Способ получения производных 1,1-диоксида-6-аминоалкил- пенициллановой кислоты

Авторы патента:

C07D499/861 - с углеводородным радикалом или замещенным углеводородным радикалом, непосредственно присоединенными в положении 6

C07D499/04 - получение

A61K31/43 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

Изобретение касается производных пенициллановой кислоты, в частности 1,1-диоксида-6-аминоалкилпенициллановой кислоты общей формулы I и II где R - бензил, фенэтил, о-, мили п-оксибензил, 3- или 4-пиколил, которые проявляют антибактериальное действие и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение соединений I или II ведут из соответствующего незамещенного амина и альдегида в присутствии цианборгидрида. Испытания новых I или II показывают , что они активны против микроорганизмов и эффективны для повышения активности р-лактамовых антибиотиков , например ампицилина.1 табл. W

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

0Ю (1О (1) 4 С 07 D 499/00

3CK0N38 %

13 „,,;,13

H%."; .) - й.:Ф.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTY

О 0 СИ, R NB-Н,С, 5 „. (1) H "-1

0 N С O)OH

0 0 В;Щ Ц), с СНз Н сНз (1!), С(0)ОК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3673397/23-04 (62) 3534105/23-04 (22) 12.12.83 (23) 10.01.83 (31) 388323 (32) 14.06.82 (33) US (46) 23.05.87. Бюл. N- 19 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Вейн Эрнест (US) (53) 547.789.61.07 (088.8) (56) Патент США К- 2985648, .кл, 260-239.1, !976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

i 1-ДИОКСИДА-6- АИИНОАЛКИЛ-ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается .производных пенициллановой кислоты, в частности 1,1-диоксида-б-аминоалкилпенициллановой кислоты общей формулы I u II где R вЂ” бензил, фенэтил, о-, м- или п-оксибензил, 3- или 4-пиколил, которые проявляют антибактериальное действие и могут быть использованы в медицине. Цель вЂ” создание более активных веществ указанного класса. Получение соединений I или II ведут из соответствующего незамещенного амина и альдегида в присутствии цианборгидрида. Испытания новых I или II показывают, что они активны против микроорганизмов и эффективны для повышения активности -лактамовых антибиотиков, например ампицилина.1 табл. 3133

Изобретение относится к области получения новых производных 1,1-диоксида-6-альфа или 6-бета аминоалкил-пенициллановой кислоты общей формулы 5 где К> вЂ” бензил, фенэтил, орто-, метаили пара-оксибензил, 3- или

4-пиколил, обладающих антибактериальными свойствами, Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих высокими фармакологическими свойствами.

Пример 1. Бензил-6-альфа- 30

-брома-6-бета-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат и 6-бета-бромо-6-альфа-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат.

К раствору бензил-6 6-дибромпениУ

35 цилланата (108,73 r, 0,242 моль) и

600 мл тетрагидрофурана (ТГФ) охлажденному до -78 С, добавили эфирный раствор метилмагнийбромида (83,5 мл, 2,9 M). После перемешивания в течение 15 мин при -78 С за промежуток времени 10 мин добавили раствор бензилоксикарбоксамидометилацетата (27 r, 0,121 моль) в 200 мл сухого

ТГФ, После перемешивания в течение часа при -78 С реакцию погасили, добавив 14,52 мл уксусной кислоты. Полученной смеси дали нагреться до комнатной температуры и летучую часть удалили в вакууме при менее 35 С.

Для растворения остатка добавили этилацетат и полученный раствор промыли водой (100 мл), водным раствором МаНСО, (100 мл) и 2 10 мл воды, затем высушили над Na2$0ч и сконцентрировали в вакууме до получения

113 г маслянистого продукта. Масло хроматографируют на колонке с 1,2 кг силикагеля, элюируя ее сначала 6 л

5О 2 смеси гексан: хлороформ (1: 1),а затем хлороформом. Первые 6 л элюата сливают. Далее элюат собирают порциями по 25 мл. Фракции 181-190 концентрируют. Спектр ПМР остатка в СРС1, соответствует бензил-6-альфа-бромо-6-бета-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланату: дельта/ТМС: 1,37 (3H, с), 1,57 (ÇH, с), 3,86 (2Н, д, J =- 6 Гц), 4,42 (1Н, с), 5,06 (2Н,с)

5, 12 (2H,с),5,52 (1H,с),7,25 (10H,с).

