Способ получения феноксипроизводных или их солей

 

Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности способа получений феноксипроизводных ФП общей формулы I B-C-N-CA-CR -S, где В -. имидазолнп, пиридил, низший алкил, NHj, Гона может быть замещена фенилом, низшим алкилом, карбамоил он может быть замещен имидазолилалкилом или циклоалкиламиногруппой , A -n-CjH4-0- LCHj - -CRjUj-Cfni-R,, при , или низший алкил, RjH R - низший алкил, R, - низший алкоксил, ОН или NH, или их солей, которые могут быть использованы в медицине для лечения и профилактики артериосклероза, инфаркта мозга, сердечной недостаточности, стенокардии и тромбоза. Цель изобретения - создание веществ с активностью , не характерной для данного класса . Синтез ведут из тиоамида и У алогенида формул (II) и (III): B-cfs - -NH (II) и X-chr -cfol-A (III) , где А, В без карбомоила} R указаны с последующим выделением целевого продукта. Для получения соединения I с В - соответствующий карбамоил синтез ведут превращением группы обработкой либо соответствуилцим изоцианатом в среде органического растворителя при кипячении, либо имидазолилкарбоновой кислотой в среде N,N-димeтилфopмaмидa в присутстЕ11Ш конденсирующего агента. Целевой продукт выделяют в виде феноксипроизводного , который либо гидролИзуют с получением кислоты или ее соли, либо обрабатывают NHj с получением в целевом соединении группы . Новые ФП снижают общее количество холестегг рина на 36-69% и уменьшают агрегацию тромбоцитов ЮО мкм на 16-100% при токсичности г/кг. 3 табл. V О) с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% (И) фсъ" у . «, 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 1)

Яви,;: . А.

К, rIATEHTY

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3753901/23-04 (22) 22.06.84 (31) 201639/83 (32) 27.10.83 (33) JP ,(46) 30.09.88 Бюл. У 36 (71) Яманоути Фармасьютикал Ко

Лтд (JP) (72) Тадао Кодзима, Сундзи Кагаяма, Иинору Окада,, Исао Охата и Нобору

Сато (JP) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Эльдерфилд P. Гетероциклические .соединения. T. V. Л.-N.: 1954, с.558. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНОКСИПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности способа получений феноксипроизводных (ФП) общей формулы I

В-С-N-CA-CR<-S, где  — имидазолил, пиридил, низший алкил, NH (она может быть замещена фенилом, низшим алкилом), карбамоил (он может быть замещен имидазолилалкилом или циклоалкиламиногруппой, А=-и-С Н4-О- ГСНД-СН Вз-С (6)-Н,, при ш=3-5, К4-Н или низший алкил, R и R — низший алкил, R< — низший алкоксил, ОН или NHz, (59 4 С 07 1) 277/22//А 61 К 31/425 или их солей, которые могут быть ис пользованы в медицине для лечения и профилактики артериосклероэа, инфаркта мозга, сердечной недостаточности, стенокардии и тромбоза. Цель изобретения — создание веществ с активнос тью,не характерной для данного класса. Синтез ведут из тиоамида и 1-алогенида формул (II) и (III); .В-CgS)-МНт (II) и Х -CHR -С О.1 А (III) где А,В (без карбомоила) R указаны с последующим выделением целевого продукта. Для получения соединения I с  — соответствующий карбамоил синтез ведут превращением NH — груп% пы обработкой либо соответствующим Q изоцианатом в среде органического растворителя при кипячении, либо имидазолилкарбоновой кислотой в среде

N,N-диметилформамида в присутствии конденсирующего агента. Целевой про- р дукт выделяют в виде феноксипроиэвод- . ного, который либо гидролиэуют с получением кислоты или ее соли, либо обрабатывают NH> с получением в целевом соединении группы Н1-КН . Новью

ФП снижают общее количество холесте рина на 36-69Х и уменьшают агрегацию тромбоцитов (100 мкм иа 16-100Х прн токсичности LD >1 .г/кг. 3 табл.

