Способ получения оротовой кислоты
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения оротовой кислоты, используемой в медицине. Синтез ведут конденсацией метилового эфира дихлоруксусной кислоты с диметаланилином при молярном соотношении 1:6,3-10,5 и 60-70 С в среде толуола с последующей реакцией полученного продукта с гидантоином в водной или водно-щелочной среде при нагревании. Эти условия повышают выход безводного целевого продукта с 50 до 63% при использовании дешевого и доступного исходного сырья.
„.90„„1447821 А1
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК др 4 С 07 9 239/55
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
H ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4235200/28-04 (22) 25.02.87 (46) 30.12.88. Бюл. т- 48 (7 1) Институт токсикологии (72) И.Н.Сомин, T.p.Стрелец и В.В.Уточкин (53) 547.854.9.07(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР
И- 459467, кл. С 07 D 239/55, 1975.
Патент США II 4113950, кл. 544-314, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОРОТОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения оротовой кислоты, используемой в медицине. Синтез ведут конденсацией метилового эфира дихлоруксусной кислоты с диметаланилином при молярном о, соотношении 1:6,3-10,5 и 60-70 C в среде толуола с последующей реакцией полученного продукта с гидантоином в водной или водно-щелочной среде при нагревании. Эти условия повышают выход безводного целевого продукта с 50 до 63Х при использовании дешевого и доступного исходного сырья.
Изобретение относится к улучшенному способу получения оротовой кислоты, который может найти применение в химико-фармацевтической промышлен5 ности.
Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса получения.
Пример 1. В автоклав загружа- 10 ют при охлаждении до О С 150 мл 7 М раствора диметиламина (1,05 моль) в толуоле и 14,3 г (0,1 моль) метилового эфира дихлоруксусной кислоты (МЭДУК), перемешивают и закрывают ав- 15 токлав. Выдерживают при комнатной температуре не менее 2 ч, и 16 ч при 60 С. После выдержки и охлаждения автоклав вскрывают, реакционную массу фильтруют от осадка солянокис- 20 лого диметиламина (16 г). Осадок промывают толуолом (2х15 мл). Получают 175 мл толуольного раствора аминаля.
К раствору 10 r гидантоина 25 (9,1 моль) в 75 мл воды при 80-85 С приливают 175 мл вышеполученного толуольного раствора аминаля и выдерживают при перемешивании и кипении реакционной массы (85-95 С) в течение 30
3 ч. Горячую реакционную смесь выливают в 50 мл концентрированной соляной кислоты при 70-75 С, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют выделившуюся оротовую кислоту и промывают водой до исчезновения ионов хлора. Сушат 3-4 ч при 130-135 С.
Получают .8,5 г (54Х) безводной оротовой кислоты, Т„„ 330 С (разл.), содержание основного вещества 98-99Х 40 (обратное титрование О, 1 н. НС1, индикатор — бромкреэоловый зеленый), УФ-спектр (О;1 í. NaÎH): > „
=286 нм, Я =5820.
Пример.2. Получение раствора . аминаля и выделение оротовой кислоты осуществляют как указано в примере i.
Раствор 10 г (0,1 моль) гидантоина в 75 мл воды при 80-85 С смешивают с толуольным раствором аминаля, дово50 дят температуру полученной смеси до
85 С, переносят в делительную воронку, отделяют нижний водный слой от толуольного слоя. Водный слой выдерживают при кипении в течение 2 ч, Выход оротовой кислоты 52Х.
Пример 3. Получение оротовой кислоты осуществляют как указано в примере 1, но при получении аминаля используют 90 мл 7 М раствора диметиламина (0,63 моль) в толуоле, а при образовании оротовой кислоты исполь-,, зуют 8 í, NaOH. Для этого к смеси.гидантоина, воды и толуольного раствора аминаля при 85-90 С добавляют по каплям в течение 30 мин 50 мл 8 н.
Na0H и кипятят смесь 1 ч. Выход оротовой кислоты 60Х
П, р и м е р 4, Получение оротовой кислоты осуществляют как указано в примере 3, но толуольный раствор аминаля предварительно упаривают в вакууме водоструйного насоса до прекращения отгонки толуола (температура массы при этом не должна превышать
70 С). К остатку добавляют гидантоин и воду. К полученному раствору при кипении добавляют раствор NaOH и выдерживают при кипении 30 мин. Выход оротовой кислоты 63Х.
Пример 5. Получение оротовой кислоты осуществляют как указано в примере 4, но раствор диметиламина и
МЭДУК в автоклаве выдерживают 12 ч при 70 С. Выход оротовой кислоты 61%.
Пример 6. Получение оротовой кислоты осуществляют как в примере 3, но при получении аминаля используют
80 мл 7 N раствора диметиламина в толуоле (0,57 моль, 14%-ный избыток).
Выход оротовой кислоты 40%.
Пример 7. Получение оротовой кислоты осуществляют как в примере 3, но при получении аминаля используют
100 мл 7 И раствора диметаламина в толуоле (0,7 моль, 4ОХ-ный избыток).
Выход оротовой кислоты 60Х.
Предлагаемый способ повышает выход целевого продукта на 10-13Х и, упрощает процесс за счет использования доступного и дешевого исходного продукта — метилового эфира дихлоруксусной кислоты.
Формула и з о б р е т е н и я
Способ получения оротовой кислоты на основе гидантоина, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, метиловый эфир дихлоруксусной кислоты конденсируют с диметиламином при молярном соотношении 1,,6,3- 10,5 в толуоле при 60-70 С, полученный аминаль подвергают взаимодействию с гидантоином в водной или водно-щелочной среде при нагревании.
