ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРетений и ОтнРытий (21) 3964105/23-04 (62) 3793145/23-04 (22) 16.10.85 (23) 20.09.84 (31) 3243/83 (32) 20. 09. 83 (3 3) HU (46) 07.07.88. Бюл. Ф 25 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Андраш Мешшмер, Шандор Батори, Дьердь Хайош, Пал Бенко, Ласло Паллош, Луиза Петец, Каталин Грашшер и Енине Сирт (Н0) (53) 547.872.07(088.8) (56) Заявка ФРГ У 3128386, кл. С 07 D 253/06, опублик. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦВИТТЕРИОННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

„„Я0„„1409131 А 3 (51)4 С 07 D 471/04 // А 61 К 31/53 (57) Изобретение относится к способу получения цвиттернонных соединений формулы

Н е

81 где R< вЂ” галоидфенил; R < вЂ” Н или галоид; К -С,-С -алкоксигруппа, обладающих антидепрессивной, антиаритмической, транквилизаторной, аналь,гетической, местной анестезируюшей и антитреморной активностью. Получение целевых соединений ведут из соответствующих солей органических или неорганических кислот и С1-С -алкоф голята щелочного металла в среде низшего спирта ° 7 табл.

1409131

Таблица l

25!

000

420

Амитриптилин

225

D (сравнительное) 600

Изобретение относится к способу получения новых цвиттерионных соединений общей формулы

Х где R - галоидфенил;

R вЂ” водород или галоид;

К - С -С+ алкоксигруппа, обладающих антидепрессивной, антиаритмической, транквилизаторной, анальгетической, местной анестезиру15 ющей и антитреморной активностью, Цель изобретения вЂ” получение новых производных as-триаэина, обладающих более широким спектром биоло20 гической активности, чем известныи с т рук турный аналог вЂ” 1 вЂ” (4-хло рфенилas-триаэино) 6, 1-а) изохинолиниум-бромид.

П р и и е р l. Получение l(4 хлорфенил) -1-этокси-3-хлор-as-триазино(б,l-а)иэохинолнн-5-иум-2-(IН)-ида.

К растнору 5 г (0,012 моль) перхлората 1-(4-хлор-фенил)-3 -хлор-автриаэино(б,l-а)изохинолиния в 50 мл зтанола добавляют раствор зтилата натрия, содержащего 0,012 моль натрия. В результате получают 3,2 г целевого соединения и виде желтых кристаллов. Выход 727. Т. пл. 283- 35

284 С.

Пример 2. Получение 1- (4хлорфенил)-1-метокси-as-триазино (б,l-а)изохинолнн-5-иум-2-(IН)-ида. 40

Действуют по примеру I, с той разницей, что в качестве исходных соединений используют перхлорат

1-(4-хлорфенил) -as-триазино(6,1 à) иэохинолиния и метанол. В результате 45 получают целевое соединение с ныходом 837. Т. пл. 158-159 С.

Пример 3. Получение I (4фторфенил) вЂ” I -этокси-as-триазино(6, 1-а) -и эохинолни-5-иум-2 (! Н) -ида.

3, 85 г (О, 01 моль) этансульфоната

1- (4-фторфенил) -as-триазино-(6, I -а)иэохинолиния растворяют в 50 мл этанола и прибавляют при охлаждении растнор этилата натрия, содержащего

0,012 моль натрия. Выделяют 3,0 г целевого соединения. Выход 90Х, Т, пл. 158-! 59 С.

Определение острой токсичности в опытах на мышах. Опыты проводили на самцах и самках белых мышей весом

18-22 r вида CFLP, После орального введения активного Bemec Tsa животных наблюдали н течение 7 дн. Каждая группа состояла наполовину нз самцон и наполовину иэ самок. Животных держали в пластиковых коробках (39I12 I2 см) на древесных опилках при комнатной температуре. Животные получали стандартный кори и водопроводную воду в достаточном количестве.

Токсичность рассчитывали по методу

Lechtfield"Wilcoxon.

Испытуемые соединения вводили в виде суспензий, приготовленных на

0,53-ном растноре карбоксиметнлцеллюлозы.

Полученные результаты приведены в табл. 1.

