Способ получения @ -арил-4- @ 4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,4- триазин-2-(3н)-ил @ -бензолацетонитрилов
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения о -арил-4- 4,5-дигидро- 3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН) бензолацетонитрилов общей формулы X-N-C(0)-NH-C(0)-CH-N, где X - группа формулы 2 В R при R - Н, метил или галоидфенил; R - Н, галоид, метил или метоксигруппа; R - Н, галоид, трифторметил или метил; R - Н, галоид или метил , обладающих антипротозойной ак тивностью. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевых веществ ведут циклизацией соединений общей формулы X-NH-N C(CN)-C(0)-NH-C(0) 5, где X - имеет указанные вьппе значения , в среде уксусной кислоты в присутствии ацетата щелочного металла при температуре кипения реакционной смеси. Полученное соединение обрабатывают водным раствором гапоидводо родной кислоты в среде уксусной кислоты при температуре кипения с последующим декарбоксилированием образующегося соединения в среде 2-меркаптоуксусной кислоты при 160-200 С. Новые соединения проявляют активность в отношении Eimeria tenella, Eimeria асег- vulina. 2 табл. ш N 4 CAd vl D Ю
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
С ОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
;;., р - и, .г - t; n n 1 i "è,"iÉ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ т-г. 1У А
/ —; — COO-a
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРНТИЙ (21) 3929257/23-04 (22) 31. 07 ° 85 (31 ) 636. 538 (32) 01,08.84 (33) US (46) 07.12.88. Бюл. Ф 45 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Гюстаф Мария Воеккс, Альфонс
Херман Маргарета Рэймэкерс и Виктор
Сипидо (BE) (53) 547.892.07(088.8) (56) Патент С1цА - 3912723 кл. С 07 D 253/06, опублик. 1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -АРИЛ-4- (4,51Ц 1Г1Щ? 0-3, 5-ДИ01(СО-1, 2, 4-ТРИАЗИН-2(ЗН 1-ИЛ1-БЕНЗОЛАЦГТОНИТРИЛОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения -арил-4-(4,5-дигидро3, 5-диоксо-1, 2, 4 — триазин-2- (ЗН) -ил бензолацетонитрилов общей формулы
Х-N-С(0)-NH-0(0)-СН-N, где Х вЂ” группа формулы 2
R В
„,SU „„1443799 А 3 (51)4 С 07 Р 243 06 А 61 К 3!/53 при R --- -Н, метил или галоидфенил;
Š— H, галоид, метил или метокси L группа; R — Н, галоид, трифторметил или метил; R — Н, галоид или метил, обладающих антипротозойной активностью. Цель — создание новых более активных соединений укаэанного класса. Синтез целевых веществ ведут циклиэацией соединений общей формулы
Х-NH N=C(CN) С(О) NH C(0) -0C,H где Х вЂ” имеет указанные вьпйе значе- ния, в среде уксусной кислоты в присутствии ацетата щелочного металла при температуре кипения реакционной смеси. Полученное соединение обрабатывают водным раствором галоидводо- И родной кислоты в среде уксусной кис" лоты при температуре кипения с последующим декарбоксилированием образующегося соединения в среде 2-меркаптоо, \ уксусной кислоты при 160-200 С. Новые соединения проявляют активность в отношении Eimeria tenella, Ейпегiа acervu1ina. 2 табл.
1443799
Изобретение относится к способу получения новых Ы-арил-4- Г4,5-дигидро3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН)-ил бензолацетонитрилов общей формулы 5
В О с ж 0 р-мБ.р З
1 где К вЂ” водород, галоид, метил, метокси, К вЂ” водород, метил или галоидфенил, 15
R — водород, галоид, трифторметил или метил; ь — водород, галоид или метил, обладающих антипротозойной активностью.
Цель изобретения — разработка способа синтеза новых бензоацетонитрилов ряда 1,2,4-триазина, более активных при борьбе с кокцидозом по сравнению со структурными аналогами — соединениями общей формулы я2 Q
"-CoOвЂ”З где R — хлор;
А — карбонильная группа;
R — водород, метил или хлор;
R — хлор.
Получение промежуточных соеди-, 35 нений:
Пример 1. Смесь 68 ч. 4-фторбензолацетонитрила, 180 ч.этилкарбоната, 100 ч. ЗОБ-ного раствора метоксида натрия и 200 ч. диметилбензола 40 перегоняют до тех пор, пока не будет достигнута внутренняя температура
110 С. Дистиллят охлаждают и добавляют 80 ч. 2-пропанола, после чего по каплям прибавляют 63 ч.метилсульфата 45 при комнатной температуре (экзотермическая реакция: температура повышается до 80 С). Остающиеся 120 ч. 2-пропанола добавляют при энергичном перемешивании. Перемешивание продолжают в течение 20 ч. Затем в реакционную смесь добавляют 56 ч. гидроокиси калия (экзотермическая реакция: темпео, ратура повышается до 75 С). Содержимое перемешивают и нагревают с обрат-55 ным холодильником в течение 30 мин.
Реакционную смесь охлаждают и выливают в 750 ч. воды. водный слой отделяют и экстрагируют толуолом. Экст" ракт сушат, фильтруют и выпаривают.