Фракции 201-249 концентрируют и спектр этого остатка в CDC1 соответствует 6-бета-6-альфа-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланату: дельта/ТМС:

1,36 (3H,с) 1,60 (ÇH, с), 3,90 (2Н, д, J = 6,? Гц), 4,47 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,14 (2Н, с), 5,40 11Н, т, J = 6,2), 5,47 (1H., с), 7,28 (5H, с), 7,30 (5Н, с). Продукты фракции 171вЂ”

240 объединяют и концентрируют до получения 22 г пены, которую используют в примере 2.

Пример 2. Бензил-6-бета-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат.

К раствору продукта по примеру 1вЂ” смеси эпимер )a,",22 -:, О, 0413 моль) в 100 мл бензсла добавляют три-н-бутилоловогидрид (32.,7 мл, 0,124 моль), Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в тс-.чение 2 ч, концентрируют в вакууме до масла и это масло тщательно растирают с 4 100 мл гексана. Полученное вязкое масло переносят в 70 мл эфира, из которого в течение часа кристаллизуется предложенный продукт (8,1 r в две порции).

Спектр IINP (CDC1,) дельта/ENC 1,37 (ЗН,с) 1,57 (ЗН,с)„ 3,58 (ЗН,м),4,34 (1H,ñ), 5,04 (2H,с),5, 12 (2Н,с),5,33 (1Н, д, .Г = 4 Гц), 7,32 (1ОН, с).

Пример 3. 1-альфа-Оксид-бензил-6-бета-(бензилоксикарбониламинометил)-пеницилланата и 1-бета-оксид-бензил-6.-бета-(бензилоксикарбонилметил)пеницилланата.

К раствору продукта по примеру 2 (4,54 г, 0,01 моль) в 70 мл этила4евЂ” тата добавляют мета-хлорпербензойную кислоту (2, 02 г, О, 0 1 мо:.гь) в 30 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, промывают 1 50 мл насьпценньп 11аНСО, н 2 50 мл Н„ О, су3 131ЗЗ шат над Na SO и концентрируют в вакууме до вязкого масла . Масло растворяют в 50 мл эфира и 10 мл СНС1 и в результате кристаллизации предлагаемого альфа-оксида, вызванной поскребыванием, получают 2,2 r продукта с т.пл. 123-124 С.

ПМР (СДС! ) дельта/ТМС: 1,22 (3H, с), 1,51 (3H, с) 3,7 (3H, м), 4,34 (1Н, с), 4,63 (1Н, д, 3 = 4 Гц), 5,1310 (2Н, с), 5,22 (2Н, с), 5,50 (1Н, м), 7,34 (5H, с), 7,40 (5Н, с) .

В результате концентрирования маточного раствора досуха в вакууме получают предложенный бета-оксид в 15 виде вязкого масла (2,5 г).

ПМР (СДС1 ) дельта/ТМС: 1,05 (3H, с) 1,60 (3H, с), 3,8 (3H, м), 4,63 (1Н, с), 4,73 (1Н, д, J = 4 Гц), 5, 13 (2Н, с), 5,23 (2Н, кв) э 5«70 (1Н» M), 20

7,35 (5Нс,с), 7,39 (5Н, с).

Пример 4. 1-бета-Оксид-бензил-6-альфа-(бензилоксикарбониламинометил)-пеницилланата.

К предложенному бета-оксиду по 25 примеру 3 (2,3 r, 4,9 ммоль) в 100 мл

СНС1 добавляют 1,5-диазабицикловЂ” (4. 3. Oj нон-5-ен) ДБН (О, 607 г, 4,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в 30 течение 15 мин, разбавляют 50 мл

1 н. НС1, и водный слой выделяют. Органический слой промывают 2 50 мл

Н О, сушат над безводным Иа 804, концентрируют в вакууме до получения 35 масла (2,3 г). Это масло хроматографируют на колонке с силикагелем (100 r) элюируя смесью 4: 1 СНС1:этилацетат фракциями по 20 мл. Фракции

41-70 объединяют и концентрируют до 40 получения предложенного продукта в виде вязкого масла (0,9 г) ПМР (СДС1э)

ТМС: 1,03 (3H, с), 1,60 (3H, с), 3,67 (3H, м), 4,46 (1Н, с), 4,88 (1H, м), 5, 08 (2Н, с), 5, 17 (2Н, кв), 45

5,39 (iH, м), 7,32 (5Н, с), 7,37 (5H с) .

