Способ получения 16-фтор-16,17-дидегидропростаноидов
Изобретение относится к производным фторсодержащих простаноидов, в частности к получению 16-фтор-1б, 17-дидегидропростаноидов формулы (I) 3 4 бнн где R - группа ОН или группа OR , где R - низший Су-С -апкил, один из К и R - Н, а другой - ОН, один из Rj и R - Н, а другой - ОН, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - разработка способа получения новьк соединений , имеющих преимущества. Получение целевых соединений ведут взаимодействием соединения формулы (II) оА о R , RX R c R I где один из R , и R Yi 5 6 Н, а другой свободньй или защищенный гидроксил, один из R и R - Н, а другой - свободный или за1цищенный гидроксил, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим группу (CHj)- -COR, где R указан, с последующим удалением имеющихся защитных групп и вьщелением целевых продуктов. При желании превра цают полученное соединение формулы (I), где R - ОН, в соответствующее соединение формулы (Ij, где R - группа OR , где R указан путем реакции сложной этерифякации с последующим удалением указанных защитных групп. 2 табл. СП 4 45. g ы
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН (5g 4 С 07 С 177/00
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
44
Эрба С.п.А. (IT)
Роберто Д АлесЭнрико Ди Салн он (53) 547.514.71.07 (088.8) (56) Патент США В 4320143, кл. С 07 С 177/00, 1982.
Патент США У 4338332, кл. С, 07 С 177/00, 1982.
R Ri
«\
3 "4 OHH
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3961258/23-04 (62) 3787951/23-04 (22) 10.10.85 (23) 20.08.84 (31) 8324004 ,(32) 07.09.83 (33) (IT) (46) 30. 11.88. Бюл. В (71) Фармиталиа Карло (72) Франко Фаустины, сио, Акилле Панцери и ле (ТТ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16-ФТОР-16, 17-ДИДЕГКЦРОПРОСТАНОИДОВ (57) Изобретение относится .к производным фторсодержащих простаноидов, в частности к получению 16-фтор-16, 17-дидегидропростаноидов формулы (I) „SU „„1442070 A 3 где К вЂ” группа OH или группа 0R ( где R — низший С -С -алкил один е из R, и R < — Н, а другой — ОН, один из R и R 4 — H, а другой — ОН, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, имеющих преимущества. Получение целевых соединений ведут взаимодействием соединения формулы (ТЕ) 3 4 5 6
t 1 I LH где один из-К и К вЂ” Н, а другой— свободный или защищенный гидроксил, один из R и К вЂ” Н, а другой — свободный или защищенный гидроксил, подвергают взаимодействию с реагентом
Виттига, содержащим группу (СН<)
-C0R где R указан, с последующим удалением имеющихся защитных групп и выделением целевых продуктов. При желании превращают полученное соединение формулы (I), где R — - ОН, в соответствующее соединение формулы (Ц, где R — группа 0R, где R указан, путем реакции сложной этерификации с последующим удалением указанных защитных групп. 2 табл.
1442070
Изобретение относится к процессу получения новых 16-фтор- i á, 17-дидегидропростаноидов. общей формулы
0R Ъ 10
Rg Rg где R — группа ОН или группа OR, где R — низший С -С -алкил
1 4 Э
4$ один иэ R< и R .— Н, адругой-ОН, один из R> и R4 — Н, а другой — ОН, обладаюших ценными фармакологически-. ми свойствами.
Цель изобретения — получение новых производных фторсодержащих простанои20 дов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Пример 1.
А. К раствору, состоящему из
0,530 г метилового эфира 5Z, 13Е, 1áZ-9o(Ä 11 о(- 15R-триокси-9-ацетат-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-фенилпроста-5,13,1б-триеновой кислоты в
10 мл безводного СН С1< прибавляют
0,252 мл дигидропирана и каталитическое количество пара-толуолсульфокислоты (примерно О, 003 г) . Полученный раствор перемешивают при комнатной .температуре в течение-2 ч, затем экет" рагируют диэтиловьи эфиром (50 мл), два раза промывают 5%.-ным раствором
NaHCO> а затем два раза водой и су" шат. Растворитель удаляют под вакуумом. Полученный сырой продукт (0,680 r) растворяют в 10 мл безводного метанола, а затем добавляют
О, 191 r карбоната калия. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, а затем обрабатывают 30%-ным водным раство4В ром NaH 4 порциями по 30 мл этилацетата. Полученную органическую фазу промывают, сушат и растворитель отгоняют под вакуумом. Полученный остаток подвер- 50 гают очистке с использованием мгновенной испарительной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и н-гексана в соот- 55 чошении 40:60. Получают 0,496 r чистого метилового эфира 5Z,13Е,16Z-98,11 (15R-триокси-18, 19, 20-тринор-16-фтор-1 7-фенилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты 1 1, 15-бис-тетрагидропиранового эфира. Б. Раствор, состоящий из 0,86 г метилового эфира 5Z, 13Е,16Z-9с(,11с — 15R-триокси-9-ацетат-16-фтор-18, 19; 20-тринор-17-фенилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты.11,15-бис-тетрагидропиранового эфира в 15 мл метанола, подвергают реакции при комнатной темпера, туре в течение 3 ч с раствором 0,3 г гидроокиси лития в 3 мл воды. Смесь обрабатывают 10%.-ным водным раствором NaH PO 4 до рН 6, 2, затем экстрагируют эту смесь этилацетатом, промывают водой и сушат сульфатом натрия. После удаления растворителя получают О, 75 г 5Z 13Е, 16Z-9o(1Ы"15R-триокси-16-фтор-!8,19,20-тринор-17-фенилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты- 11, 15-бис-тетрагидропиранового (ТНР) эфира. Аналогично, используя в качестве исходных соединений соответствующие промежуточные соединения, получают следующие 11,15-бис-ТНР эфиры: Метиловый эфир 5Z,13Е,16Е-9о(-158-диокси-9-ацетат-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-фенилпроста-5,13,16-триеновой кислоты, менее полярное .