Маслянистый остаток перегоняют, получая 54 ч, 4-фтор-4-метилбензолацетонитрила, т ° кип.110-115 С/i мм (промежуточное соединение 1).
Пример 2. К перемешиваемому раствору из 20 ч. 1,2-дихлор-4-нитробензола в 160 ч. пиридина добавляют пастообраэную массу иэ 28 ч. твердой гидроокиси калия и 40 ч. пиридина.
После охлаждения добавляют 15,6 ч.
4-фтор-d-метилбензолацетонитрила.
По завершении добавления содержимое перемешивают еще в течение 10 ч при
-5 С. Охлаждающую баню убирают и реакционную смесь разбавляют 80 ч. бенэола. Содержимое фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток выливают в воду и продукт экстрагируют толуолом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают.
Твердый остаток кристаллизуют из смеси 1,1 -оксибисэтана и бензола, получая 15 ч. 4-(2-хлор-4-нитрофенил)-4фтор-1-метилбензолацетонитрила, т.пл.
133,1 Ñ (промежуточное соединение 2).
Пример 3. К перемешиваемой смеси.иэ 45,3 ч. 1,2,3-трихлор-5-нитробензола, 300 ч. 50%-ного раствора гидроокиси натрия, 5 ч. N,N,N-триэтилбензиламмоний хлорида и 360 ч ° тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 5 мин раствор из
33,3 ч. 4-хлорбенэолацетонитрила в
90 ч. тетрагидрофурана. По завершении реакции перемешивание продолжают в течение 4 ч при 50 С. Реакционную смесь выливают в 1500 ч, раздробленного льда и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой.
Продукт экстрагируют хлороформом, Экстракт сушат, фильтруют и упариваI ют. Остаток перемешивают в 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получая 63,8 ч. (93,3Ж)
2,6-дихлор-Ы-(4-хлорфенил)-4-нитробенэолацетонитрила (промежуточное соединение 3).
Следуя такой же методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получены следующие соединения: 4-хлор-el-(2 хлор-4-нитрофенил)-Ы-метилбенэолацетонитрил, т.пл. 139,3 С (промежуточное соединение 4); 2-хлор-d-(4-хлорфенил)-4-нитробенэолацетонитрил) (промежуточное соединение 5); 1-(4-хлорфенил)-d-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-бенэолацетонитрил (промежуточное
99 4 (4-хлорфенил)-4-нитробензолацетонитрил (промежуточное соединение 19);
2,6-дихлор- -(4-хлорфенил)-of-метил4-нитробенэолацетонитрил (промежуточное соединение 20); 2-хлор-й -(4хлорфенил-d,б-диметил-4-нитробензолацетонитрил (промежуточное соединение 21); 2-хлор-of-(4-хлорфенил)-с(,Sдиметил-4-нитробенэолацетонитрил (промежуточное соединение 22); 2-фтор"
of-(4-фторфенил)-d-метил-4-нитробензолацетонитрнл (промежуточное соединение 23).
Пример 5. Смесь из 20 ч. 4хлор-of-(2-хлор-4-нитрофенил)- -метил1 бенэолацетонитрила, 7 ч. железного порошка, 250 ч. 0,78 N раствора хлористого аммония и 200 ч. толуола пе" ремешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии. Водный слой отделяют и промывают толуолом. Объединенные органи-ческие слои промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, сушат и выпаривают, Остаток промывают 1, 1 -оксибисэтаном
I и сушат, получая 10 ч. d -(4-амино-2хлорфенил)-4-хлор-а-метилбензолацетоо нитрила, т.пл. 135,2 С (промежуточное соединение 24).
Подобным способом получен также
of-(4-амино-2-хлорфенил)-4-фтор-c(-меI о тилбензолацетонитрил, т.пл. 121,2 С (промежуточное соединение 25).
П р и и е р 6. Смесь из 31,1 ч. .4-хлор- -(2-хлор-4-нитрофенил)- -метил-3-(трифторметил)-бензолацетонитрила, 2 ч. 4Х-ного раствора тиофена в метаноле и 480 ч. метанола о гидрируют в аппарате Парра при 50 С с помощью 3 ч. 5/-ного катализатора на основе платины, нанесенного на древесный уголь. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, промы- вают тетрагидрофураном и фильтрат упаривают под вакуумом. Остаток кристиллизуют иэ 160 ч. 2-пропанола. Продукт реакции отфильтровывают, промыl вают 2,2 -оксибиспропаном и сушат, получая 23,7 ч. (82,4X) 4-амино-2хлор-of-(4-хлор-3-(трифторметйл)-фенил J-of-метилбенэолацетонитрила, т.пл. 180,4 С (промежуточное соедине" ние 26).