Пример 5. 1,1-Диоксид-бензил-6-бета-(бензилоксикарбониламинометил)-пеницилланата. 50

К раствору полученного по примеру 2 продукта (8,0 г, 0,0176 моль) в 200 мл этилацетата, охлажденного до 0-5 С добавляют мета-хлорпербено

« 55 зойную кислоту (! О, 68 r, О, 0528 моль) .

Полученную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 6 ч, снова охлаждают до 0,5 С

50 4 и разбавляют 50 мл насьпценного ДНЯО .

Органический слой выделяют, промывают 2 ° 50 мл насьпценного NaHCO и 2 «

«50 мп Н О, сушат над Na SO и конце» нтрируют в вакууме до вязкого масла (8,6 r). Масло хроматографируют на

250 r силикагеля, элюируя смесью

19:1 СНС1 :этилацетат на фракции по

25 мл. Фракции 44-150 объединяют и концентрируют в вакууме до получения предложенного продукта в виде белой смолистой пены (7,6 r).

ПМР (СДС1 ) дельта/ТМС: 1,25 (3Н, с), 1,49 (3H, с) 3,98 (3H, м), 4,45 (1Н, с), 4,59 (1Н, д, J = 4 Гц)р

5,09 (2Н, с), 5, 19 (2Н, кв), 5,36 (1Н, шир)-, 7,36 (10Н, с).

Пример 6. 1-1-Диоксид-бензил-6-альфа-(бензилоксикарбонил-аминометил)пеницилланата.

По примеру 4 диоксид примера 5 (3,3 г, 6,79 ммоль) превращают в продукт по примеру 6 (3,1; неочищенный) и очищают на хроматографической колонке на 150 г силикагеля, элюируя

его смесью этилацетат:СНС1з(1:9) на фракции по 20 мл. Фракции 26-37 объединяют и концентрируют в вакууме до получения очищенного предложенного продукта в виде вязкого масла, которое кристаллизуется при стоянии (1,9 г, т.пл. 112-113 С).

ПМР (СДС1з) дельта/ТМС: 1,20 (ЗН, с), 1 49 (3H, с), 3 65 (3H, м), 4 32 (1Н, с), 4,59 1Н, м), 5,07 (2Н, с), 5,14 (2Н, кв), 5,30 (1Н, шир), 7,32 (10H, с) .

Продукт по примеру 6 можно также получить дальнейшим окислением продукта по примеру 4 избытком мета-хлорпербензойной кислоты по способу примера 5.

Пример 7. 1,1-Диоксид-6-бета(аминометил)пенициллановой кислоты.

Продукт по примеру 5 (1,9 г), ТГФ (40 мл), Н О (40 мл) и 107. Pd (С/1,9г) объединяют и гидрируют при 50 пси (3,5 кг)см в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, а ТГФ удаляют из фильтрата в вакууме. Водный слой промывают 30 мл этилацетата, сушат вымораживанием до получения белого порошка, и первую порцию кристаллов (0,26 r) получают при тщательном растирании порошка с 5 мл воды.

Вторую порцию (0,14 r) получают при добавлении 10 мл ацетона к маточному

5 . 3133 раствору, а третью (О, 35 г) вЂ” при выпаривании второго маточного раствора до 2 мл и добавлении 50 мл ацетона. Полный выход предложенного продукта составляет 0,75 г.

ПМР (250 МГц) Д О дельта/ДСС: 1,47 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, с), 3,74 (2Н, с), 4,36 (1Н, тд, J = 4,55 Гц), 4,45 (1Н, с), 5,17 (1Н, д, J = 4 Гц).

Пример 8. 1,1-Диоксид-б-аль- 10 фа-(аминометил)-пенициллановой кислоTbl, По способу примера 7, продукт по примеру 6 (1,7 r) превращают в продукт по примеру 8 помимо того, что крис- 15 таллический продукт получают непосредственно концентрированием в вакууме с последующей экстракцией этилацетатом (0,7 r).

