Способ получения n-сульфамил-3-(2-гуанидинотиазол-4- илметилтио)-пропионамидина

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения N-cyльфa шл-3-(2-гyaнидинoтиазол-4-илметилтио)-пропионамидина, применяемого в медицине как противоопухолевое средство. Цель - повьппение выхода и упрощение процесса. Последний ведут обработкой дигидрохлорида 5-(2-гуанидинотиазол-4-илметил)-изотиокарбамида (I) избытком щелочи (II) в водно-спиртовой среде. Затем проводят алкилирование с помощью N-сульфамил-З-хлорпропионамидина (III) при молярном соотношении 1, II и III, равном 1:(4,1±0,2):(1- 1 , 1 ) . В качестве спирта используют С 1-3 -алканол и в качестве щелочи - NaOH, которую вводят с температурой от комнатной до 50 С, или 40%-ный водный раствор;NaOH, который вводят с температурой 20 - 40°С. Эти УСЛОВИЯ позволяют в два раза повысить выход целевого продукта и упростить процесс за счет того что целевой продукт вьщеляется в виде кристаллов, что исключает необходимость в колоночной хроматог зафйи. 2 з.п. ф-лы. СО с 1 ел о 4i СО

СОЮЗ СОВЕтСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 40281 07/23-04 (22) 09.09.86 (31) 3424/85 (32) 11.09.85 (33) HU (46) 07.01.89. Бюл. У 1 (71) Рихтер. Гедеон Ведьесети

Дьяр PT (HU) (72) Петер Дод, Кальман Харшаньи, Ева Агаи, Эрик Богш, Ева Фекеч, Ференц Тришлер, Дьердь Домани, Иштван Сабадкаи и Бела Хегедюш (НП) (53) 547.789.1.07(088.8) (56) Выложенная заявка ФРГ

У 2951675, кл. С 07 D 277/48, опублик. t981.

Патент США Н 4496737, кл. 548-193, опублик. 29.01.85. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-СУЛЬФАМИЛ-3- (2-ГУАНИДИНОТИАЗОЛ-4 -ИЛИЕТИЛТИО)-ПРОПИОНАИИДИНА (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности полу„SU „„3450743 А 3 (51)4 С 07 D 277/48 // А 61 К 31/425 чения N-сульфамил-3» (2-гуаницинотиазол-4-илметилтио)-пропионамидина, применяемого в медицине как противоопухолевое средство. Цель — повышение выхода и упрощение процесса.

Последний ведут обработкой дигидрохлорида S-(2-гуанидинотиазол-4-илметил)-изотиокарбамида (I) избытком щелочи (II) в водно-спиртовой среде.

Затем проводят алкилирование с помощью N-сульфамил-3-хлорпропионамидина (III) при малярном соотношении

1, ТТ и III, равном 1:(4, 110,2):(11,1). В качестве спирта используют

С 1 -алканол и в качестве щелочи—

Na0H, которую вводят с температурой от комнатной до 50 С, или 40Х-ный водный раствор,NaOH, который вводят с температурой 20 — 40 С. Эти условия позволяют в два раза повысить выход целевого продукта и упростить процесс за счет того, что целевой продукт выделяется в виде кристаллов, что исключает необходимость в коло» ночкой хроматографйи. 2 з.ri. ф-лы.

1450743

Изобретение относится к улучшенному способу получения N-сульфамил-3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио)-пропионамидина(фамотидина), обладающего свойством блокировать гистамин-

Н>-рецепторы и находящего применение в медицине в качестве препарата", тормозящего развитие опухолей желудка и кишечника. 10

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение технологии процесса.

Цель достигается тем, что S-(2-гуанидинотиазол-4-илметил)-иэотиокарбамид-дигидрохлорид обрабатывают избытком щелочи в водно-спиртовой среде с использованием С -С алканола в качестве спирта, образующийся (2-гуанидинотиазол-4-ил)-метилмеркаптан подвергают S-алкилированию гидрохлоридом N-сульфамил-3-хлорпропионамидина в качестве 8-алкилирующего агента и процесс видут при малярном соотношении дигидрохлорида 25

S-(2-гуанидинотиаэол-4-илметил)-изотиокарбамида, гидрохлорида N-сульфамил-3-хлорпропионамидина и щелочи

1:(1,0-1,1):(4,1 0,2) соответственно и при 25 — 50 С.

В качестве щелочи обычно берут гидроокись натрия, которую вводят при температуре от комнатной до

50 С, или 40Х-ный водный раствор гидроокиси натрия, который вводят при 20 — 40 С.