Ф

1428197

О сн, ll I

15 ВРСН2 С 0(СН2)4 С-СООС2Н6

СН

О СН3

II l

ЯР СН2 С 0(СН ) — С вЂ” СООС2Н5

СНЗ

Смесь 30 r n-гидроксиацетофенона

25 и 30 г карбоната калия перемешивают в 500 мл этанола в течение 30 мин при 60 С. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси ,цобавляют 52 г этилового эфира 5-бром 30

-2,2-диметилпентановой кислоты. Результирующую смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи при перемешивании. Растворитель отгоняют .Из реакционной смеси дистилляцией и к 35 остатку добавляют 500 мл хлороформа и

300 мл 5%-ного водного раствора кислого карбоната натрия. После перемешивания смеси хлороформовый слой фракционируют и последовательно промыва- 40 ют водой, а затем-насыщенным водным раствором хлористого натрия с после- дующим осушением над безводным сульфаfîì натрия. Отгонка хлороформа дис.тилляцией дает остаточное маслянис- 45

roe вещество. Его подвергают хроматографии в колонке на силикагеле и элюируют с использованием хлороформа в качестве элюента с получением 42 г этилового эфира и-ацетилфенокси-2,2- 50

"диметилпентановой кислоты в видемаслянистого вещества. Полученное та- ким путем маслянистое вещество растворяют в 1,6 л безводного метиленхлорида и к раствору при охлаждении на льду каплями добавляют 24 r брома при перемешивании и реагировании в течение.3 ч. К реакционной смеси добавляют 1 л ледяной воды. После тщательИзобретение относится к способу получения новых феноксипроизводных, которые могут быть использованы для профилактики и лечения артериосклероза, инфаркта мозга, сердечной недостаточности, грудной жабы и тромбоза.

Цель изобретения — получение новых феноксипроизводных, обладающих как липидопонижающей активностью,так и активностью в отношении блокирования агрегирования тромбоцитов, что является не характерным для феноксипроизводных тиазольного ряда.

Получение исходных соединений.

Справочный пример 1. ного перемешивания органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия с последующим осушением над безводным сульфатом натрия. Отгонка метиленхлорида дистилляцией дает целевой продукт — этиловыйэфир 5-(n""(бромацетил)фенокси)-2,2-диметилпентановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Справочный пример 2, Этиловый эфир б-бром-2,2-диметилгексановой кислоты используют в качестве исходного материала вместо этилового эфира 5-бром-2,2-диметилпентановой кислоты справочного примера 1 ° Исходный материал вводят в реакцию и обрабатывают по методике справочного примера 1 с получением целевого продукта — этилового эфира 6-(и-бромацетилфенокси)-2,2-диметилгексановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Справочный пример 3.

О СН3

II

ВР СН, С 0(СН ) - С- СО ОС,Н, сн

Этиловый, эфир 7-бром-2, 2-диметилгептановой кислоты, используют в качестве исходного материала вместо этилового эфира 5-бром-2,2-диметилпентановой кислоты справочного примера 1. Исходный материал вводят в реакцию и обрабатывают по методике справочного примера 1 с получением целевого продукта — этилового эфира 7-(и-бромацетилфенокси|-2,2-диметилгептановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Справочный пример 4.

Зг сн .

1 I

CHgOHCD O(CHg)g С- COOCgHg, сн

В качестве исходного материала вместо п-гидроксиацетофенона справочного примера 1 используют и-гидроксипропиофенон. Исходный материал

14 вводят в реакцию и обрабатывают по методике справочного примера 1 с получением целевого продукта — этилового эфира 5-(п(2-бромпропионил)-фенокси) -2,2-диметилпентановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Справочный пример 5.

В си

СН3 СНСО 0(CH215-С-СООС2Н5

СН3 7.8197

-диметил-.5-1п- j2-(3-пиридил)-4-тиазолил1 фенокси) -пентаковой кислоты в виде маслянистого вещества.

ЯМР-спектр (СДС1 ) (внутренний стандарт: Т,1С) 3 (млн ): 1,22 (6Н, 1 с, СН -g-СН; 1, 26 (ЗН, с, J 7, 2Н, СООСН -СН, 1,5-1,9 (4Í, м, С-СН -CH ; 3,99 (2Н, т, J=5,4 Гц, -010 -СН -0); 4, 12 (2Н, квар. J 7,2 Гц, СООСН -С); 6,94 (2Н, g, J=8,3 Гц, О- С1

Н

7,38 (18, с

20

); 8,30 (1Н, g.