Испытуемое соединение ED, мг/кг р) °

Те трабена зннпто зисный антагонизм, определяемый в опытах на мышах и крысах при оральном введении, Испытуемое соединение вводили животным орально. Каждая группа подопытных животных состояла иэ 10 мышей, Через

30 мин животным вводили ннутрибрюшинно 50 мг/кг тетрабеназина и определяли в каждой группе количество животных с птозом (с закрытыми веками) .

Оценку полученных результатов проводили следующим об ра зом, P ассчитывали на основании всех измерений среднюю величину птоза и выражали отклонение от среднего значения, полученного н контрольном опыте (торможение), в процентах.

Полученные результаты приведены табл. 2 °

1409131

Таблица 2

Мьппи

Испытуемое соединение

ЕР ф, мг/к г

Крысы, КФ мг/кг

Те ра лев тический индекс

2000

0,50

5,5

1680

0,25

0,6

11, 50

Амитрнптилин 12,0

D (сравнительное) 3,2!

5,6

Таблица 4

Таблица 3

35 р.о.

Терапевтический инЕП5ф 1

Испытуемое соединение

34. декс

D (с равнительное)

Амитриптилин

Около 140

200

5,0

280

l,5

D (сравнительное) 65,0

3,45

Амитриптилин

Антагонистическое действие при птоэе, вызываемом реэерпином, определяемое на мышах при оральном введении.

Подопытным животным (по 10 мышей в каждой группе) подкожно вводили

6 мг/кг реэерпина. Через 60 мин после этого животным орально вводили испытуемое соединение. Через 60 и

120 мин определяли количество животных с птоэом. Оценку проводили аналогичным образом.

Полученные результаты представлены в табл. 3.

Более 120 Менее 5,0

Антагонистическое действие при птоэе, вызываемом резерпином (на крысах).

Крысам (по 10 животных в каждой группе) вводили подкожно реэерпин в

25 количестве 2,5 мг/кг. Через 60 мин им вводили испытуемое соединение и через каждый час, вплоть до прекращения действия, определяли количество животных с птозом. Оценку проводили ана30 логичным образом.

Полученные данные сведены в табл. 4.

Испытуемое соединение ED O, мг/кг

Потенцирование иохимбиновой ток5р сичности (на мьппах) . Животным (по

10 мьапей в каждой группе) вводили испытуемое соединение. Через l ч животным каждой группы вводили внутрибрюшинно близкую к смертельной дозу иохимбина в количестве 20 мл/кг.

Через 1 ч и 24 ч определяли количество погибших животных.

Полученные результаты приведены в табл. 5.

1409131

Таблица 5

Таблица 7

Е0,, /г

Испытуемое соединение

Терапевтический

ED мг/к г

Испытуемое соединение

Те рапев" тический индекс индекс

250 10

4,0

10,5

l,2

350

Амитриптилин

l2,5

Таблица 6

Испытуемое соединение

Доза, Торможение, мг/кг Ж

40,5

44,3

Лидокаин

23,4

Антиаритмическое действие (на крысах). Опыты проводили по модицицированному методу Msrmo. Животным под наркозом (этилуретан, внутрибрюшинно, 1,2 г/кг) вводили внутривенно аконитин в количестве 75 мг/кг.

Изменения ЭКГ- регистрировала в течение 5 мин после введения аконитина по стандартной методике и оценивали по 6-балльной (от 0 до 5) шказ9е.

Предварительно (эа 2 мин внутривенно или эа 1 ч орально) животным вводили испытуемое соединение.

Полученные результаты приведены в табл. 6.

Антитреморное действие (на мышах).

Подопытным животным вводили внутрибрюшинно треморин в количестве

20 мг/кг и через 45 мин определяли вызываемое им характерное дрожание.

Предварительно, эа 1 ч до введения треморина, животным орально вводили испытуемое соединение.

Полученные результаты представлены в табл. 7 °

D (сравнительное) Не зффек тив но

В укаэанных опытах использовались соединение А : 1 вЂ (4-хлорфенил) вЂ !вЂ” этокси-3-хлор-as-триаэино(6,1-а)иэохинолин-5-иум-2(1Н)-ид; соединение

В: 1 â€ (4-хлор-фенил)-1-метокси-аз20 триазино(6 I-а)изохинолин-5-иум-2(1Н)-ид; амитриптилин: NIN-диметил3-1 дибензо(ad )-циклогептадиен-5-илиден )-пропиламин, сравнительное соединение D: l-(4-хлор-фенил)-ав-триаэино(б,l-а)изохинолиниум-бромид, Из результатов опытов следует, что предлагаемые соединения облада" ют -высокой антидепрессивной и антиаритмической активностью, По всей активности (как в отношении абсолютной дозы, так и по терапевтическому индексу; опыты по определению антагонистического действия в отношении тетрабенаэина на мышах и крысах)они в неколько раэ превосходят наиболее активные иэ известных соединений.