Подобным путем получены также:
4-амино-of-(4-хлорфенил)-а(-метил-2з
14437 соединение 6); 2-хлор-of, a -бис(4хлорфенил)-4-нитробензолацетонитрил (промежуточное соединение 7); 2-хлорg-(4-хлорфенил)-5-метйл-4-нитробенэолацетонитрил (промежуточное соединение 8); 2-фтор-Ы-(4-фторфенил)-4нитробензолацетонитрил (промежуточное соединение 9); 2,6-дихлор-of-(4-фторфенил)-4-нитробензолацетонитрил (npol0 межуточное соединение 10); 2-хлор-1(4-фторфенил)-6-метил-4-нитробензолацетонитрил (промежуточное соединение 11); Ы-(4-фторфенил)-2,6-диметил4-нитробензолацетонитрил (промежуточ- 15 ное соединение 12); 2-хлор-of †(4-хлорфенил)-5-метил-4-нитробензолацетонитрил (промежуточное соединение 13).
Следуя таким же методикам и используя соответствующие исходные вещества получены также соединения: 2хлор- -(4-хлорфенил)-6-метил-4-нитробензолацетонитрил (промежуточное соединение 14); 2-хлор- -(4-фторфенил)4-нитробензолацетонитрил (промежуточ- 25 ное соединение 15); 2-хлор-Ы-(4-метилфенил)-4-нитробензолацетонитрил (промежуточное соединение 16).
Пример 4. К перемешиваемой смеси из 14,2 ч. йодистого метила, 153 ч. 507-ного раствора гидроокисн натрия, 1 ч. N,N,N òðèýòèëáåíçèëàìèîний хлорида и 67,5 ч..тетрагидрофурана по каплям добавляют в течение
15 мин раствор из 37 5 ч. 2-хлор- ((4-хлор-3 (трифторметил)-фенил)-4-нит35 робензолацетонитрила в 67,5 ч. тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают и нагревают в течение 4 ч при 50-60 С. Другую порцию 2,3 ч. йодистого метила добавляют и содержимое перемешивают в течение 1 ч при
50 С. Смесь выливают в 1000 ч. раздробленного льда. Содержимое подкисляют концентрированной хлористоводо45 родной кислотой. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток перемешивают в 160 ч. этанола. Про/ дукт отфильтровывают, промывают 2,2— оксибиспропаном и сушат, получая
34, 2 ч. (87, ЯХ) 4-хлор- (-(2-хлор-4нитрофенил)-of-метил-3-(трифторметил). бензолацетонитрил, т.пл. 162,5 С (промежуточное соединение 17).
Аналогичным путем получены также:
2-хлор-Ы-(4-хлорфенил)-4-нитро-ofпропилбензолацетонитрил (промежуточное соединение 18); of-бутил-2-хлор-Ы5 14437 (трифторметил)-бензолацетонитрила (промежуточное соединение 27); 4-амико-2-хлор- » -бис(4-хлорфенил)-бен-. золацетонитрил (промежуточное соедиS нение 28); 4-амино-2-хлор- -(4-хлорфенил)- -пропилбензолацетонитрил (промежуточное соединение 29); 4-амино-с&-бутил-2-хлор-(4-хлорфенил)-бензолацетонитрил (промежуточное соединение 30); 4-амина-2-хлор-(-(4-хлорфенил)-1,6-диметилбензолацетонитрил (промежуточное соединение 32); 4-амино-2,6-дихлор-a -(4-хлорфенил)-метилбензолацетонитрил (промежуточное сое- 15 динение 31); 4-амино-2-хлор-с -(4хлорфенил)-,5-диметилбензолацетон; трил (промежуточное соединение 33);
4-амино-2-фтор-а -(4-фторфенил)-с метилбензолацетонитрил (промежуточное 20 соединение 34); 4-амино-2,6-дихлор-с (4-фторфенил)-бензолацетонитрил (промежуточное соединение 35)» 4-амино2-хлор-Ы-(4-фторфенил)-6-метилбензолацетонитрил (промежуточное соединение 36); 4-амино-Ы-(4-фторфенил}-2,6диметилбензолацетонитрил (промежуточное соединение 37); 4-амико-с(-(4-хлорфенил)-2,6-диметилбензолацетонитрил (промежуточное соединение 38).
Следуя указанным методикам и используя соответствующие исходные вещества, были получены также: 4-амино-2хлор-4-(4-хлорфенил)-бензолацетонит" рил (промежуточное соединение 39);
4-амико-2,6-дихлор-d-(4-хлорфенил)35 бензолацетонитрил (промежуточное соединение 40); 4-амино-2-хлор-Ы-(4-хлорфенил)-6-метилбензолацетонитрил (промежуточное соединение 41); 4-амино-2хлор-c{-{4-фторфенил)-бензолацетонит- . рил (промежуточное соединение 42);
4-амино-2-хлор-а-(4-метилфенил) †бензолацетонитрил {промежуточное соединение 43).
Пример 7. К перемешиваемой и охлаждаемой до 5-10 С смеси из 15,2 ч.