ПМР (250 МГц) Jt О/ДСС: 1,44 (ÇH,с) 20

1,59 (ÇH, с), 3,63 (2H, д, J = 5,5 Гц), 4,07 (1Н, тд, J = 2,5 Гц), 4,31 (1Н, с), 5,06 (1H д, 3.= 2).

Пример 9. Бенэил-6-бета-бромо-6-альфа-трифторометансульфонилоксиметилпеницилланат.

К раствору трифторметансульфонового ангидрида (3,15 мл) в метиленхлориде (20 мл) при комнатной температуре добавляют раствор бензил-6- 30

-бета вЂ бромо вЂ 6 вЂ -(оксиметил)пеницилланата (6,232 r, 15,6 ммоль) и пиридин (1,89 мл) в метиленхлориде (20 мл), и полученную смесь перемешивают и охлаждают на ледяной бане в течение 45 мин. Метиленхлорид выпаривают при пониженном давлении, и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Этилацетатную фазу выделяют в водную фазу и экстрагируют допол- 40 нительно порцией этилацетата. Объединенные растворы этилацетата промывают сначала раствором бикарбоната натрия при рН 8,3, а затем рассолом.

После сушки над безводным сульфатом 45 натрия раствор выпаривают при пониженном давлении до получения предложенного продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета (8.,296 г).

ПМР (СДС1 ) дельта/TMC: 1,41 (с, 3H), 1,63 (с, ÇH), 4,5 1 (с.; 1Н)., 4,87 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н) „ 5,44 (с, 1H}, 7,30 (с, 5H) .

Пример 10. Бензил-6-альфа55

-азидометил-б-бета-бромпеницилланат.

Тетраметилгуанидинийазид (2,96 г, 18,7 ммоль) добавляют к раствору бензил-6-бета-бромо вЂ” 6-альфа-трифтор50 6 метилсульфонилоксиметилпеницилланата (8,296 г, 15,6 ммоль) в хлороформе. о (50 мл) при 10 С. Реакционную смесь перемешивают в течение часа, а затем уменьшают объем до одной трети и фильтруют через слой силикагеля. Затем этот слой элюируют 10 -ной смесью этилацетат/хлороформ (100 мл) и полученный элюат выпаривают до получения янтарного масла (6,744 г).

ПМР (СДС1 ) дельта/ТМС: 1,38 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 3,96 (с, 2Н), 4,53 (с, 1H), 5,17 (с, 2Н), 5,40 (с, 1H), 7,34 (с, 5H).

Пример 11. Бензил-6-альфа-бромо-6-бета-трифторметансульфонилоксиметилпеницилланат.

В соответствии с методикоч примера 9 бензил-6-альфа-бромо-6-бета-оксиметилпеницилланат (0,548 г, 1,4 ммоль) в метиленхлориде (4 мл), содержащем пиридин (0,17 мл)„ подвергают взаимодействию с раствором трифторметансульфонового ангидрида (0,42 мл) в

3 мл метиленхлорида до получения предложенного продукта в виде янтарного масла (641 мг).

ПМР (СДС1 ) дельта/ТМС: 1,43 (c, 3H), 1,62 с 3H) 3„52 (с, 1H)

4,88 (кв, 2Н) „. 5Ä l9 (с, 1H), 5,62 (c, 1H) „7„35 (с,:H) .

Пример 12. Бензил вЂ” 6-альфа-бромо-б-бета-азидометилпеницилланат.

К раство; у бензил-6-альфа-бромо-6-бета-трифторметансульфонилоксиметилпеницилланата (641 мг, 1,2 ммоль) в 10 мл хлороформа добавляют тетра- ме тилгуанидинийазид (229 мг, 1, 2 ммоль)

d при 10 С, Реакционную смесь перемешивают при пониженном давлении. Маслянистый остаток фильтруют через слой силикагеля и элюируют из него

10 -ной смесью этипацетат/хлороформ.

После выпаривания элюата получают предложенный продукт в виде янтарного масла (420 мг).

ПМР (СДС1 ) дел| та/ТМС: 1,43 (с, ЗН),1,61(c,ÇH),3,91(c,2Н)

4,48 (с, 1H), 5,15 (с, 2Н) 5р57 (с, 1H) 7,37 (с, 5H).

Пример 13. Бензил-6-альфа-аминометил-б-бета-бромопеницилланат.