соединение, fg 3 в +68,j, Pg g +228,6 (С=1, ЕВОН)Метиловый эфир SZ,13Å,16Z-.,9 (-15К-диокси-9-ацетат-1б-фтор-18, 19,20"тринор-17-фенилпроста-5, 13, 16-трие новой кислоты более полярное соединение, (Ы 3 в +21,8, Га(3 qqq +27 (С=1, Е ОН); ЯМР (CDC1 g) К, ч. на млн; 3,64 (38, с.), 4,79 (1Н, д.); 5,37 (2Н, м.}; 5,82 (2Н, м.); 5,85.(1Н, д.); 7,2 — 7,6 (5Н, м.). Пример 2. К раствору, содержащему 0,450 г метилового эфира 5Z,13Е-9Ы-.15R-диокси-9-ацетат-18,19, 20-тринор-iб-фтор-17-(2 -фурил)-проста-5, 13, 16-триеновой кислоты в 3 мл сухого. диметилформамида, прибавляют 0,070 г имидазола и.0,147 г трет-бутилдиметилхлорсилана. Полученный раствор перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, а затем реакцию быстро прекращают путем добавления 40 мл ледяной воды. Раствор. экстрагируют три раза диэтиловым эфиром (30 мл). Полученную органическую фазу промывают водой, сушат и раство144 ритель отгоняют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью мгновенной испарительной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и н-гексана в соотношении 20:80. В результате получают 0,506 r чистого метилового эфира 5Z,13E"9o(-15R-диокси-18, 19, 20-тринор-16"фтор-17-(2 -фурил)-проста-5, 13,16-триеновой кислоты 15-трет-бутилдиметилсилилового эфира. Растворяют полученный продукт (0,400 r) в 5 мл безводного метанола и затем добавляют 0,075 г карбоната калия. Полученную смесь перемешивают в течение 8 ч, а затем реакцию быстро прекращают путем добавления 40 мл ЗО .-ного водного раствора НаН РО . Смесь экстрагируют этилацетатом, су-шат и выпаривают досуха. В результате получают 0,452 г метилового. эфира 5Z,13Е-9a(-15R-диокси-18,19"20-тринор-16-фтор-17-(2 -фурил)-проста-5, 13, 16-триеновой кислоты 15-трет-бутилдиметилсилилового эфира. Полученный продукт растворяют в 10 мл безводного бензола и в 1мл диметилсульфоксида (DMSO),, а затем добавляют О, 161 г дициклогексилкарбодиимида и 0,1.мл 0,1 M раствора трифторацетата пиридиния. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют бмл 30 -ного водного раствора NaH PO<, Твердый материал отфильтровывают и промывают бензолом, органическую фазу промывают водой, сушат и удаляют растворитель. В результате получают сырой метиловый эфир 9-оксо-5Z3 13Е-15R-окси-18, 19, 20-тринор-16-фтор-17-(2 -фурил)-проста-5, 13, 16"триеновой кислоты 15-трет-бутилдиметилсилилового про того эфира (0,450 r). К раствору сырого продукта в 15 мл тетрагидрофурана (THF) добавляют 0,220 r уксусной кислоты и 0,320 г тетрабутиламмоний фторида. Полученную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакци-. онную смесь разбавляют 50 мл этилацетата, промывают 5 -ным раствором NaHCOg и водой, затем сушат-и удаляют растворитель. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 2070 смеси, состоящей из этилацетата и н-гексана в соотношении 70:30 ° Получают 0,215 г чистого метилового эфира 5Z,13E-9-оксо-15R-окси5 -1 8, 1 9, 20- три н ор-1 6-фтор-1 7- (2 -фурил)-проста-5, 13, 16-триеновой кислоты, f43> -27,4 (С=1, EtOH) . Аналогично из производных простач риеновой кислоты получают следующие соединения: Метиловый эфир 5Z,13E,16Z-9-оксо-15R-окси-16-фтор-18,19,20-тринор-17-фенилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты, Ы7в -81,4; Г J3 5 492 (С=1, EtOH); ЯМР (СПС1 ) d, ч. на млн: 3,64 (ЗН, с.); 4,79 (1Н, дв.т.); 5,37 (2Н, м.); 5,82 (1Н, д.); 7,27,6 (5Н, м.) 2р Метиловый эфир 5Z,13Å,16Z-9-оксо-15S-окси-16-фтор-18, 19,20-тринор-17-фенилпроста-5,13-16-триеновой кислоты, (g -40; Pd j q --289,5 (С=1, EtOH); 25 Метиловый эфир 5Z, 1 ÇE, 1 62-9-оксо-15R-окси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17- (2 -пиридил) -проста-5, 13, 16-трио еновой кислоты, (d3 д -79,5 Метиловый эфир 52,13Е 16Z-9-оксо-3р -15k-окси-16-фторпроста-5,1З,16-триеновой кислоты, Ld3 @ -41,2 Метиловый эфир 5Z,13E,16Z-9-оксо; -15S-окси-16-фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -пиридил)-проста-5,13,16-трио еновой кислоты, (4 3 р -43,2 Кроме того, продукт, полученныи по примеру 1А, вначале окисляют, а потом снимают защиту в 11-м и !5-м положениях. Получают метиловый эфир 5Z,13Å, 16Z-9-оксо-11a(-,15R-диоксин-16-фтор-18, 19 20-тринор-17-фенилпроста-5, 13, 163 о -триеновой кислоты, / J y -93,3 fa 3 gü5-52,4 ° Пример 3. К суспензия, содержащей 0,661 г NaH (80X-ная дисперсия в минеральном масле) в 92 мл бензола, прибавляют по каплям раствор, содержащий 4,6 r диметил1(2-окsp со-3-фтор)-гепт-ÇZ-енил1фосфоната в :40 мл безводного бензола. Полученную смесь перемешивают 1 ч. К полученной желатинообразной суспензии добавляют в один прием раствор 5,58 г 55. 1Ы- ((2 Р-формил-31, 5d-диокси-3-бензоат)-вцклопент-1-ил уксусной кислоты- лактона в 70 мл безводного. бензола. Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем разбавляют 60 мл 5 f4420 6%-ного (вес/объем) водного раствора NaH r акции, затем сушат. Растворитель уда5 ляют выпариванием. Полученный сырой продукт., (9, 8 r) кристаллизуют, дважды растворяя его в горячем метаноле. В результате получают кристаллы белого цвета, которые собирают отса- 10 сыванием (6, 25 г) . Полученный продукт представляет собой чистый fo(— ((2 р (3 -оксо-4 -фторокта-1 (Е), ° 4 (Z) "диенил) -3, 5 a(-диок си-З-б ензоат)-циклопент-1-ил уксусной кис- 16 лоты- лактон, т.