Способ получения 6-(1-оксиэтил) ангидропенициллина в виде 5, 6-транс-изомера

 

Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности способа получения 5,6- транс-изомера-6-(1-оксиэтил)ангидропенициллина (АП) - полупродукта синтеза пенемовых и карбонемовых антибиотиков. Цель изобретения - создание нового полупродукта, позволяющего вести стереоспецифический синтез антибиотиков. Синтез АП ведут реакцией 6,6-дибромангидропенициллина и метилмагнийхлорида в среде инертного органического растворителя при (-45)-(-15) с. Образующийся продукт обрабатывают ацетальдегидом в этих же условиях и получают 6-монобромзамещенный ангидропенициллин в виде дис-изомера. Этот продукт восстанавливают в инертном растворителе с помощью Zn/Ag, а затем выделяют целевой продукт в виде 5,6-транс-изомера. Выход 42-56,6%, т.пл. 173-174 с, брутто-формула . «о СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (59 4 С 07 D 499 00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTV

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027635/23-04

:(62) 3873602/23-04 (22) 13.06.86 (23) 05.04.85 (31) 597765 (32) 06.О4.84 (33) US (46) 30.10.88. Бюл. У 40 (71) Бристоль-.Мейерз Компани (US) (72) Алаин Мартель и Жан-Поль Дарис (СА) (53) 547. 789. 61.07 (088. 8) (56) Патентная заявка Великобритании

Ф 2061030А, кл. С 07 D 499/00, опублик. 1981 .

Патент ClllA У 4361514, кл. С 07 D 499/00, опублик. 1982.

Патент США 4502990, кл. С 07 D 499/00, опублик. 05.03 ° 85. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-(1-ОКСИЭТИЛ)

АНГИДРОПЕНИЦИЛЛИНА В ВИДЕ 5,6-ТРАНСИЗОИЕРА,„SU „„1435154 А . (57) Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности способа получения 5 6транс-изомера-6-(1-оксиэтил)ангидропенициллина (АП) — полупродукта синтеза пенемовых и карбонемовых антибиотиков. Цель изобретения— создание нового полупродукта, позволяющего вести стереоспецифический синтез антибиотиков. Синтез АП ведут реакцией б,б-дибромангидропенициллина и метилмагнийхлорида в среде инерт ного органического растворителя при (-45)-(-15) С. Образующийся продукт обрабатывают ацетальдегидом в этих же условиях и получают 6-монобромзамещенный ангидропенициллин в виде цис-изомера. Этот продукт восстанавливают в инертном растворителе с помощью Zn/Ag, а затем выделяют целевой продукт в виде 5,6-транс-изомера. Выход 42-56,6%, т.пл. 173-174 С, брутто-формула C (o H<3 NOES

1435154

Изобретение относится к способу получения нового соединения 6-(1-оксиэтил)ангндропенициллина, являющегося полупродуктом в синтезе пенемовых и карбопенемовых антибиотиков.

Целью изобретения является получение нового полупродукта, позволяющего Hà его основе вести стереоспеци ° фичный синтез антибиотиков пенемового и карбопенемового рядов..

Пример 1. А. Получение ангидро-б,б-дибромпенициллина

Br SI

О â€” Bp ь

О

© 2

Обрабатывают 20,00 r (55,56 ммоль)

6 6-дибромпенициллоновой кислоты, растворенной в 200 мл метиленхлорида, охлажденной на бане лед — метанол, по каплям добавляют 58,4 ммоль (8 мл) триэтиламина и перемешивают 15 мин.

К раствору прибавляют по каплям

8,40 мл (61,2 ммоль) трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают 30 мин, затем прибавляют по каплям 4,8 мл (61,2 ммоль) пиридииа. Смесь перемешивают 30 мин при -10 С и затем 18 ч при 5 С. Смесь последовательно промывают t н. водной соляной кислотой, водой; 1 М водным раствором НаНСО и рассолом, сушат над сульфатом магния. Остаток, полученный при выпаривании растворителя, снова растворяют в этилацетате (EtOAC) .и обрабатывают .активированным углем для получения

I о целевого соединения: т.пл. 102-103 С .(СНзОН), 16, 1 r (47,2 ммоль), выход 85Х.