Сероводород барботируют в быстроперемешиваемый pacï ît бензил-б-альфа-азидометил-б.-бета-бро опеницилланата (541 мг, 1,3 миo. .Ilü) и триэтиламина (0,71 .п, 4 эквнзаг.ента) в хлороформе {10 мл) в тече нне одного а13 t 3350 8

55 са. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме до красного масла., Данные ЯМР показывают, что остаток содержит целевой продукт с примесью триэтиламина.

ПМР (СДС1 ) дельта/TMC: 1,39 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 3,35 (с, 2Н), 4,51 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,35 (с, 1Н), 7,33 (с, 5H), Пример 14. Бензил-6-бета-6-альфа-бензилоксикарбониламинометил/пеницилланат.

Раствор пиридина (0,14 мл) и бензил-6-альфа-аминометил-6-бета-бромопеницилланата (239 мг, 0,6 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют через шприц за 5 мин к раствору бензилхлороформата в метиленхлориде (5 мл) и реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в атмосфере азо та в течение 75 мин. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, а остаток помещают в смесь этилацетат/вода рН доводят до 2,9 разбавленной соляной кислотой,этилацетатную фазу вы деляют и экстрагируют разбавленным раствором бикарбоната натрия (рН 8,1) промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания при пониженном давлении получают 312 мг, которые помещают в хло".оформ и хроматографируют на колонке с силикагелем (15 г, 14 20 см колонка), а затем элюируют из нее

57-ной смесью этилацетат/хлороформ.

Собирают фракции по 4 мл. Фракции 14-27 объединяют и выпаривают при пониженном давлении до получения предложенного продукта (168 мг).

ПМР (СДС1з) дельта/ТМС соответствует предложенному продукту и идентичен спектру того же соединения, полученного в примере 1.

Пример 15. Бензил-6-бетавЂ(бензилоксикарбониламинометил)-пеницилланат.

-20

Раствор три(н-бутил)оловогидрида (0,25 мл) и бензил-6-бета-бромо-6вЂ аль-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланата (168 мг, 0„31 ммоль) в бензоле (4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем бензол выпаривают в вакууме и остаток тщательно растирают с гексаном (3 2 мл), остаток помещают в смесь этилацетат/вода, этилацетатную фазу выделяют, промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания в вакууме получают

101 мг масла, которое хроматографируют на колонке с силикагелем (4 г, 1 ° 11 см колонка), устанавливают хлороформом и элюируют 57.-ной смесью этилацетат/хлороформ. Фракции по 4мл собирают. Фракции 3-5 объединяют и выпаривают до получения предложенного продукта (66 мг), его спектр IIMP идентичен спектру продукта по примеру 2) .

Пример 16. 1,1 вЂ” Диоксид-6-бета-(бензиламинометил)пенициллановой кислоты.

К мутному раствору бета-аминометилового продукта по примеру 7 (0,3 r, 1, 145 ммоль) в 30 мл метанола добавляют оензальдегид (0,117 мл, 1,145 ммоль), а затем натрийцианоборогидрид (47,6 мг, 0,758 ммоль). Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь проясняют фильтрованием H концентрируют до получения пены в вакууме. Пену растворяют в 30 мл Н О, экстрагируют 2 20 мл этилацетата и сушат вымораживанием до получения предложенного продукта в виде белого стеклообразного продукта (130 мг).

ПМР (Д О) дельта/ДСС: 1,57 (ЗН,с), 1,69 (ЗН, с), X,7 вЂ” 4,4 (5H, M), 4,38 (1Н, с), 5,21 (2Н, д, J = 4), 7,56 (5H, с).

Пример 17. 1,1-Диоксид-6-бета-(2-фенилэтиламинометил)пенициллановой кислоты.

Аминометиловый продукт по примеру 7 (0,1 г) подвергают взаимодействию с фенилацетальдегидом (0,098 мл) по способу примера 16. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и твердую часть выделяют, тщательно растирают с 20 мл этилацетата. Твердую часть растворяют в воде, раствор объединяют с водным экстрактом этилацетатной фазы и сушат вымораживанием до получения предложенного продукта (40 мг).

IIMP (Д О) дельта/ДСС: 1,56 (ЗН,с), 1,70 (ЗН, с), 3,0-4,0 (6Н, м), 4,28 (1Н, м), 4,41 (1Н, с), 5,24 (1Н, д, .Т = 4), 7, 48 (SH, с) .