К вЂ” 8

Н

3Ч ,));,Н 7,38 (1Н,Hl—

Прим.ер 2.

В качестве исходного материала вместо п-гидроксиацетофенона справочного примера 3 используют и-гидроксипропиофенон, Исходный материал вводят в реакцию и обрабатывают по методике справочного примера 3 с получением целевого продукта — этилового эфира

7- n(2-бромпропионил)фенокси -2,2-диметилгептановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Пример1. сн

0(Д ) "- С-,СООС2Н5

2З

1,8 r этилового эфира 5-fn-(2-бромацетил)фенокси1-2,2-диметил-

35 пентановой кислоты 1,8 r, полученного по методике справочного примера 1,и

0,7 r 3-пиридилтиоамида перемешивают в 20 мл метанола при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель отгоняют из реакционной смеси дистилляцией и к остатку добавляют 30 мл хлороформа и 30 мл 5%-ного водного .раствора кислого карбоната натрия.

После перемешивания смеси хлороформо- 45 вый слой фракционируют и последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорис7гого натрия с последующим осушением над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют с 0 получением маслянистого остатка.

Маслянистый остаток подвергают хроматографии в колонке на силикагеле и целевой продукт элюируют, используя хлороформ, метанол (10:1 по объему) в качестве элюента. Растворитель удаляют из элюата дистилляцией прн пониженном давлении с получением целевого продукта — этилового эфира 2,2т. Л7,2 Гц8 J=1 8 Гц

1Ч

8,64 (1Н, gg, J=4,3 Гц, Ю1,8 Гц

7,90 (2Н, Вэ Я8 ° 3 Гц

); 8,20 (1Н, g J 1 8 Гц

QH3

О-(CH2}S С- СООС Я

СЯ

Этиловый эфир 7-(п(бромацетнл)фенокси)-2,2-диметилгептановой кислоты, полученный по методике справочного примера 3, используют в качестве исходного материала вместо этилового

) 428197

10 сн

СНЗ -4

40 . Я

5 эфира 5-)"и- (2-бромацетил) фенокси)—

-2,2-диметилпентановой кислоты согласно примеру 1. Исходный материал вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 1. Результирующий остаток перекристаллизовывают из пет. ролейного эфира с получением целевого продукта — этилового эфира 2,2-диме-тил-7-(п-2-(3-пиридил)-4-тиазолил)фенокси гептановой кислоты в виде белых кристаллов.

Т.пл. 41-42 С.

Вычислено, %: С 68,46, Н 6,89, N 6,39; S 7,31.

С К зо)ЯаО Ь

Найдено, %: С 68,60; H 6,87; ,N 6,36; $ 7,11.

Пример 3.

СН3

О(СН2)3 С СО ОС2Н сн, После перемешивания 3,6 r этилового эфира 5-(п(бромацетил)фенокси)-2,2-диметилпентановой кислоты, полученной в справочном примере 1, и 1 r

4-имидазолилтиоамица в 40 мл метанола при комнатной температуре в течение 15 мин смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником о при 70 С в течение 2 ч. Затем раст.воритель удаляют из реакционной смеси дистилляцией и к остатку добавляют

200 мл хлороформа и 100 мл 5%-ного водного раствора кислого карбоната натрия. После перемешивания смесихпороформовый слой фракционируют и по-. следовательно промывают водой, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия с последующим осушением над безводным сульфатом натрия.

Хлороформ удаляют дистилляцией с получением маслянистого вещества. его подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Целевой продукт элюируют с использованием хлороформа— метанола (20:1 по объему) в качестве элюента. Растворитель удаляют из элюата дистилляцией при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата с получением целевого продукта — этилового эфира

5" (л- (2- (4-изид аз злил) -4-тиа залил) фенокси -2,2-диметилпентановой кислоты в виде белых кристаллов.

Т.пл. 122-123 С.

Вычислено, %: С 63,14; Н 6,31;

N 10,52; S 8,02.

С Н И О $

Найдено, %: С 63,2 1; Н 6, 25;

N 10,46; S 8,14.

Пример 4. ! сн !