Пример 1. К приготовленному раствору 3,04 г (0,01 моль) S-(2гуанидинотиазол-4-илметил)-изотиокарбамид-дигидрохлорида и 2;22 r 40 (0,01 моль) N-сульфамил-3-хлорпропионамидин-гидрохлорида в 8 мл деионизированной воды добавляют по каплям при 25-30 С смесь 40 мл 10 н. раствора (0,04 моль) гидроокиси нат- 45 рия и 6,0 мл этанола. Образующуюся гомогенную реакционную смесь с рН 11 перемешивают в течение еще 1,5 ч и затем в течение часа охлаждают ее ледяной водой. Выпадающий в осадок, продукт отфильтровывают, дважды промывают деионизированной водой, дважды изопропанолом и высушивают до постоянного веса. В результате получают 2,40 г (71,2X) фамотидина.

Т. пл. (159)-160-162 С, разложение при 165 С.

Спектроскопиче .кие характеристики продукта.

ИК-спектр (KBr-Partille, "PerkinЕ1шег 257" ), см- : NH @ 3500, 3400, NH 3360, 3240, C=N 1635, C=N (коньюг.), 1590 широкая; SOg 1288, 11М7.

Протонный ЯМР-спектр (ДМСО и, "Varian EM 360"): S-СН -СН -N 2,6м.д. мультиплет, Ar-ÑH -S 3,6 м.д., синглет, Ar-H 6,5 м.д., синглет, NH,NH g

3,5; 6,8; 7,4; 8,3 м.д. широкая.

Пример 2. К приготовленному в 100 мл неионизированной воды и

40 мл изопропанола раствору 32,1 r (0,1 моль) S-(2-гуанидинодинотиазол-4-илметил)-изотиокарбамид-дигидрохлорид-моногидрата и 24,4 г ((11 моль) N-сульфамил-3-хлорпропионамидин-гидрохлорида добавляют при перемешивании 43 мл 10 н. гидрохлорида натрия (0,43 моль), после чего температуру реакционной смеси устанавливают до 50 С, выдерживают в течение 2 ч и после этого охлаждают до 20 С. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают сначала водой, а затем изопропанолом. Получают 27,8 г . (82,57) фамотидина. Т. пл. 160-161 С °

Пример 3. В реакционном аппарате с емкостью 1000 л отвешивают

80,3 кг (250 моль) S-(2-гуанидинотиазол-4-илметил)-изотиомочевина-дигидрохлорид-моногидрата, 55,5 r (250 моль) N-сульфамил-3-хлорпропионамидин-гидрохлорида, 200 л неионизированной воды и 150 л технического этанола. После этого к реакционной смеси в течение 15-20 мин добавляют охлажденный раствор 40 кг (1000 моль) твердой гидроокиси натрия и 100 л неионизированной воды, причем с сильным охлаждением внутреннюю температуру сохраняют 25 — 30 С. После добавки помешивают в течение полутора часов при 40 — 45 С. После охлаждения до 10 — 15 C полученную суспензию кристалликов центрифугируют и продукт в центрифуге промывают водой и затем при пептизации изопропанолом. После сушки получают 69,2 r (82K) фамотидина. Т. пл. 160-162 С.

Разложение при 165-166 С.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет в два раза повысить выход целевого продукта, упростить технологию его выделения и очистки, так как целевой продукт выделяется в виде кристаллов, что исключает стадию очистки колоночной хроматографией, з 1450743 кроме того, он может быть использован для получения фамотидина в промышленных масштабах.

--т л и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения технологии процесса, S-алкилирование осуществля10 ют гидрохлоридом N-сульфамил-Э-хлорпропионамидина формулы

NH2

С1 ЯОРН, НС1 ! при молярном соотношении соединения формулы II; соединения формулы IV u щелочи 1:1,0-1,1:4,1+0,2 соответственно, в качестве спирта берут С, э.20 -алканол и процесс;ведут при 25

50 С.

2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве щелочи берут гидроокись натрия и ее вводят с температурой от комнатной до 50 С.

3. Способ по и. 2, о т л и ч а юшийся тем, что берут 40Х.-ный водный раствор гидроокиси натрия и 30 его вводят с температурой 20-40 С. формула изобретения

1. Способ получения N-сульфамил-3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио)-пропионамидина формулы "г

Н2М N Б

С

C=X4 ХЯО HH

Н2м 3 обработкой дигидрохлорида S-(2"гуанидинотиазол-4-илметил)-изотиокарбамида формулы мн

0+

Нг, ) В NHgC1 н 0+ se

Н С1 избытком щелочи в водно-спиртовой среде и S-алкилированием непосредственно в реакционной среде образующегося (2-гуанидннотиаэол-4-ил).-метилмеркаптана формулы

СоставиФель 3.Латыпова

Техред М.Ходанич Корректор В.Бутяга

Редактор И.Шулла.Заказ б981/58

Тираж 370

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5