4-амино-2-хлор-Ы-(4-хлорфенил)-Ы,5диметилбензолацетонитрила, 14,4 ч. концентрированной хлористоводородной кислоты и 125 ч, уксусной кислоты
50 прибавляют по каплям в течение 30-минутного периода раствор из 3,5 ч. нитрита натрия в 15 ч. воды примерно при 10 С. После завершения прикапывания содержимое перемешивают в тече- 55 ние 30 мин, а затем добавляют 10 ч. ацетата натрия и 7,8 ч. этил-(2-цианоацетил)-карбамата в течение 2-часо99 6 вого периода прп комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в
500 ч. воды. Продукт отфильтровывают, промывают водой и растворяют в дихлорметане. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (85:5) по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают под вакуумом. Остаток перемешивают в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывают, промывают 2,2 -оксиблспропаном и высушивают, получая 17,5 ч. (74,11) этил
{2-(L5-хлор- 4-(1-(4-хлорфенил)-1-цианоэтил.j 2-метилфенил j-ãèäðàçoío1-2цианоацетил )-карбамата (промежуточное соединение 44).
Следуя той же методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, были получены также: этил(2-циано-2-((4-(1-циано-1-фенилэтил)-фенил)-гидразоно»вЂ” ацетил )-карбамат (промежуточное соединение 45); этил а-((3 †хл-4- (1(4-хлорфенил)-1-цианоэтил )-фенил)гидразо но )-2-цианоацетил 1-кар бамат (промежуточное соединение 46); этил(2-(2(3-хлор-4-(1-циано-1-(4-фторфенил)— этил )-фенил )-гидразоно) -2-цианоацетил)-карбамат (промежуточное соединение 4); этил(2-((4- ({1-(4-хлорфенил)-1-цианоэтил) †3 †(трифторметил)-фенил jгидразоно)-2-цианоацетил )-карбамат (промежуточное соединение 48); этил (-2-((4- ((бис-(4-хлорфенил)-цианометил 1 -3-хлорфенил )-гидразоно)-2-цианоацетил }-карбамат {промежуточное соединение 49); этил(2-((3-хлор-4-Li (4-хлорфенил)- 1-цианобутил)-фенил) гидразоно)-2-цианоапетил)-карбамат (проГГэ межуточное соединение 50); этил(2 И.хлор-4-(1-(4-хлорфенил)-1-цианопентил )-фенил1-гидразоно )-2-цианоацетил)карбамат (промежуточное соединение 51) ", этил(2-((3-хлор-4 (1-(4-хлор-3-(трифторметил)-фенил )-1-цианоэтил)-фенил)гидразоно)-?-цианоацетил)-карбамат (промежуточное соединение 52); этил (2-(2 в (4- (1-(4 — хлорфенил) — 1-цианоэтил)-3,5-дихлорфенил)-гидразоно)-2цианоацетил)-карбамат (промежуточное соединение 53); этил(2-((3-хлор-4(1-(4-хлорфенил)- 1-цианоэтил)-5-метилфенил )-гидраэоно)-2-цианоацетил )карбамат (промежуточное соединение 54); этил (2-циано-2-((4-(1-циа1443
/ но-1-(4-фторфенил)-этил)-3-фторфенил)-гидразоно)-ацетил)-карбамат (промежуточное соединение 55); этил (2-((3,5-дихлор-4-(циано-(4-фторфенил)-метил )-фенил)-гидразоно)-2-циа5 ноацетил)-карбамат (промежуточное соединение 56); этил(2-((3-хлор-4(циано-(4-фторфенил)-метил)-S-метилфенил )-гидразоно)-2-цианоацетил )-кар- 1п бамат (промежуточное. соединение 57); этил (2-циано-2-((4-(циано-(4-фторфенил)-метил)3,5-диметилАенил )-гидразоно)-ацетил 1-карбамат (промежуточное соединение 58)> этил(2((4-((4-хлор15 фенил)-цианометил)-3,5-диметилфенил )гидразоно) 2-цианоацетил )-карбамат (промежуточное соединение 59).
Следуя той же методике .и используя соответствующие исходные вещества, были получены также: этил(2-((.3хлор-4- ((4-хлорАеиил)-цианометил)фенил)-гидразоно )-2-цианоацетил)-карбамат (промежуточное соединение 60); этил(2-((3,5-дихлор-4- ((4-хлорфенил)- 25 цианометил)-фенил 7-гидразоно)-2-цианоацетил )-карбамат (промежуточное соединение Ьl); этил(2-((3-хлор-4- ((4хлорфенил)-цианометил )-5-метилфенил| гидразоно )-2-цианоацетил )-карбамат (промежуточное соединение 62); этил (2- ((3-хлор-4- ((4-фторфенил)-цианометил)-фенил )-гидразоно )-2-цианоацетил)-карбамат (промежуточное соединение 63); этил(2-((3-хлор-4- ((4-метилфенил)-цианометил)-фенил)-гидразоно )- 35
2-цианоацетил )-карбамат (промежуточное соединение 64}.
П р и м e p 8. Смесь из 7,8 ч. этил(2-циано-2-((4-(1-циано-1-фенил40 этил)-фенил)-гидразоно)-ацетил)-карбамата, 1,98 ч. безводного ацетата калия и 120 ч. уксусной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют до объема, равного ЗЮ ч. Добавляют воду до выпадения продукта реакции в осадок. Его отсасывают, промывают водой и растворяют в хлороформе. Оставшуюся воду отделяют и органический слой сушат, фильтруют и выпаривают, получая 6,86 ч.