0(СНд) С СООС2НЬ

Этиловый эфир 7-(п(бромацетил)фенокси)-2,2-диметилгептановой кисло15 ты, полученный по методике справочного примера 3, используют в качестве исходного соединения вместо этилового эфира 5-(n- (áðîìàöåòèë)ôåíîêñè -2,2-диметилпентановой кислоты сог20 ласно примеру 3. Исходное соединение вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 3 (за исключением того, что перекристаллизацию проводят из этилацетата/гексана) с получением целевого продукта - этилового эфира

5-1 и- f2- (4-имидазолил)-4-тиазолил)фенокси -2,2-диметилгептановой кислоты в виде белых кристаллов.

Т.пл. 114-115 С.

Вычислено, %: С 64,61; Н 6,84;

N 9,83; S 7,50.

CzgHzgN Оэ$з

Найдено, %:С 64,69; Н 7,02;

N 9,75; S 7,40.

Пример 5.

СНЗ

0(СН2) - С вЂ” C00CZHg

СНЗ

Тиоацетамид используют в качестве исходного соединения вместо 4-имидазолилтиоамида в примере 3. Исходное соединение вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 3. Резуль50 тирующее маслянистое вещество подвергают хроматографии в юолонке на силикагеле. Целевой продукт элюируют с использованием хлороформа в качестве элюента ирастворитель удаляют из элюата дистилляцией при пониженном давле нии с получением целевого продукта— этилового эфира 5-tn-(2-матил-4-тиа-, золил)фенокси)-2,2-диметилпентановой кислоты в виде маслянистого вещества.! 428197

-СН -СН -СН -С), 2, 76 (ЗН;, CH -(1Ч

Г„, >-О-СН -С), Гц, С00-СН -С), Гц, СОО-СН -С);

3,98 (2Н, т., 1=6,1

4,12 (2К, кв., J=7,2

4,12 (2Н, кв., т=7,2

6,92 (2Н, g, J=9,0 Гц,, 3,94 (2Н, т." Л=6,1, Гц, -0-СНе -С), 1О

4,08 (2Н, кват = 7,2 Гц, СОО-СН -С);

6,86 (2Н, g, J 8,3 Гц к

7,16 (1Н, с, ) ); 7,80 .(1Н, 15

И

8 g 3-9,0 Гц

); 7,74 (2Н,g, 20 о. ).

7,.12 (1Н, с

П р H M е р ы 7 9

J=8,3 Гц

Н22

Пример 6.

3, . 30!

0(СН2)6-$ COOC2)(6 сн (m=3-5) .

Этиловые эфиры бромацетилфеноксикарбоновьм кислот, полученные в справочных примерах 1-3, используют в ка" честве исходных соединений в сочетании с тиомочевиной. Исходные соединения вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 1 с получением соединений примеров 7-9.

Примеры 10 и 11.

Тиоацетамид используют в качестве

35 исходного соединения вместо 3-пиридилацетамида в примере 2. Исходное соединение вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 1. Результи- 4О рующее маслянистое вещество подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Целевой продукт элюируют с использованием смеси н-гексан/этилацетат (8:1 по объему) в качестве элюента, и растворитель удаляют из элюата дистилляцией при пониженном давлении с получением целевого продукта — этилового эфира 7-(и-(2-метил-4-тиазолил)фенокси)-2,2-диметилгептановой кислоты в виде маслянистого вещества.

ЯМР-спектр (CDCl ) (внутренний стандарт: ТИС) 3 (млн ): 1,16: (6Н, с, СН -С-СН )," 1,?3 (ЗН т., J 7,2 Гц 55

Ме

1 1

СН1-СН -0-); 1,1-1,9 (Н, м -("-СН— ме

S СН3

lНЗ 0(,Я ) — С вЂ” COOQRHS

0С 2m

СН (m=3-4).

Этиловые эфиры бромацетилфенокси-, карбоновых кислот, полученные в справочных примерах 1 и 2,,используют в качестве исходных соединений в сочетании с метилтиомочевиной. Исходные соединения вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 1 с получением соединений примеров 10 и 11.