Пример 18. 1,1-Дисксид-6-бета-(4-пиколиламинометил)-пенициллановой кислоты.

Бета-аминометиловый продукт по примеру 7 (0,1 г, 0,38 ммоль) суспен3350 }О (0,446 мл), получают предложенное соединение. Выделение модифицируют тем, что неочищенный продукт вначале осаждают в виде смолы, когда гексан добавляют к этилацетату. Эту смолу вьщеляют декантированием и разделяют между 20 мл этилацетата и 20 мл

Н О, а нерастворившийся материал (100 мг) удаляют фильтрованием. Водный слой сушат вымораживанием до получения очищенного предложенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (0,18 г).

IlMP (Д О) дельта/TMC: 1,55 (ÇH,с), },70 (ЗН, с), 2,9-4,0 (7Н, м), 4,34 (1H9 с), 5, 10 (1Н, д), 7,43 (5Н, с) .

Пример 22. 1,1-Диоксид-б-альфа-(4-пиколиламинометил)пенициллановой кислоты.

По способу примера 20, заменяя на 4-пиридинкарбальдегид (0,182 мл) бензальдегид, получают предложенный продукт. Вьщеление его модифицируют за счет того, что после фильтрации реакционной смеси фильтрат концентрируют в вакууме до желтой пены, которую тщательно растирают с этилацетатом, помещают в 10 мл Н О и промывают 20 мл свежего этилацетата. Водный слой повтGp о концентрируют в вакууме до получения указанного в заглавии продукта в виде второй порции желтой пены (0,38 г).

9 131 дируют в 4 мл воды. Добавляют 4-пиридинкарбальдегид (0,040 мл, 0,42 ммоль), а затем цианоборогидрид натрия (15,8 мг, 0,25 ммоль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем мутный раствор осветляют, концентрируют в вакууме, остаток помещают в 5 мл Н О, экстрагируют 10 мл этилацетата, сушат вымораживанием до получения указанного в заглавии продукта в виде бепого стеклообразного вещества (О, 1 r).

IIMP (Д О) дельта/ДСС: 1,53 (ЗН,с), 164 (ЗН, с), 3,3-4,1 (5Н, м), 4,35 (1Н, с) 5.14 (1Н, д, J = Гц), 8,1

9 М) °

Пример 19, 1,1-Диоксид-6-бета-(3-пиколиламинометил)пенициллановой кислоты.

Повторяют процедуру предыдущего примера, заменяя 4-пиридинкарбальдегид на 3-пиридинкарбальдегид (0,039 мл), в результате получают предложенное соединение (70 мг).

IIMP (Л О) дельта/ДСС: 1,59 (ÇH, с)

1,71 (ЗН, с), 3,7-4,5 (5Н, с), 4,45 (1Н, с), 5,23 (1Н, д, J = 4 Гц), 8,1 (4Н, м).

Пример 20. 1, 1-Диоксид-6-альфа-(бензиламинометил)пенициллановой кислоты.

Альфа-аминометиловое соединение по примеру 8 (0,5 г, 1,91 ммоль) подвергают взаимодействию с бензальдегидом (0,194 мл, 1,91 ммоль) и цианоборогидридом натрия (79,4 мг, 1,259 г) всего в 26 мл метанола по способу примера 16, После 30 мин перемешивания реакционную смесь осветляют фильтрованием и концентрируют в вакууме . до получения пенистого остатка. Этот остаток растворяют в 50 мл этилацетата и неочищенный продукт (0,45 r) растворяют в 30 мл воды, экстрагируют 2 30 мл этилацетата и концентрируют в вакууме до получения указанного в заглавии продукта в виде стеклообразного вещества (0,28 г).

ПМР (Д О) дельта/ДСС: 1,54 (ÇH,с)9

1,67 (ЗН, с), 3,47 (2Н, м), 4,03 (Н, м), 4 33 (1H, с), 4 98 (1Н, д, J2), 7,53 (5H, с).

Пример 21. 1,1-Диоксид-6-альфа-(2-фенилэтиламинометил)пенициллановой кислоты.

По способу примера 20, заменяя бензальдегид на фенилацетальдегид

IIMP (Д О) дельта/ДСС: 1,57 (ÇH, c), 1,70 (ÇH, с), 3,39 (2Н, м), 4,0 (ЗН, и), 4, 32 (1Н, с), 5,01 (1Н, J = 2), 8,1 (4Н, м).