пл. 133-135 С, (а(Ду -96, (С=1, CHGI 3) . Пример 4. Суспензию О, f04 г NaH .(80%-ная дисперсия в минеральном масле) в 30 мл безводного бензола 20 вводят в реакцию с раствором, содержащим 1,06 r диметил- ((2-оксо-3-фтор-4-фенил)-бут-ÇZ-енил -фосфоната в 10 мл безводного беизола при перемешивании и продолжают перемешивание 26 в течение 1 ч. В результате получают желеобразную суспенэию, к которой добавляют в один прием 0,61 г мелкодисперсного N-бромсукцинимида. После 15 мин перемешивания прибавляют раст- 30 вор О, 82 r fo(- (2 р — формил-Зс,5с(-диокси-3-бензоат)-циклопент-1-илф ксусной кислоты-у-лактона в 20 мл безводного бензола. Полученную смесь перемешивают в течение 20 мин, затем разбавляют 20 мл 6%-ного (вес/объем) водного раствора "NaH После очистки на колонке, заполненной силикагелем, получают 0,97 г Ы- ((2+(2 -бром-3 -оксо-4 -фтор-5 -фенил-1 (Е),4 (Z)-пентадиенил)-Зс(, 45 5Ы-диокси-3-бензоат)-циклопент-Я» -ил)уксусной кислоты- лактона в виде масла, fc(gg-98 (С=1, CHCI ) . H p и м е р 5. Раствор 3,09 r 1о(- ((2 Р-(2 -бром-3 -оксо-4 -фтор-5 f -фенил-1 (Е), 4 (Z) -пентадиенил) -34, 53-диокси-3-бензоат )-циклопентмл. Зуксусной кислоты- -лактона в 50 мл диметилового эфира этиленгликоля прибавляют по каплям в охлажденный раствор (-25 С) 0,585 r NaBH в 70 мл метанола. Во время прибавления температуру реакционной смеси поддерживают в диапазоне от -20 до -25 С с помощью внешнеи охлаждающеи бани, заполненной сухим льдом и ацетоном. Эта реакция заканчивается в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси быстро добавляют 1,5 мл уксусной кислоты и дают возможность согреться до комнатной температуры. Метанол выпаривают. Раствор разбавляют 20 мл воды и экстрагируют два раза 50 мл этилацетата, Полученную органическую фазу промывают водой и сушат. Сырую смесь энимерных спиртов разделяют с помощью жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью и с использованием препаративной колонки, заполненной силикагелем,путем одностадийного изократного разделения с применением в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана в соотношении 40:60. Получают 1, 130 r менее полярного соединения fd- (Г2ф-(2 -бром-Çf(S)-окси-4 -фтор-5 -фенил-1"(Е),4 (Z)— пентадиенил)-ЗЫ,53-диоксибензоат -циклопент-Я-ил)уксусной кислоты-р-лактон, И,7 -79,6 (C=f, СНС13), и 1,600 г более полярного соединения 1a - ((2 P-(2 -бром-3 (К)-окси-4 -фтор-5 -фенил-1 (Е),4 (Z)-пентадиенил)-ЗЫ, %-диокси-3-бензоатf-циклопент— 1с -ил уксусной кислоты- -лактон, 5of 3@ -69,5 (С=1, СНС1 ) . Пример 6. К раствору 1,920 r 1of- (2 -(2 -бром-3 (S) -окси-4 -фтор"-5 -фенил-1 (E),4 (Z)-пентадиенил)."3a,5d-диокси-3-бенэоат)-цнклопент-iof-.èëjóêñóñHoé кислоты-у-лактона в 30 мл метанола прибавляют 0.262 г К.,СО . Смесь перемешивают в течение 3 ч, затем разбавляют 40 мл 30%-ного водного раствора ИаН РО и экстраги4 руют три раза 50 мл этилацетата. Полученную органическую фазу промывают водой и сушат. Растворитель удаляют. Сырой fof -((2P-(2 -бром-3 (S)-окси-4 -фтор-5 -фенил-1 (Е),4 (Z)-пентадиенил)-32,5ot-диокси)-циклопент-1с -ил)уксусной кислоты-т-лактон (1,25 г) растворяют в 10 мл безводного СН-,CI и добавляют 0,856 мл дигидропирана (DHP) и каталитическое количество пара-толуолсульфокислоты (прнмерно 0,006 г). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Получают смесь темно-голубого цвета. Этот раствор экстрагируют 50 мл этилацетата, промывают рассолом и сушат. Растворитель..удаляют. Сырой остаток 1442070 8 хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую из циклогексана и этилацетата в соотношении 70:30. В результате получают О, 650 г.чистого 1 - Ц2 р-(2 -бром-3 (S)-окси-4 -фтор-5 -фенил-1 (Е), 4 (Z)-пентадиенил)-3о(,Ы-диоксиJ-З, 3 -бис-тетрагидропиранилового простого эфира циклопент-1 -ил)уксусной кислоты-у-лактона. Пример 7. В атмосфере азота прибавляют 2,49 мл 207-ного раствора диизобутиламмоний (DIBA) гидрида в толуоле в течение 15 мин к перемешиваемому раствору 1d- ((2 -(2 -бром/ -3 (S) -окси-4 -фтор-5 .-Фенил-1 (E), 4 (Z) -пентадиенил) -М, 5d-диохси-3, 3 -бис-тетрагидропираниловый простой эфир 1-циклопент-1o(-ип}уксусной кислоты-у-лактона (1, 120 г) в 10 мл безводного толуола, охлажденному до -70 С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают 2Н-изопропанолом в толуо оле, спустя 10 мин нагревают до 0-2 С и обрабатывают 1,5 мл воды, 2 r сульфата натрия (безводного) и 2,5 целита R, а затем фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Получают 1,050 г М-j(2P-(2 "бром-3 (8)-окси-4 -фтор-5 -фенил-1 (Е), 4 (Z)-пентадиенил)-ЗЫ, 5а äèoêñè-3,3 — -бис-тетрагидропираниловый простой эфир)-циклопент-1о илj-ацетальдегид- г-полуаце таля. Пример 8. В атмосфере аргона к раствору 1,903 г трифенил (4-карбокси-бутил)фосфонийбромида в 7,5 мп безводного диметилсульфоксида прибавляют порциями 0,965 r трет-бутилата калия, перемешивают до получения пурпурного раствора илида и прибавляют 0,750 г 1st-)f2P-(2 -бром-3 (S)-окси-4 -фтор-5-фенил-1 (Е), 4 (Z}-пентадиенил)-Зс1,5d-диокси-3,3,-бис-тетрагидропиранйловый;простой эфир 1-циклопент-13-ил ацетальдегид- -полуацеталя растворенного в 7,5 мл Э безводного диметилсульфоксида. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем помещают в ледяную баню и разбавляют 70 мл ледяной воды. Щелочную водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирные экстракты повторно промывают 1 н. раствором гидпоокиси натрия. Полученные водные! О l5 25 шелочные фазы объединяют, подкисляют до рН 5, а затем экстрагируют диэтиловым эфиром и н-пентаном, в соотношении 1: 1; Получают 0,67 r 5Z,!62-94, llo(-15R-триокси-16-фтор-18,19,20-тринор— 17-фенилпроста-5, 16-диен-13-иновой кислоты 11,15-бис-тетрагидропиранового простого эфира. Пример 9. Раствор сырого продукта по примеру 8 (0,67 r) в 15 мл ацетона обрабатывают в течение 8 ч при 35 С 16 мл водного 0,2 н. раствора щавелевой кислоты. После удаления ацетона под вакуумом водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные эфирные экстракты промывают водой до нейтральной реакции,а затем сушат и выпаривают досуха. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, в качестве элюента используют смесь, состоящую из метиленхлорида и этилацетата в соотношении 80:20. Получают 0,360 г чистой 5Z, 16Z-9o(, 1 1-15R-триокси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-фенилпроста-5, 16-диен-13-иновой кислоты, (о(J> -31, 5 З0 (C=1, EtOH); масс-спектр: триметилсилильное производное, м/е: 690, 601, 512, 423. Аналогично получают следующие продукты: 5Z 13Е 16Z-9-Оксо-15R-окси-16-фторпроста-5, 13> 16-триеновая кислотаа, fa(3 р -42, 4 52, 13Е, 16Z-9-Оксо-15R-окси-16 -фтор-18, 19, 20- кринор-17-фенилпрос40 та-5,13,16-триеновая кислота, d 13 -82, 7О 5Z 13Е 16Z-9-Оксо-15Ы-окси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-фенилпроста-5,13,16-триеновая кислота, f03 у 45. -41 э 5Z, 13Е, 16Z-9-Оксо-15R-окси-16-фтор-18,19, 20-тринор-17-(2 -пиридил)-проста-5,13, 16-триеновая кисло та, Г 3 в -80,5 5Z 13Е 16Z-9-Оксо-15 -окси-16Э и -фтор-18, 19, 20-тринор-17-(2 -пиридил)-проста-5, 13,16-триеновая кисло та, f43ð -44,5 ° Пример 10. К 0,751 г метило вого эфира 5Z,13E,162-9ñ,1 fd-15R-триокси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-(2. -фурил)-проста-5, 13, 16-триеновой кислоты 9, 15-бис-диметил-трет-бутил-, силиловый простой эфир-11 бензоата, 14420 растворенного в 7 мл безводного метанола, добавляют О, 166 г К СОз. Полученную смесь перемешивают в течение б ч. Эту реакцию затем быстро прерывают путем добавления 70 мл ледяного NaH Получают 0,453 г чистого мети- 15 лоного эфира 5Z, 1ЗЕ,16Z-9o(,ifo(-15R-триокси-16-фтор-18> 19> 20-тринор— 17-(2 -фурилпроста-5, 13, 16-триеноной кислоты 9, 15-бис-диметил-трет-бутилсилилового простого эфира. Это 20 производное растворяют в 3 мл СН С1 и добавляют пасту, состоящую из 0,266 г хлорхромата пиридиния в 5 мл СН С1 . Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем добанляют 25 40 мл: диэтилового эфира. Твердый материал черного цвета отфильтровывают. Органическую фазу перегоняют. Получают сырой остаток (0,383 r). предстанляющий собой метиловый эфир . 30 5Z,13Е,16Z-9е-15R-диокси-11-оксо-1б-фтор-18,19,20-тринор"17-(2 -фурил)»проста-5,13, 16-триеновой кислоты 9, 15 бис-диметил-трет-бутилси, лиловый простой эфир Сырое 11-оксо-производное растворяют в 3 мл 30 -ной смеси ацетонитрила и 40 -ного водного раствора фторида водорода. Полученный раствор перемешивают в течение 2,5 ч. К этому раствору добавляют 50 мл СНС1з и 10 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают и сушат. Раст" воритель удаляют под вакуумом. Полученный сырой продукт подвергают очистке с помощью мгновенной испарительной хроматографии на силикагеле, в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и н-гексана в соотношении 70:30, в результате получают . О, 173 r чистого метилового 5Z, 13Е, 16Z-9a -15R-диокси-11-оксо-16-фтор-18, 19,20-тринор-17-(2 -фурил)-проста-5 13, 16-триеновой кислоты, о т.пл. 98 С. Пример 1 i. Раствор из.0,470 r метилового эфира 5Z,13Å,16Z-9,11Ы-15R-триокси-16-фтор-18, 19,20-тринор-17-фенилпроста-5, 13,16-триеновой 70 10 кислоты 15-тетрагидропираков ого простого эфира в 25 мл ацетона охлаждают до -30 С и затем обрабатывают 1,2 мл реагента Джонса, который добавляют н течение 4 мин. Полученную таким образом реакционную смесь далее перемешивают при -30 С в течение 15 мин, а затем нагревают до -10 С и выдерживают при этой температуре в течение 15 мин. Смеси дают нагреться до комнатной температуры,а затем ее разбавляют 100 мл бензола, органическую фазу промывают насыщенным раствором (NH<)< SO до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха. Получают 0,450 г смеси, состоящей из метилового эфира 5Z, 13Е, 16Z-9o(-15R-диокси-11-оксо-1б-фтор-18,19,20-тринор-17-фенилпроста»5,13, 16-триеновой кислоты 15-тетрагидропираноного простого эфира и метилового эфира 52, 13Е, 16Z-1б-фтор-9-оксо-if -. 15R диокси-18,19,20-тринор- 17-фенилпроста-5,13, 16-триеновой кислоты 15-тетрагидропиранилового простого эфира. Этот растнор сырой смеси в 25 мл ацетона обрабатывают 25 мл 20 -ным .водным раствором уксусной кислоты при 40 С :..в течение 2 ч. Полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают до нейтральной реакции, сушат и разделяют указанные два соединения хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и н-гексана в соотношении 70:30. Получают в результате 0,136 r чистого метилового эфира 5Z-13Е,16Z-9o(-диокси-11-оксо-16-фтор-18, 19,20-тринор-17-фенилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты, т.