Спектр ПМР (CDCl, 80 МГц) 8:

5,80 (1H, c, H-5); 2,21 (3H, с, Снз) и 2,15 млн.д. (3H, с, СН,) .

ИК-спектр (СН С1 ) 0 „,: 1800 (c, P -пактам C=O), 1708 (с, лактон

С=О) и 1640 см (И, олефин), (оС)д, +88,9 (с, 0,144, СНуОН) .

Найдено, %: С 28,08, Н 1,98;

N 4,06. сен7NOR SBrf

Вйчислено,Х: С 28,17 Н 2,07, N 4,10

Б. Получение 6 ос -бром-6р-1(1 К)оксиэтнл)ангидропенициллина:,Вг- — )

1) СН МкВг

2. ф

2) СН>СН0

-20 С

ОНВг

Реагенты:

Ангидропенициллин

15 СН NgBr — 10,23 r (0,03 моль)

12,21 мл (0,0348 моль, 16Х избытка, 2,85 M раствор в эфире, Апьдрич)

6,6 r=8,4 мл (0,15 моль, d 0,788, Альдрич)

150 мл (высушен над молекулярными си .тами) 20 СН СНО

ТГФ.

Колонка МПорасил (Вотерс)

Растворитель 3% СН CN/СН С1

Скорость потока 90 мп/ч

Детекция УФ 275 нм

Разбавление 0,2

С. Получение ангидро-6 g,a 6f3-j(1 Н)-оксиэтил)пенициллина

Методика.

К раствору 10,23 г ангидро-б,бдибромпенициллина в 150 мл сухого о

ТГФ, охлаждаемому до-20 С, прибавля30 ют по каплям 12,21 мл метипмагнийбромида в течение, 10 мин, при этом температура поддерживается на уровне (-15)-(-20) С. Полученный в результате раствор перемешивают при о

-20 С в течение 10 мин, а затем при-. бавляют сначала по каплям в течение

5 мин 8,4 мл ацетальдегида, поддержи. вая температуру на уровне (-15) (-20) С. К реакционной смеси прибав»;

40 ляют 10 мл насыщенного раствора хло ристого аммония, затем 80 мл воды.

Смесь экстрагируют 150 мл и 50 мл этиМвцетата. Этилацетатный экстракт дважды промывают по 100 мл рассола, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая 8,9 r масла (97%). По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии, имеется

92Х цис, не имеется транс-изомера, 8% примесей.

f 435154

ОН

ВГ

1) СН,МцС1

2) СН СНО

ТГФ

-45 С -40 С

Реагенты:

Ангидропеницил.лин

3 @

34, 1 г (0, 1 моль)

39,6 мл (0,116 моль), 16% избытка, 2,9 М раствор в ТГФ

28 мл-22 г (0,5 моль, d 0,788)

350 мл (высушен над молекулярными ситами) СН СНО

ТГФ

Методика.

Охлаждают раствор 34,1 г ангидроб,б-дибромпенициллина в 350 мл сухого ТГФ до -45 С и прибавляют по каплям 39,6 мл метилмагнийхлорида, поддерживая температуру ниже -40 C

Полученный в результате раствор перемешивают 10 мин при (-45)-(-40) С и прибавляют сначала по каплям 28 мл ацетальдегида в течение 5 мин под8 держивая температуру ниже -30 С.

Раствор перемешивают 15 мин при о

-40 С. К реакционной смеси прибавляют 35 мл насыщенного раствора хлористого аммония, затем 400 мл воды.