Пример ы 12 и.13. сн

ЩОН ) -С-СООСРН5

2m сн

)Й1Р-сп«ктр (Сl)C) З) ()1нут1)енннй стандарт: Т 1С} Я (млн" ): 1,20 (6Н, с. СНъ Г СНз=, 1,22 (ЗН, т. 3=

7 2 HZ, С(ЮССй ; 1 5 1 9 (4Н, м, S

С-СН -СН -С), 2,73 (38, с. СН8 -(! ц

СН3

Р

0(СН2)п1 С СООС2Н

1 сн, 10! 428) 97

S сн,-() ); и-(3,98 (2Н, 4, 12 (2Н, 6,91 (2Н, 20

СНЗ, -МНа) О- );

Пример18.

Н8С", (m=3,4)

Этиловые эфиры бромацетилфеноксикарбоновьм кислот, полученные в справочных примерах 1 и 2, используют в качестве исходных соединений в сочетании с 1-фенил-2-тиомочевиной. Исходнйе соединения вводят в реакцию и обрабатывают rto методике примера 1 с получением соединений примеров 12 10 и 13.

Приме ры14-16.

СНЗ I5

О(СН ) -("-- СООС2Н г сн

Этиловый эфир 7-{и-(-бромпропионил)фенокси|-2,2-диметилгептановой 25 кислоты, полученный в справочном примере 5, используют в сочетании с

З-пиридилтиоамидом, тиоацетамидом и тиомочевиной в качестве исходных соединений. Исходные соединения вводят 30 в реакцию и обрабатывают по методике примера 3 с получением соединений примеров 14-16. Пример 17..

СН

0(СН,) -С- СООС,Н,, сн

Этиловый эфир 2,2-диметил-5-(п-(2-бромпропионил)фенокси -пентановой кислоты, полученный в справочном примере 4, используют в качестве исходного соединения вместо .этилового эфира

7-(п-(-бромпропионил)фенокси)-2,2-диметилгептановой кислоты в приме- ре 15. Исходное соединение вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 15. Результирующее маслянистое вещество .подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Растворитель удаляют из элюата дистилляцией при пониженном давлении с получением целевого продукта — этилового эфира 5-(п-(2,5-диметил-4-тиазолил)55

-фенокси)-2,2-диметйлпентановой кислоты в виде маслянистого вещества.

ЯИР-спектр (СЭС1>) (внутренний,. стандарт: ТМС): 1,20 (6Н, с, СН -С— н н 8 i

-СН ), 1, 22 (ЗН, т, J 7, 2 Гц, -СООС-СН ); 1;5-1, 8 (4Н, и, С-СН8 СН -(-), S CH3

2,48 (38, с, { ), 2,63 (3H,ñ, Я кв, - ОСН - С); кв, J 7,2 Гц, СООСН С) °

g, J=8,3 Гц

О-), 7,52 (2Н, gH J 8,3 Гц /-(ннС{И Н С{СН ) -(н -СООС Н

В .15 мл тетрагидрофурана, 1,13 г этиловогр эфира 7-Ln-(2-амино-4-тиазолил)фенокси|-2,2-диметилгептановой кислоты, полученного в примере 9,вводят в реакцию с 0,38 r циклогексилизоцианата на протяжении ночи при нагревании с обратным холодильником.

В реакционную смесь выливают ледяную воду, после чего проводят экстрагирование метиленхлоридом. После осушения метиленхлоридного слоя над безводным сульфатом магния растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Результирующий остаток подвергают хроматографии н колонке на силикагеле. Продукт элюируют с использованием смеси н-гексан/этилацетат (4:1 по объему) в качестве элюента. .Ласле отгонки растворителя в вакууме

l 428197

l2 результирующие кристаллы перекристаллизовывают из и-гексан/эфирной смеси растворителей с получением этилового эфира 7-(n/2-(3-циклогексилуреи5 до)-4-тиазолил/фенокси -2,2-диметилгептановой кислоты в виде белых кристаллов.

Т.пл. 106-108 С. . Вычислено, Х:. С 64,64, Н 7,84, N 8,38; S 6,39.

С 27 Н 9112046

Найдено, 7: С 64,43, Н 8,04;

N 8,24; S 6,40.