пл. 72 С, и 0,121 r чистого метилового эфира 52,13Е, 16Z-9-оксо-1 1 o(-15R-дио к си-1 6-ф тор- I 8, 1 9, 20-тринор-17-фенилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты, т. пл. 45 С. Аналогично получают следующие продукты: 5Z, 13Е, 16Z-9 a -15R-Диокси-11-оксо-1б-фтор-18, 19, 20-тринор-17-циклогексилпроста-5, 13, 16-триеновая кислота 5Z,162-.9 -f5R-Диокси-11-оксо-16-фтор-18,19,20-тринор-17-циклогексилпроста-5, 16-диен-13-иноная кислота; 5Z,13Е,16Z-9Ы-15R-Диокси-1f-оксб-16-фтор-18, 19,20-тринор-1?-фенилпроста-5, 13-16-триеновая кислота," 1442070 11 5Z, 16Е-9Ы-15R-Диокси-11-оксо-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-фенилпроста-5, 16-диен-13-иновая кислота; 5Z, 1 ЭЕ, 1 Ь Е-М- 15R-Диок си-1 1-оксо-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-(2 -фу. рил)-проста-5,13, 16-триеновая кислота 5Z 16Z-9cf-15R-Диокси-11-оксо" 161 -фтор-18, 19, 20-тринор-17- (2 -фурил)-проста-5, 16-диен-13-иновая кислота, 5Z, 13Е, 16Е-9с(-15R-Диокси-11-оксо-16-фтор-18, 19,20-тринор-17-(2 -тиенил)-прост -5 13,1á-триеновая кис" лота, 15 5Z 16Z-9of-15R-Диокси-11-оксо-16Э (-фтор-18, 19,20-тринор-17-(2 -тиенил)-проста-5, 16-диен-13-иновая кислота. Пример 12. Раствор 0,40 г 5Z, 13Е, 16Z-9o(, 1!of-15К-триокси-16-фтор-20 -18, 19,20-тринор-17-фенилпроста-5, 13,16-триеновой кислоты в 15 мл дизтилового эфира обрабатывают 1, 1 мл 1н. раствора диазометана. Полученный раствор желтого цвета перемешивают 25 в течение 15 мин, а затем выпаривают досуха. Получают 0,42 г чистого метилового эфира 5Z,13Е,16Е-9,1И-15R-триокси -16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-фенилпрос-30 та-5, 13, 16-триеновой кислоты fJ 7z -27,0; (of) з -146,0 (С1, этанол) ° Аналогично, применяя в качестве исходных соединений SZ 13Е, 1ЬЕ-9o(, 11ot-15S-триокси-18,19,20-тринор-16- 35 -фтор-17-фенилпроста-5, 13, 16-триеновую,кислоту, получают Метиловый эфир 5Z 13Å,16Z-9,11of-15R-триокси-16-фтор-18,19,20"тринор-17-(2 -тиенил)-проста-5, 13,1б-триео новой кислоты, Eof 7п -32 Метиловый эфир 5Z,16Z-9, 11о(-15К-триокси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17(2 -тиенил) -проста-5, 1 6-диен-13-ино4, вой кислоты, (of 7П-19,2; 45 Иетиловый эфир 5Е, 13Е, 1ЬЕ-9-оксо-11сИ5К-диокси-16- фторпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты, fof3 @ -80,5 Метиловый эфир 5Е,13Е,16Z-9-оксо". -114-,15R-диокси-16-фтор-20-метилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты, Ca 7 =720 ° Метиловый эфир 5Z,13E,16Z-9-оксо-11a(-15R-диокси-16-фтор-20-этилпроста-5, 13, 1 Ü-триеновой кислоты, (of ) g -70,5 Метиловый эфир 5Z 13Е,16Z-9-оксо- -!!of-15R-дно кси-16-фтор 18, 19, 20-тринор-1 7-фенилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты, (e(11! -93,3, Метиловый эфир 5Z, 13Е, 16Е-9-оксо-1! с -1 5R-диокси-1 6-фтор- l 8, l 9, 20-тринор-1 7-(2 -фурил) -проста-5, 13, 1 6-триеновой кислоты, 1.«3 р -81 ; Иетиловый эфир 5Z, 13Е,16Z-9-оксо" -11d=15R-диокси-16-фтор- 8, 19, 20-тринор-17-(2 -тиеннл)-проста-5, 13 l6-триеновой кислоты, Г .(р -38 П р и м .е р 13. СиС1 в количест ве 0,017 г добавляют к раствору 1,3?3 r дициклогексилкарбодиимида (DCC), в О, 661 г 2-этоксиэтанола, охлажденного до 0 С. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 С, а затем дают ей нагреться до комнатной температу-. ры. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 24 ч, разбавляют 5 мл н-гексана, фильтруют на силикагеле и промывают н-гексаном. Растворитель удаляют. Получают 1,00 r чистой дициклогексил-2-этоксиэтилизомочевины. Этот продукт растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и добавляют к раствору 1 r 5Е, 13Е, 16Z-9о(, l1d-15R-триокси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-t7-фенилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты . в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную смесь. нагревают до 60 С и выдерживают при этой температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляют под вакуумом. Полученный сырой продукт очищают на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и н-гексана в соотношении 70:30. Получают чистый 2-этоксиэтиловый эфир 5Z, 13Е, 16Е-9, 1!a(-15R-триокси-1б-фтор-18, 19, 20-тринор-17"фенилпроста-5,13, 16-триеновой Кислоты (0,925 г), f (7 . 21,4 (C=1, CHCl ). Аналогично получают следующие 2-этоксиэтиловые сложные эфиры: 2-Этоксиэтиловый эфир 5Z,13Е,16Е-9,11a -15R-триокси-16-фторпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты, С 3 в -р; — то; 2-Этоксиэтиловый эфир 5Z 16Е-9о! 11 of-15R-триокси-16-фторпроста-,5, 16о -диен-13-иновой кислоты, La 7 р -18 2-Этоксиэтиловый эфир 5Z 13Е 16Е-9af, 11of-15R-триокси-16-фтор-18, 19,20-тринор-17-циклогексилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты, 5d 7 в -15 2-Этоксиэтиловый эфир 5Е,16Е-9д, 11o(-15К-триокси-16-фтор-!8, 19, 201442070 -тринор-17"циклогексилпроста-5, 16-диен-13-иновой кислоты-2-э токси, fo(3д -16,8 2-Этоксиэтиловый эфир 5Z, láZ-9о(, 11o(-15R-триокси- l á-фтор-18, 19, 20-тринор" 17-фенилпроста-5, 16-диен-13-иновой кислоты-2-этокси Гс 7 р о Э -20 2.-Этоксиэтиловый эфир 5Z,IÇÅ,16Z- . 1О -9c(,110-15R-триокси-16-фтор-18, 19,20- -тринор-17-(2 -фурил)-проста-5, 13, 16-триеновой кислоты-2-.этокси, И 3 -19,5 2-Этоксиэтиловый эфир 52,16Z-93, 15 Ifo(-15R-триокси-16-фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -фурил)-проста-5, lá" -диен-13-иновой кислоты, ГЫ 3в -30,7 ; 2-Этоксиэтиловый эфир 5Z 13Е !62-9a(, 1 1о(-1 5R- триок си-1 6-фтор-1 8, 19, 20- 20 -тринор-17-(2 -тиенил)-проста-5, 13, 16-триеновой кислоты, fo(1ю -25 . 