Смесь экстрагируют 350 мл и 150 мл толуола. Толуольный экстракт промыва« ют 2 раза по 300 мл рассола, сушат над безводным сульфатом магния н концентрируют до объема 100 мл. К концентрированному раствору прибавляют 300 мл толуола, затем.продолжаОбрабатывают охлажденный на бане лед-метанол раствор 4,20 .r (13,7 ммоль) ангидро-6 -бром-6Р((1"R)-оксиэтил)пенициллина в 40 мл метанола, 4,2 г ln/Ag и перемешивают

15 мин. Прибавляют еще 1,1 r Zn/Ag и смесь перемешивают 10 мин ° Холодную суспензию фильтруют через целит в холодный концентрированный водный раствор хлористого аммония. Твердый продукт промывают эфиром и разделяют две фазы. Водную фазу экстрагируют

2 раза по 20 мл эфира. Эфирные экст20 ракты объединяют и промывают последовательно 1 н. водной соляной кислотой, водой, 1 M водным NaHCO> и рассолом, затем сушат. Остаток после

1 выпаривания растворителя тщательно растирают с холодной смесью петролейный эфир/эфир 9 1, получают 1,3 г (5,7 ммоль), выход 42Х в виде белого о твердого продукта, т.пл. 173-4 С (СН Cl /эфир 2/8).

Спектр ПМР (CDC1g) 8 : 5,28, (1Н, д, J = 1,7, Н-5), 4,35 (1Н, квинтет, J 6,2, Н-1); 3,57 (1H, дд, J=6,2, J=1,7, Н-6); 2,19 (ЗН, с, СН ), 2, 11(ЗН, с, СН ); 1,72 (fÍ, широкий синглет ОН) и 1,40 млн.д. (3H, д, J=6,3, СН,).

ИК-спектр (СН С1 ): кс. 3500 (И, 6Н), 1775 (с, Р -пактам С=О), 1695 (с, лактон C=O) и 1635 см (м, олефин).

Найдено,%: С 52,86; Н 5,72;

N 6,08.

С оНц N0>8

Вычислено, %: С 52,84, Н 5,76;

N 6,16. 45

Выпаривают холодную смесь эфир/

/петролейный эфир 1:9 и выделяют,чис тый 6 -изомер с помощью препаративной ТСХ (2% СЙ CN/CH C1 ) .

ПИР-спектр (CDClg) 8: 5,40, (1Н, 50 д, J=4,6, Н-5)", 4,36 (1И, двойной квартет, J=6,1, J=9,0, Н-1), 3,74 (1Н, ддв J=9,0. J=4 6 ý Н 6) 2э 19 (ЗН, с, СН ); 2, 25-1, 90 (1Н широкий синглет, ОЙ), 2,09 (3H, с, СН ) и

1,27 мпн.д. (ЗН, д, 3=6,0, СИ у) .

ИК-спектр (СН lz ) 1 ма кс 3580 (У, ОН); 1770 (с, Р-лактам С=О);

f700 (с, лактон C=O) и 1640 см (м, олефин). Условия реакции не оптими0 зированы, при повторении при -50 С получен выход 56,6Х 6К-изомера.

Пример 2 ° Получение бю бром-5 - ((1 R) -оксиэтил) ангидропенициллина.

1435154 д, 8 .О

Формула иэ обретения

Способ получения 6-(1-оксиэтил) гидропенициллина в виде 5,6-трансомера Формулы I

ОН УН

«, ».

20 тличающийся тем, что, 6-дибромангидропенициллин Формуi II

6 л

Составитель З.Латыпова

Техред И.Ходанич

Корректор А.Обручар

Редактор О.Спесивых

Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосквар Ж-35у Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5567/58

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ют концентрирование примерно до

300 мл.

Высокоэффективная жидкостная хро" ма гография показывает 92% чистоты, нет транс-изомера.

Колонка Пораснл (Вотерс) Растворитель 3% СН СИ/СН С1

Скорость потока 90 мл/ч ™ Детекция УФ 275 нм

Разбавление 0,2

ТСХ: силикагель, эфир-петролейн эфир 1:1, 1 подвергают взаимодействию с метилмагнийхюГоридом в безводном инертном органическом растворителе при температуре от (-45) до (-15) С, образующийся продукт подвергают взаимодействию с ацетальдегидом в этих же условиях, образующийся 6-монобромза15 мещенный ангидропенициллин в виде цис-изомера формулы III восстанавливают в инертном растворителе с помощью пары цинк-серебро в

25 качестве восстанавливающего агента и выделяют целевой продукт в виде

5,6-транс-изомера.