П р и и е р 23. 1,1-Диоксид-6-альфа-(3-пиколиламинометил)пенициллановой кислоты.

По способу примера 22, заменяя на

3-пиридинкарбальдегид (0,182 мл) 4-пиридинкарбальдегид, получают предложенный продукт. Выделение его модифицируют за счет первоначального вьщеления желтой пены, которую помещают в 10 мл Н О, экстрагируют

2 10 мл этилацетатом, и водный слой сушат вымораживанием до получения предложенного продукта в виде второй желтой пены (0,39 г).

IIMP (Д рО) дельта/ДСС: 1,57 (ÇH, с), 1970 (ÇH, с) . 3,43 (2Н, м), 4, 1 (ЗН, м), 4,30 (189 с), 5,00 (1H, д, J =- 2), 8 1 (4H, м) .

Л р и м е р 24, 1,1-;иоксид-6-альфа-4(оксибензиламинометил)пенициллановой кислоть;.!

З1ЗЗ

По способу примера 23 продукт по примеру 8 (0,,1 r, 0,38 ммоль) подвергают взаимодействию с 4-оксибензальдегидом (46,6 мг, 0,38 мл) и цианоборогидридом (15,8 мг, 0,25ммоль)5 в 5 мл метанола до получения высушенного вымораживанием предложенного продукта в виде белого твердого вещества (0,1 г).

ПМР (Д О) дельта/ДСС: 1,53 (3H,с), !0

1,68 (ЗН, с), 3,52 (2Н, м), 4,1 (3H, м), 4,33 (1Н, с), 5,00 (1Н, д, J = 2), 7,1 (4Н, м).

Соединения формул (1) и (ХТ) повышают антибактериальную активность бета-лактамовых антибиотиков in vivo т.е. снижают количество антибиотика, которое необходимо для защиты мышей против летального (в противном случае) инокулюма определенных продуци- 20 рующих бета-лактамазу бактерий. При определении таковой активности у мышей вызывают острые экспериментальные инфекции путем внутрибрюшинной инокуляции мышам стандартной культуры тестового организма, суспендированной в 5 -ном желудочном свином секрете, Тяжесть инфекции стандартизировали таким образом, что мыши получали летальную дозу организма (летальная доза соответствует минимальному инокулюму организма, необходимому для умерщвления 100 . инфицированных, необработанных контрольных мышей). Тестовое соединение в сочета- 35 нии с антибиотиком вводят в различных дозах орально или внутрибрюшинно группам инфицированных мышей. В конце теста активность смеси оценивают, считая количество выживших сре- 40 ди обработанных животных при данной дозе. Активность выражают, как процент животных, которые выжили при заданной дозе, или рассчитывают как

РД .(доза, которая защищает 50% жи- 45 вотных от инфекции).

Полученные предложенные соединения не проявляли признаков токсичности.

Хотя соединения (Т) и (ТХ) эффективны для повышения активности беталактамовых антибиотиков вообще, их предпочтительно использовать в сочетании, например, с ампициллином.

Антибактериальная активность ам- 55 пициллинаи сочетаний 1:1 ампицилли50 !г на с пенам-сульфонами приведены в таблице.

Формула изобретения

Способ получения производных 1, 1-диоксида-6-аминоалкил-пенициллановой кислоты общей формулы

О О

В1СНСН, СН

С 3

".соон или общей формулы о о

RpHCHg-„СН3

-Н CH

Ж СООН где К, вЂ” бензил, фенэтил, орто-, мета- или пара-оксибензил, 3- или 4-пиколил, отличающийся тем, что соединение общей формулы или общей формулы

О О

Нгжя,с

СН

О "СО ОН подвергают взаимодействию с бензальдегидом, фенацетильдегидом, орто-, мета- или пара-оксибензальдегидом, или 3-, или 4-пиридинкарбальдегидом в присутствии натрийцианборгидрида.

1313350

13 ц;жсн,„ си

H CH3

С00Н

MHK, мкг/мл, при значении, радикала К, Микроорганизмы

Бензил Фенэтил 4-Пири- 3-Пири- 4-Окси- 3-Окси- Один амдил дил бензил бензил лициллин

3,1 6,2

1,5

3,1

Устойчивый

200

Е. coli