2-Этоксиэтиловый;эфир 52,162-9o(, 1 i o(-15R-триокси-16-фтор-! 8,, l 9, 20-тринор-17-(2 -тиенил) -проста-5, 16- 26 -диен-13-иновой кислоты-2-эт, . Го(7 -20, 7 . Пример 14. Раствор 2,325 г трет-бутилата калия в 15 мл безводного диметилсульфоксида перемешивают в . 30 атмосфере безводного аргона и затем при охлаждении на водяной бане добавляют 4,35 г L4-(метансульфониламинокарбонил)бутил (трифенилфосфоний бромида. Температуру полученной реакционной смеси поддерживают ниже 30 С. Добавление заканчивают примерно через 15 мин. Затем к полученной смеси добавляют 15 мл lc(- ($2 -(3 (ф)-окси-4 -фтор-5 -фурил-1 (Е),4 (Z) - 40 -пентадиенил) -3 (, 5 &диокси-3, 3 -бис-тетрагидропираниловый простой эфир7-циклопент-I o(-ил )-ацетальдегид-,y"ïo, луацеталя в 15 мл безводного диметилсульфоксида. Эта реакция завер- 45 шается примерно через 1 ч. Затем в реакционную смесь быстро, вливают воду с целью прекращения дальнейшей . реакции. Полученную смесь экстрагируют див тиловым эфиром. Растворитель удаляют, а сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и н-гексана в соотношении 1:1, в результате получают 1,95 г чистого 5Z,IÇÅ,16Z-9o(,11 -15R-триокси-16-фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -фурил)-проста-5, 13,16-триеновой кислоты и-метансульфониламид-11,15-бис-тетрагидропиранилового простого эфира. В результате удаления защиты в 0,5 r полученного продукта в соответствии с методикой по . примеру 9 получают 0,3 г чистого 5Z, 13Е,I62-9o(,1fo(- 15R-триокси-16-фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -фурил)-проста-5 13 16-триеновой кислоты N-метансульфониламида, fo(Jg-16,5 (С=I, снс1 ) .. Аналогично получают следующие N-метансульфониламидные производные: 5Z,I3E,16Z-9о(,iio(-15R-Триокси-Iб-фтор-18,19,20-тринор-17-(3 -изоксазолил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, Го(2 -i 6o, 5Z, 162-9o(, I f o(-15R-Триокси-16-фтор-18, 19, 20" тринор-17-(3 -изоксазолил)-проста-5, 16-диен-13-иновой кислоты N-метан сульфониламид, (о() g -1 7, 5 SZ, 3E, 16Z-9с(, 11с(-152-Триокси-Iб-фторпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты N-метансульфониламид,, -20 . 52, 162-9о(, Ifo(-158.-Триокси-16-фтор проста-5,16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, Гo(g д -19 ; 5Z,13Е,162-9o(,1Id-f5R-Триокси-16- " -фтор-20-метилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, (о(3,!!»22 5Z, 16Z-9 o(, i I o(-15R-Триокси-16-фтор-20-метилпроста-5, 16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, f (3 -18,5 5Z, IЗЕ, 16Z-9о(,1fo(-15R-Триокси— 16-фтор-20-э тилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, fo(Jg -21,8 5Z, 16Z-9o(, 11а-15R-Триокси-16-фтор-20-э тил про с та-5, 1 6-ди ен- 13-и новой кислоты N-метансульфониламид, I e(J -22 5О 5Z, 13Е, 16Z-9o(, i i o(-15R-Триокси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-циклогексилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, fo(j g — 17, 5 5Z,16Z-9o(,11o(-l5R-Триокси-16-фтор-18, 19р20-тринор-17-циклогексилпроста-5 16-диен-13-иновой кислоты N-ие э с „ тансульфониламид, f d. J p -15, 6", 5Z, 13Е, 162-9d, 11 И-15R-Триокси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17- (3 -хлорфенил) -проста-5, 13, 16-триенов ой кислоты N-метансульфониламид, C J,, -23, 7О; 5Z, 1 ЗЕ, 16Z-9o(, 11 Ы-15R-Триокси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-1 7- (4 — трифторl6 15 метилфенил)-проста-5, 13, 16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, L d 7 g -22, 9 5Z, f 3E, 16Z-9с(, 1 1 (-15R-Триокси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-фенилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, Cd 1 р -24 52, 16Z-9d, 1 1Ы-15R-Триокси-16-фтор— 18, 19, 20-тринор-17-фенилпроста-5, 16-10 -диен-13-иковой кислоты N-метансульфониламид, Co(3g -20, 7 ; 5Z, 13Е, 16Z-9 оl, 1 1d-15R-Триок си-16-фтор-18, i 9, 20-тринор 17- (3 -фурил)-проста-5, 13, 16-триеновой кислоты 15 N-метансульфониламид, fo(3 д -17 5Z, 162-93, f f d -15R-Триокси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-(3 -фурил)-проста-5, 16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, < j и -20 20 52, f 3E, 16Z-,9d, f f d-15R-Триокси-16-фтор-18, 19, 20-триноо-17-(2 -тиенил)-проста-5, 13, 16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, fo(g -27 ; 5Z, 16Z-9, 11 d-15R-Триокси-16-фтор- 25 -18, 19,20-тринор-17-(2 -тиенил)-проста-5, 16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, ГЫ 1 -25 ; 5Z,f3E, 16Z-9d,fice-f5R-Триокси-16- -фтор-18, 19,20-тринор-17-(2 -пирролил) проста-5,13, 16-триеновой кисло-. ты Я-метансульфониламид,-t o() -18 5 5Z, 16Z-94,if d-f5R-Триокси-16-фтор" †.18, 19, 20-тринор-17-(2 -пирролил)-. -проста-5 16-диен- 13-иновой кислоты 1 о, N-метан сульфониламид, f d ) 3 -16, 5 5Z, 13Е,162-9, 11d-15R-Триокси-16"фтор-18,19 20-тринор-17-(3 -пири-., цил) -проста-5, l 6-диен-13-иновой кис- 40 лоты N-метан сульфониламид t.d -30 . Пример 15. Раствор 0,60 r 5Z, 1ЗЕ, 162-9с(, 11о-15R-триокси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-фенилпроста-5, 13,16-триеновой кислоты в 5 мл 4 =-танола обрабатывают 15 мл 0,1 н. раствора гидроокиси натрия. Спирт удаляют под вакуумом и водный раствор лиофилизуют, получая 0,64 r без водной натриевой соли 5Z, 13Е, 16Z-9, 114-15К-триокси-1б-фтор-18, 19,20 50, -тринор-17-фенилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты в виде порошка, белого цвета, f g j -22 (С=1, э танол) . Аналогично получают