Как показали опыты по определению птоэа, вызываемого реэерпином, предлагаемые соединения превосходят сравнительное соединение, Кроме то40 го, качественно отличаются от структурного аналога спектром действия.

Об этом свидетельствует их благоприятная с терапевтической точки зрения транквилизаторная, акальгетичес45 кая, местная анестеэическая и антитреморная активность. Дневная доза соединений общей формулы (Т) зависит от различных факторов и может варьироваться в широких пределах. В сред50 нем оральная доМа находится обычно в пределах 5-150 мг, В крайних случаях она может быть увеличена до

300 мг, Парентеральная доза обычно находится в пределах 5-50 мг.

",5

Формула изобретения

Способ получения цвиттерионных соединений общей формулы

)409)3) где R, R имеют укаэанные эначения:

А - анионорганической или

NMHpðàëbHîé кислоты, подвергают взаимодействию с С -С алкоголятом щелочного металла н среде низшего спирта.

Составитель Г. Коннова

Техред М.Ходанич Корректор В. Гирняк Редактор А. Коэореэ

Заказ 3363/58

Тирам 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ущгород, ул. Проектная, 4 где К1 - галоидфенил; водород или галоид;

R - С -С -алкоксигруппа

3 о т л и ч а ю ш и и с я тем, что. соединение общей формулы

8 Rg

Aý

Способ получения цвиттерионных соединений

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиперазинилбензогетероциклических соединений формулы I WyCOOH: г-л J i.-Vi, где R - водород, или С -С -алкил водород, С,-С,-алкил, С, -алканоил, бензоил

Способ получения n-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина или их кислотно-аддитивных солей // 1400509

Способ получения 9,10-тетразолофенантридина // 1397447

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 9,Ю-тетразолофенантридина, который может найти применение в медицине и сельском хозяйстве

Способ получения 4-(бициклогетероциклилметил)пиперидинов или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот // 1396964

Способ получения производных 1,6-нафтиридина в виде рацематов или энантиомеров,или их кислотно-аддитивных солей // 1395143

Дигидрохлорид 5-(бета-оксифенетил)-1-метил-4,5,6,7- тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридина, обладающий анальгетическим и пролонгированным противовоспалительным действием // 1387375

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к дигидрохлориду 5-( -оксифенетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-[4,5-c] пиридина (ГХП), который проявляет противовоспалительную и анальгетическую активность и может найти применение в медицине

Способ получения тетрагидро-бета-карболиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей // 1382401

Способ получения производных @ -карболина // 1376946

Способ получения гетероциклических соединений с конденсированным бензолом // 1375137

Способ получения производных пиримидо @ 4,5- @ хинолина или их оптически активных изомеров,или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты // 1364238

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидо(4,5- -)хинолина (ППХ) формулы ски активных изомеров, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, которые могут найти применение в медицине

Способ получения производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей // 1402251

Способ получения производных 3-фенил-2-пропенамина в виде z- изомеров или их терапевтически совместимых солей // 1391495

Способ получения производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов // 1375132

Способ получения 3-амино-4-метил-6-фенилпиридазина // 1356961

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-амино-4-метил-6-фенйлпиридазина (АМФП), обладающего пси хостимулирующим действием

Способ получения производных 1-ацетиламинофенил-2- аминопропанона или их фармакалогически-активных солей // 1340581

Способ получения имидазо /1,2- @ / пиримидинов или их аддитивных солей с кислотами // 1287752

Способ получения производных 2-пиперазинил-4-арилхиназолина или их солей с кислотами // 1287750

Способ лечения депрессивных состояний // 1286208

Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии

Способ получения гетероциклических производных циклобутиламинометана // 1274622

Способ определения терапевтической чувствительности больных депрессией к трициклическим антидепрессантам // 1261663

Изобретение относится к психиатрии

Способ получения замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин- 3,5-дионов // 1402259