2-(4-(l-циано-l-фенилэтил)-фенил)2,3, 4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-три. азин-6-карбонитрила в виде остатка (промежуточное соединение 65). 55
Подобным путем получены также: 2(3-хлор-4- (1-(4-хлорфенил)-1-циано, этил1-фенил )-2,3,4,5-тетрагидро-3,5799 8 диоксо-1,2,4-триазин-б-карбонитрил (промежуточное соединение 66); 2-(3хлор-4- (1-циано-1-(4-фторфенил)-этил) фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо1,2,4-триазин-б-карбонитрил (промежуточное соединение 67); 2-(4-(1(4-хлорфенил)-1 -цианоэтил -3-(трифторметил)-фенил 1-2,3,4,5 -тетрагидро3,5-диоксо-1,2,4-триазин-б-карбонитрил (промежуточное соединение 68);
2-(4- ((бис-(4-хлорфенил)-цианометил )3-хлорфенил)-2,З,4,5-тетрагидро-З,5- диоксо-1,2,4-триазин-б-карбонитрил (промежуточное соединение 69); 2-(3хлор-4-(1-(4-хлорфенил)-1-цианобутил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо1,2,4-триазин-б-карбонитрил (проме" жуточное соединение 70); 2-(3-хлор4- (1-(4-хлорфенил)-1-цианопентилфенил-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-l, 2,4-триазин-б-карбонитрил (промежуточное соединение 71); 2-(3-хлор-4(1- ((4-хлор-3-(трифторметил)-фенил )1-цианоэтил)-фенил 1-2, 3,4, 5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триаэин-б-карбонитрил (промежуточное соединение 72);
2- (4- (1- (4-хлор вменил) — 1-цианоэтил )3, 5-дихлорфенил )-2, 3, 4, 5-тетрагидро3,5-диоксо-1,2,4-триазин-б-карбонитрил (промежуточное соединение 73); 2-(3-хлор-4-(1-(4-хлорАенил)-1-цианоэтил )-5-метилфенил1-2, 3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-б-карбонитрил (промежуточное соединение 74); 2-(5-хлор-4-(1-(4-хлорАенил)l-цианоэтил)-2-метилфенил)-2,3,4,5тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин6-карбонитрил (промежуточное соединение 75); 2-(4- (1-циано-1-(4-фторфенил)-этил)-З-Аторфенил)-2,3,4,5тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин6-карбонитрил (промежуточное соединение 76); 2- (З,S-дихлор"4-(циано-(4фторфенил)-метил )-фeнил)-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6карбонитрил (промежуточное соединение 77}; 2-(3-хлор-4-(циано-(4-АтОр» фенил)-метил)-5-метилфенил)-2,3,4,5тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триаэин6-карбонитрил (промежуточное соединение 78); 2-(4-(циано-(4-фторфенил)метил)-3,5-диметилфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6карбонитрил (промежуточное соедине« ние 79); 2- (4-(4-хлорфенил)-цианоме" тил)-3,5-диметилфенил )-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-б-карбонитрил (промежуточное соединение 80).
99 10 соединение 91); 2-(3-хлор-4- (1-(4хлорфенил) — 1-цианопентил1-фенил)-2,34,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 92); 2- (3-хлор-4(1- (4-хлор-3-(трифторметил) -фенил )1-цианоэтил)-фенил 7-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-б-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 93); 2-(4-(1-(4-хлорфенил)-1-цианоэтил)-3,5-дихлорфенил )-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-бкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 94); 2-(3-хлор-4-(1-(4-хлорфенил)-1-цианоэтил) -5 — метил >енил)-2, 3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 95); 2-(5 — õëîð-4(1-(4-хлорфенил)-1-цианоэтил)-2-метилфенил )-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо1,2,4-триазин-б-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 96), 2-(4- (1-циано-1 †(4-фторфенил) -этил)3-фторфенил -?,3,4,5-тетрагидро-3,5диоксо-1,2,4-триазин-б-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 97);
2-(3,5-дихлор-4-(пиано-(4-фторфенил)метил)-фенил )-2,3,4,5-тетрагидро-3,5диоксо-1,2,4-триазин-б-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 98);
2-(3-хлор-4-(циано-(4-фторфенил)-метил )-5-метилфенил )-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-б-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 99); 2-(4-(циано-(4-фторфенил)метил7-3,5-диметилфенил1-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-бкарбоновую кислоту (промежуточное соединение )00); 2-(4-((4-хлорфенил)— цианометил )-3,5 †диметилфенил )-2,3,4, 5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 101).