натриевые соли следующих соединений: 5Z,1ЗЕ,f6Z-9a,1fd-15R-Триокси-16-фторпроста-5, 13, 16-триеновой кислоmaý (d 3в -19, 5 5Z, f 3E, 16Z-9d, f f d-15R-Триокси-16-фтор-20-метилпроста-5,13, 16-триеновой кислоты, (с 3 д -20О; 5Z, 13Е, 162-9 d, 11 d-15R-Триок си-16-фтор-20-э тилпро ст а-5, 1 3, 16- триеновой кислоты, (7 -20, 8 5Z, f 3E, f 6Z-9o(, 1 i d-15R-Триокси-16-фтор-1 8, 1 9, 20- тринор-1 7-цикло гек силпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты, Гс > л — 17,9 5Z, 13Е, 16Z-9 d/, 1 1 d-1 5R-Триокси-16, -фтор-1 8, 1 9 20-трин ор-1 7-- (3 -хлорфенил)-проста-5, 13, 16-триеновой кислоты,, fa 7д-24,5, 5Z,f3E,16Z-9d,11J-15R-Триокси-iá-фтор-18, 19,20-тринор-17-(4 -трифторметилфенил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты, La(jg -23; 5Z, f 3E,16Z-9d, f f aF-15К-Триокси-16-фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -фурил)-проста-5, 13,fá-триеновой кислоты, (dgy -19,5; 5Zs1ЗЕ,16Z 9ds1f+ 15R Òðèaêñè-16 -фтор-18, 19,20-тринор-17-(2 -тиенил)-проста-5, 13-16-триеновой кислоты, Я1д, -18,8,: 5Z, 13Е, 16Z-9 о(, 1 f с"-15К-Триок си-1 6-фтор-1 8, 1 9, 20-трин ор-1 7- (2 -пирро/ лил)-проста-5,13-16-триеновой кислоты, (d 3д -15О; 52, 1 ЗЕ, 16Z-9 о, 1 1d-15R-Триокси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-(3 -пири- .. / дил) -проста-5, 1 3, 1 6-триеновой кислоты, С4 3р-15,5О 5Z, 13Е, f 62-9d, 11d-15R-Трнокси-16-фтор-18, 1 9, 20-тринор-1 7- (2 -пиразинил)-проста-5, 13, 16-триевовой кислоты, (о Зр -33, 5Z, 13Å, f 6Z-9o(, f f d-1 5R-Триокси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-1 7-(3 -изокса золил)-проста-5, 13, 16-триеновой кислоты fd f @-17 Пример 16. В атмосфере аргона к раствору 1,903 r трифенил (4-карбоксибутил)фосфонийбромида в 7,5 мл безводного диметилсульфоксида прибавляют порциями 0,965 г трет-бутилата калия. Перемешивают до получения пурпурного раствора илида. Затем прибавляют 0,750 r fd- ($2p-(-(3 (S)-окси-4 -фтор-5-фенил-1 (Е), 4 (Б)-пентадиенил)-Зо,5сК-диокси-З,З--бис-тетрагидропиранилс зый простой зфир -циклопент- f d-ил )-ацетальдегид-Гполуацеталя, растворенного в 7,5мп безводного диметилсульфоксида. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной темпера17 1442070 туре, а затем помещают в ледяную баню и разбавляют 70 мл ледяной воды. Щелочную водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты повторно промывают 1 н. раствором гидроокиси натрия. Полученные водные щелочные фазы объединяют, подкисляют до рН 5, а затем экстрагируют диэтиловым эфироми н-пентаном в соотношении 1:1. Получают 0,67 r 52,13Е,162-9e(,1Û— 15R-триокси-16-фтор-18, 19,20-тринор-17-фенилпроста-5,16-диен-13-иновой кислоты 11, 15-бис-тетрагидропи- 15 ранового простого эфира. Пример .17. Раствор сырого продукта (0,67 г) по примеру 1 в 15 мл ацетона обрабатывают в течение 8 ч при 35.С 16 мл водного 0,2 н. 20 раствора щавелевой кислоты. После удаления ацетона под вакуумом водную фазу экстрагируют диэтиЛовым эфиром и объединенные эфирные. экстракты промывают водой до нейтральной реакции, а затем сушат и выпаривают досуха. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле. В качестве элюента используют смесь, состоящую . из метиленхлорида и этилацетата в со- 30 отношении 80."20. Получают 0,340 г чистой 5Z 13Е 162-9,11<&15R-триокси-iб-фтор-18,, 19,20-тринор-17-фенилпроста-5, 16-диен-13-иновой кислоты, fe J,1 26 (С=1, 35 Е ОН). Пример 18. Раствор 0,40 r 5Z,13E, 162-9d, 113-15R-триокси-16-фтор-18, 19,20-тринор-17-фенилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты.в 15 мл диэтилового эфира обрабатывают 1,1 мл 1 н. раствора диазометана. Полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 15 минут, а затем выпаривают досуха. 45 Получают 0,42 r чистого метилового эфира 52, 13Е, 162-9, 11 -15R-триокси-16-фтор-18, 19, 20-тринор-17-фенилпроста-5,13,1б-триеновой, кислоты, Го(3 в -27 ь 0 f J э 5-146 0 (С=1 этанол) . Пример 19. Раствор сырого продукта (0,67 г) по примеру 1 в 15 Мл ацетона обрабатывают в течение, 8 ч при 35 С 16 мл водного 0,2 н. раствора щавелевой кислоты. После . удаления ацетона под вакуумом водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой до нейтральной реакции, а затем сушат и выпаривают досуха. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле. В качестве элюента используют смесь, состоящую из метиленхлорида и этилацетата в соотношении 80;20. Получают 0,340 r чистой 5Z,13Å, 162-9d,11ю(- 15R-триокси-16-фтор-18, 19,20-тринор-17-фенилпроста-5, 1 1, 1б- триеновой кислоты, Ы 1 7= 26 (С=1, Et0H) . Пример 20. Раствор 0,40 r 52, 13Е, 162-90, 1 12-152-триокси-16-фтор-18, 19,20-тринор-17-фенилпроста-5, 13-16-триеновой кислоты в 15 мл диэтнлового эфира обрабатывают 1,1мл f н. раствора диазометана. Полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 15 мин, а затем выпаривают досуха. Получают 0,42 r чистого метилового эфира 52,13Е,162"9о(,1Ы-15R-триокси-16-фтор-18,19,20-тринор-17-фенилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты, Гс 3 р -27,0; fo(J gag -146,0 (С=1, этанол) . Соединения формулы (I) и в особенности 9o(-оксипроизводные характеризуются значительной лютеолитической активностью, поэтому они могут быть использованы для регулирования беременности. При этом их преимущество заключается в значительно сниженных способностях к стимуляции гладких мышц. Побочные эффекты, возникающие при применении природных простагландинов„ такие как, например, рвота и понос, в этом случае полностью или практически полностью отсутствуют. Лютеолитическую активность соединений (I) проверяли например, на хомяках в соответствии с методикой по Nature (А.