Следуя подобной методике и используя соответствующие исходные вещества, были получены также: 2-(3-хлор-4((4-хлорфенил)-цианометил|-фенил)-2, 3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4триазин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 102); 2- (3,5-дихлор-4- ((4-хлорфенил)-цианометил )фенил|-2,3,4,5-тетрагидро-.3,5-диоксо1,2,4-триазин-б-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 103); 2-ГЗхлор-4- ((4-хлорфенил)-цианометил)-5метилфенил )-2,3,4,5-тетрагидро-3,5диоксо-1,2,4-триазин-б-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 104);
9 14437
Следуя подобной методике и используя соответствующие исходные вещества, были получены также: 2-(3-хлор-4-((4хлорфенил)-цианометил)-фенил 7-2,3,4,5- тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-бкарбонитрил (промежуточное соединение 81); 2-(3,5-дихлор-4-((4-хлорфенил)-цианометил )-фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-лиоксо-1,2,4-триазин-б-кар- 10 бонитрил (промежуточное соединение 82);
2-(3-хлор-4 ((4-хлорфенил)-цианометил—
5-метилфенил 7-2,3,4,5-тетрагидро3,5-диоксо-1,2,4-триазин-б-карбонитрил (промежуточное соединение 83);
2-(3-хлор-4- ((4-фторфенил)-цианометил ) — фенил) — 2,3,4,5-тетрагидро-3 5диоксо-1,2,4-триазин-б-карбонитрил (промежуточное соединение 84); 2-(3хлор-4-((4-метилфенил)-цианометил )- 2О ,фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо1,2,4-триазин-б-карбонитрил (промежуточное соединение 85).
Пример 9, Смесь из 6,86 ч.
2-(4-(1-циано-1-фенилэтил)-фенил)2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4триазин-б-карбонитрила, 30 ч. концентрированной хлористоводородной кислоты и 150 ч. уксусной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в хлороформе. Раствор сушат, фильтруют и выпаривают, получая
7„2 ч. 2-(4-(1-циано-1-фенилэтил)фенил7-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо35
1,2,4-триазин-б-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 86).
Подобным путем были получены также: 2-(3-хлор-4- (1-(4-хлорфенил)-1- 4 цианоэтил 7-фенил1-2,3,4,5-тетрагидро"-,5-диоксо-1,2,4-триазин-б-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 87)
2-(3-хлор-4- (1-циано-1-(4-фторфенил)этил)-фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-3,5,циоксо-1,2,4-триазин-б-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 88);
2-(4- (1-(4-хлорфенил)-1-цианоэтил)3-(трифторметил)-фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-3 5-диоксо-1 2 4-триазин-69 1 Э
50 карбоновую кислоту (промежуточное соединение 89); 2-(4-(бис-(4-хлорфенил)цианометил)-З-хлорфенил)-2,3,4,5-тет" рагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-бкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 90); 2-(3-хлор-4- (1-(4-хлор- 55 фенил) — 1-цианобутил )-фенил)-2,3,4,5тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин6-карбоновую кислоту (промежуточное
1443
2-(3-хлор-4- 1(4-фторфенил)-цианометил)-фенил )-2,3,4,5-тетрагидро-3 5диоксо-1,2,4-триазин-б-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 105);
2-(3-хлор-4- ((4-метилфенил)-цианометил -фенил )-2,3,4,5-тетрагидро-3,5диоксо-1,2,4-триазин-б-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 106).
Получение целевых соединений. 10
11 р и м е р 10. Смесь из 11,1 ч.
2- (3-хлор-4- f!-(4-хлорфенил)-1-циано- этил)-5-метилфенил)-2,3,4,5-тетрагид— ро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-б-карбоновой кислоты и 15 ч, 2-меркаптоуксус15 ной кислоты перемешивают и нагревают в течение 2 ч при 180 0. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и содер>кимое обрабатывают бикарбонатом натрия. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (95:5 по объему) в качест- 25 ве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают под вакуумом.
Остаток перемешивают в 2,2 -оксибисl
d-6-диметилбензолацетонитрила, т.пл. 226,7 С (соединение 1). Подобным путем получили также: 4(4,5-дигидро — 3,5 — диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН)-ил)-Ы-метил-3-фенил-бензолацето итрил, т.пл. 189,2 С (сое— динение 2); 2-хлор- *(4 — хлорфенил) -4- 40 (4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(3H) — ил)-3-метилбензолацетонитрил, т.пл. 235, 1 С (соединение 3) 2-хлор-4-(4,5-дигидро-3,5-диоксо1,2,4-триазин-2-(ЗН)-ил)-Ы-4-(фтор-45 фенил)-ь - метклбензолацетонитрил, т.пл. 202,8 С (соединение 4);.d-(4хлорфенил)-4-(4,5-дигидро-3,5-диоксо1, 2, 4-триазин — 2-(ЗН)-ил)-И-метил-2(трифторметил)-бензолацетонитрил, т.пл. 232,8 С (соединение 5); J,абис-(.4-хлорфенил)-2-хлор-4-(4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2(ЗН)-ил)-бензолацетонитрил, т.пл. 229,9 С (соединение 6); 2,6-дихлор-с((4-хлорфенил)-4-(4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(3H)-ил)-4-метилбензолацетонитрил, т.пл. 184,5 (; (соединение 7). 799 12 Подобным путем получили также: 4(4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН)-ил)-2-фтор-d -(4-фторфенил)- -метилбензолацетонитрил, т.пд. 211,6 С (соединение 8); 2,6-дихлор-4(4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН)-ил)-4-(4-фторфенил)-бензолацетонитрил, т.пл. 250,2 1.". (соединение 9); 2-хлор-4-(4,5-дигидро-3,5диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН)-ил)-с4(4-фторфенил)-6-метилбензолацетонитрил, т.пл. 222,8 С (соединение 10); 4-(4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН)-ил)-d -(4-фторфенил)-2,6диметилбензолацетонитрил, т.пл. 272,3 С (соединение 11); -(4-хлорфенил)-4-(4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2, 4-триазин-2-(ЗИ)-ил)-2,6-диметилбензолацетонитрил, т.пл. 259,6 С (соединение 12). Следуя подобным методикам и используя соответствующие исходные вещества, были получены также: 2-хлор-c(-(4-хлорфенил)-4-(4,5-дигидро — 3,5-диоксо-1,2,4триазин-2-(ЗН)-ил)-бензолацетонитрил, т.пл. 197 С (соединение 13); 2,6-дихлор-d-(4-хлорфенил)-4-(4,5-дигидро3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН)-ил)— бензолацетонитрил, т.пл. 291 С (соединение 14); 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-4(4,5-дигидро-З,S-диоксо-1,2,4-триазин — 4-(3H)-ил)-6-метилбензолацетонитрил, т.пл. 266,5 С (соединение 15); 2-хлор-4-(4,5-дигидро-3 5-диоксо-1,2, 4-триазин-2-(311)-ил)-с(-(4-фторфенил)Цензолацетонитрил, т.пл. 184,5 С (соединение 16); 2-хлор-4-(4,5 — дигидро- 3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН)-ил) 1-(4-метилфенил)-бензолацетонитрил, т.пл. 163 С (соединение 17). Пример 11. Смесь из 10 7 ч. 2-(3-хлор-4- (1 †(4-хлорфенил)-1-циано" этил )-5-метилфенил J — 2, 3, 4, 5-тетрагидро-Ç, 5-диокс о-1, 2, 4 — триаз ин-6-карбоновой кислоты и 15 ч. 2-меркаптоуксусной кислоты смешали и нагревали в течение 2,5 ч при 160 С. Реакционную смесь охладили и всю ее обработали бикарбонатом натрия. Продукт подвергли экстракции с помощью хлороформа. Органический слой высушили, отфильтровали и выпарили. Остаток подвергли очистке с помощью колоноч" ной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси треххлористого метана и метанола, (в объемном соотношении 95:5). Чис" тые фракции собрали и элюент выпарили 13 1443 в вакууме. Остаток перемешали в 2,2 оксибиспропане. Продукт отфильтровали и высушили с получением в результате 3 ч. (30 ) 2-хлор-с(-(4-хлорфенил-4-4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,45 триазин-2(ЗН)-ил бензолацетонитрила, т.пл. 197 С. Пример 12. Смесь иэ 1,1,8 ч. 2-(3,5-дихлор-(4-1-хлорфенил)-1-циа- . 10 ноэтил 3-5-метилфенил-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-б-карбоновой кислоты и 15 ч. 2-меркаптоуксусной кислоты смешали и нагревали в течение 2 ч при 200 С. Реакционную смесь охладили, добавили к ней воду и всю обработали бикарбонатом натрия. Продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой высушили, отфильт; ровали и выпарили. Остаток подвергли очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с использованием смеси хлороформа и метанола (в объемном соотношении 95:5) в качестве элюента. Чистые фракции собрали, 25 и элюент выпарили под вакуумом, Остаток перемешали в 2,2 -оксибиспропане. Продукт отфильтровали и высушили с получением в результате 3,5 ч. (34 ) 2 6-дихлор-Ы вЂ (4-хлорфенил)-4-(4 5-диЭ 30 гидро-3 5-диоксо-1, 2, 4-триазин-2- (ЗП)— ил бензолацетонитрила, т.пл. 290 С. Фармакологические испытания. Сильная антипротозойная активность соединений формулы (I) четко демонстрируется результатами, полученными в последующих опытах, данные о которых представляются только для иллюстрации полезных антипротозойных свойств соединений. Пример 13. Испытания антикокцидальной эффективйости против Einuria tenella. Циплят Хисекса вскармливают продажным основным пайком, не содержащим 45 кокцидиостатического агента. Восемнадцатидневных цыплят рассортировывают по группам из двух птиц. Воду подают автоматически, а корм с добавлением медицинских препаратов подают по желанию со дня эараже- 50 ния (О дн.) до седьмого дня (не включительно) после заражения. Корм без добавления медицинских препаратов подают, на выбор, двум группам из четырех птиц для незараженных и 55 зараженных контрольных птиц. Корм без добавления медицинСких препаратов является продажным основ799 !4 ным пайком, не содержащим кокцидиостатического агента. Корм с