В.Labhitwar) 1971, 230528. Сравнивали активность в лютеолизе хомяков 16-фтор-16,17-ненасыщенного соединения, например сложного метилового эфира 5Z,13Å,16Z-9d,114-. -1 5R-триокси-1 б-фтор-18, 19, 20-тринор-17-фенилпроста-5, 13, 16-триеновой кислоты, с активностью близких зритðî- и трео-16-фтор-16,17-насьш1енных аналогов — сложных метиловых эфиров 5Z, 13Å-9о(, 11о -15R-триокси-16$-фтор-i 8, 19, 20-тринор-17-фенилпро ста-5, 13-диеновой кислоты и 5Z,13E-9n,ffd-1 "-триокси-16R-фтор-18, 19,20-тринор! 1442070 -17-фенилпроста-5,13-диеновой кислоты. Те же соединения сравнивали применительно к илеуму морских свинок на предмет сокращательной активности, в соответствии со следующей методикой: сегменты илеума, полученные у, самцов морских свинок, помещали под нагрузку 0,5 г в термостатированную 10 ванну емкостью 10 мл, которую выдерживали при 35 .С, в этой ванне содержался раствор Tyrode, насыщенный газовой смесью, состоящей из 0 и СО ткань выдерживали в течение 30 мин 15 1 для обеспечения ее стабилизации перед применением соединений, подвергаемых испытанию, реакцию регистрировали изотоническим датчиком, сравнивали результаты испытаний соеди- 20 нений, представленные в виде графиков в координатах логарифм дозы — реакция, Результаты испытаний, выраженные в терминах соотношения эффективности 25 применительно к PGE Из представленных данньм видно, что в результате применения соедине ния (формулы 1) достигается значительное увеличение лютеолитической активности и снижение стимулирующей 35 активности на илеуме по отношению к стандартному РСЕ о(, что указывает на низкую вероятность нежелательных же. лудочно-кишечньм побочньм эффектов, В табл. 2 соединение PFG< o(сравни- 40 вается с соединениями (А) и (0), Соединения формулы (Z) более активны и менее токсичны по сравнению с известным соединением . PFG 16Z-9,11с(-15R-триокси-16-фтор-18,19, 20-тринор-17-фенилпроста-5, 13, 16-триеновую кислоту. Лютеолитическую активность определили следующим образом. Неоплодотворенньм самок хомяков (Чарльз-ривер, Италия), весом 90-:, 120 r каждую ночь спаривали о взрослыми самцами. Утром следующего для мазки из влагалища проверяли на наличие спермия, и у оплодотворенных самок хомяков регистрировали первый день беременности. Утром на 5-й день беременности животным подкожно вводи ли различные производные простагландина (растворы в пропиленгликоле) 0,1 мл/100 г. На 10-й,цень беремен» ности после вскрытия брюшной полости при легкой анестезии простым эфиром проверяли содержимое матки. Если она не содержала жизнеспособного плода, беременность считалась прерванной. Для определения дозы, прерывающей беременность у 50Х животных (средняя эффективная доза), использовали различные дозы каждого соединения. Острую токсичность этих соединений определяли у самцов мышей (С-1). Каждое соединение, растворенное в пропиленгликоле, в виде различных доз (812 животных на одну дозу) вводили внутрибрюшинно по 0,05 мл/10 r веса тела и определяли дозу, вызываняцую смерть 507 животньм (средняя летальная доза) на протяжении 7 дней после введения препарата. Соединения формулы (1), как было установлено, обладают более пролонгированной терапевтической активностью по сравнению с природными простагландинами„. в тех случаях, когда вводятся обычными способами, в особенности при оральном введении. Простаноиды формулы (I) являются более мощными по биологическому действию и характеризуются более узким спектром биологического действия по сравнению с известными простагландинами, демонстрируют большую специфичность в своей активности и вызывают значительно меньшие нежелательные побочные эффекты. Формула из î бр е т ения Способ получения 16-фтор-16, 17-дидегидропростаноидов общей формулы (I) R R OR ОЯБ ! где R- rpyrrna OH или группа ОК, где К - низший С -С -алкил один из Rq и R< — Н, а другой-ОН; одиН из R и R „— Н, а другой "ОН, отличающийся тем, что соединение общей формулы (ZZ) 22 1442070 н он В1 В R К" 3 4 5 6 Таблица 1 in vivo in vitro Соединение Распад желтого тела хомяков, коэффициен потенции относитель 2 (Подвздошная кишка морской свинки, коэффициент потенции относительно PGF d 1 uu: ь- 0НН 120 0,4 C8): L (apurpo) 0Н 0,5 (эритро) 0,96 0,2 Таблица 2 Соединение Соотношение терапевтических индексов 3 1 Терапевтический индекс (средняя летальная доза/ /средняя эффективная доза) Острая токсичность, средняя летальная доза, мг/кг теолитическая активность, Средняя эффективная доза, мг/кг.1104 0,048 0,0004 0,0003 PGF g 27500 (А) 25 36666 ВНИИПИ Заказ 6298/58 Тираж 370 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Рде один из К и К - Н, а другой свободный или защищенный гидрокснл, один из R и R < — Н а другОЙ свободный илй защищенный гидроксил, F 10 (С):1, д, > (трео) 0H подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим группу: (СН ) -COR, где R имеет указанные значейия, с последующим удалением имеющихся защитных групп и выделением целевых продуктов и при желании превращают полученное соединение формулы(Т), где R - OH в соответствую10 щее соединение формулы (Е), в котором R — группа OR, где R указан, выше, путем реакции сложной этерификации с последующим удалением указанных защитных групп.