добавлением медицинских препаратов получают из корма без добавления медицинских препаратов путем тщательного смешивания последнего с необходимым количеством испытуемого соединения. На 0-й день птицы заражаются орально с 10 скорообразующих социстов Eimeria tenella. На 5-й день определяется и маркируется фекальная метка: О = кровяные пятна отсутствуют; 1 = один или два кровяных пятен; 2 = от трех до пяти кровяных пятен; 3 = более, чем 5 кровяных пятен. На седьмой день определяют процуцирование социста путем сбора фекалий и подсчета социста на грамм фекалий (ОНГ) и птицы взвешиваются. Результаты исследований приведены в табл. Пример 14. Испытания антикокцидальной эффективности против Е тпеria auvulina. Цыплят Хисекса вскармливают продажным основным пайком, не содержащим кокцидиостатического агента. Восемнадцатидневных цыплят рассортировывают по группам из четырех птиц. Воду подают автоматически и корм с добавлением медицинских препаратов дают по желанию со дня заражения (О дн.) до седьмого дня (не включительно) после заражения. Корм без добавления медицинских препаратов подают, на выбор, двум группам из четырех птиц для незараженных и зараженных контрольных птиц, Корм без добавления медицинских препаратов является продажным основным пайком, не содержащим кокцидиостатического агента. Корм с добавлением медицинских препаратов получают из корма без добавления медицинских препаратов путем тщательного смешивания последнего с необходимым количеством испытуемого соединения. На О-й день птицы заражаются орально с 2 10 спорообразующих социстов Einuria acervulina. Ha 4- и 5-й день определяется и маркируется фекальная метка: О = нормально; 1 = слегка мягкие фекалии; 2= белая водянистая диаррея; 3 = вязкая слизистая диаррея. На 5- и 6-й день определяют продуI цирование социста путем сбора фекалий и подсчета социста на грамм фекалий 15 14437 (ОНГ) и птицы взвешиваются. Результаты исследований приведены в табл.2. Ф о р м у л а,и з о б р е т е н и я Способ получения о(-арил-4-(4,5дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2(ЗН)-илj-бензолацетонитрилов общей формулы 99 16 подвергают циклизации в среде уксусной кислоты в присутствии ацетата щелочйого металла при температуре кипения реакционной смеси, полученное соединение общей формулы 15 2 ъ о B K где R R,R,R где К вЂ” водород„ галоид, метил, ме.! токси R — водород, метил или галоидфенил; R — водород, галоид, трифторме1 тил, или метил; R — водород, галоид или метил, з отличающийся тем, что соединение общей формулы СМ 2 0 с-m= с, ф-c m-и=с ос,н, имеют указанные зна- ЗО чения, где К,R,Ê,R имеют укаэанные значения, обрабатывают водным раствором галоидводородной кислоты в среде уксусной кислоты при температуре кипения с последующим декарбоксилированием образующегося соединения общей формулы В со он где R",R,R,R имеют указанные значения, в среде 2-меркаптоуксусной кислоты при 160-200 С. l7 1443799 Таблица1 Соединение Доза испытуеСредняя Среднее относи- количетельная ство исмого сопражнений единения ррм незараженными контрольными птицами 5 б 6-СН з 100 4-С1 СН 2-С1 0 99 100 Н 100 92 4-F 1,0 4-C, 1 100 0,8 92 100 98 4-С1 2-С1 4-Со 1,5 10 -С,Н+ 4-С1 97 0,5 Н Снз Н 4-С1 СН3 2-С1 Н СН 2-С1 Н СН 2-CF Н СН 2-С1 . 6-С1 весовая прибавка,7, по срав нению с 100 103 10 100 5 92 Средний подсчет социста, (0PC)х х1000 )9 1443799 100 1 101 0,5 96 1 . 98 4-F 6-сн 2-Cl 4-F 99 0 99 0 94 0 97 ° 0 94 0 б-сн 100 з 2-сн 4-F 6-CHз 10 2-СН 98 100 102 100 1 0 0,5 0,5 97 100 98 10 101 5 98 1 102 0,5 97 100 99 10 108 6-С1 2-С1 0,1 6-СН 2-С1 99 1 99 0,5 94 100 95 10 99 0,4 2-Сl 4-F 4-С3; Н 4-Сl Н 4-С1 Н 4-С1 Н 2-Сl б-С1 2-Сl Н П о олкение табл.! В У 2,9 459 1443799 6 7 5 100 1 94 0,2 4-СН Н 2-Cl 100 92 0,5 2-С1 Н 19 4-СН 0 Н 2-С1 6-С1 В -С- Н Cl 105 0 СН Cl 100 1О 0 100 90 1,0 10 * Незараженный объект. ** Зараженный контрольный объект. 1 93 В О 22 Продолжение табл. 1 0 0 2,0 400 0 0 0,5 2 3,0 17б 0 0 Усредненная фекаль ная метка Среднее относительСоединение ное увеличение в весе, 7 0i4 100 100 2,8 98 147 10 100 35 10 92 94 100 0,2 14 0,3 33 1,2 100 97 100 0,3 0,3 94 0,3.0 10 102 99 0,5 10 Доза испытуемоro соединения ! в корме, ррм 1443799 24 Таблица2 Усредненньй подсчет социста, (ОИГ)х х1000 1443799 Продоля ение табл.2 100 91 100 0,2 101 100 10 102 0 7 17 *Незараженные контрольные птицы. **Зараженные контрольные птицы. Составитель Г.Коннова Редактор В.Данко Техред Л.Олийнык Корректор Л.Пилипенко Заказ 6402/58 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитата СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 1 100 0,5 90 0 0 0,1 20