15

Пример 19. си, снз

Oо1сн,1,-с-сссс,нв сн> 20 м» 11-1сн21д ссмн-(Р 1 Н

N о1сн21о- -соос2но сн, 50

В 15 мл сухого N,N-диметилформамида (ДМФА) растворяют 0,39 r 4-(1-имидазолил)бутировой кислоты и

0,37 г 1-гицроксибензотриазола. В хо55 де перемешивания к раствору при 40о

45 С добавляют 0,57 r дициклогексилкарбодиимида. После осаждения из реЭтиловый эфир 7-(n-(2-амино-5-мее тил-4-тиаэолил)фенокси)-.2,2-диметилгептановой кислоты, полученный в примере 16, используют в качестве исходного соединения вместо этилового эфира 7-(и-(2-амино-4-тиазолил)фенокси) -2,2-диметилгептановой кислоты согласно примеру 18. Исходное соединение вводят в реакцию и обрабаты- 30 вают по методике примера 18 с получением целевого продукта — этилового эфира 7-(n-/2-(3-циклогексилуреидо)—

-5-метил-4-тиазолил/фенокси)-2,2-диметилгептановой кислоты в виде белых кристаллов.

Т.пл. 79-81 С.

Вычислено, X: С 65,21; Н 8,01;

N 8,15; S 6,22 °

С„Н„, N 04S 40

Найдено, X: С 65,33; Н 8,22;

N 8,03; S 6,20.

Пример 20.

1 акционной смеси дициклогексилмочевины к смеси при той же температуре каплями добавляют раствор 0,94 г этилового эфира 7-fn-(2-амино-4-тиаэолил)фенокси)-2,2-диметилгептановой кислоты в 5 мл ДМФА смесь перемеши1 вают при этой температуре в течение ночи. После удаления дициклогексилмочевины фильтрованием фильтрат конденсируют при пониженном давлении.

К остатку добавляют ледяную воду с последующим экстрагированием хлорофор мом. После последовательной промывки хлороформового слоя насыщенным водным бикарбонатом натрия и водой.хлороформовый слой сушат над безводным сульфатом магния. Хлороформ удаляют дистилляцией при пониженном давлении и результирующий остаток подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/метанол (40:1 по объему) в качестве элюента. После удаления растворителя дистилляцией результирующие кристаллы перекристалЯизовывают из растворительной смеси эфир/ бензол с получением этилового эфира

7-jn-(2-/4-(1-имидазолил)бутиламидо/-4-тиааолил) феиокси12,2-диметилгедта-, новой кислоты в виде белых кристаллов. Т.пл. 148-150 С.

Вычислено, Х: С 63,26, Н 7,08, N 10,93, S 6,25.

С27Н >SNAB 04 Б

Найдено, Х: С 63,01, Н 7,08;

N 10,85; S 6,13.

Пример 21.

l си сн, 3 он,уони о<он,1,- с-соосн, . и2 снз

Этиловый эфир 7-(n-(2-амино-5-метил-4-тиаэолил)фенокси)-2,2-диметилгептановой кислоты, полученный в примере 16, используют в качестве исходного соединения вместо этилового эфира 7-1п-(2-амино-4-тиазолил)фенокси)-2,2-диметилгептановой кислоты согласно примеру 20. Исходный материал вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 20 с *олучением целевого продукта — этилового эфира

7- (о- (2-/4 — (1-имидааолил)-Еутирамидо/-5-метил-4-тиаэолил| фенокси)-2, 2-диметилгептановой кислоты.в виде белых крИсталлов.

l4

13

14281 97

Пример 24.

Я сн, -(5 сн .иЗс сн

i 5

О-(CH2) 3

СН3

Т.пл. 85-87 С.

Вычислено, .: С 63,85; H 7,27;

N 10,64; S 6,09.

С, Н„Н„О,$

Найдено, .: С 63,87; Н 7,47;

N 10,62; S 6,25, ? р и м е р 22.

Щ 10

1 о(сн,), — с — соотг

1 сн, В 5 мл этанола растворяют 1,40 r 15 этилового эфира 2,2-диметил-5-(п-(2-метил-4-тиазолил)фенокси)пентановой кислоты, полученного в примере 5.

Раствор добавляют к водному раствору гидроокиси натрия (0,4 r гидроокиси 20 натрия "в 5 мл воды), смесь кипятят с обратным холодильником 10 ч. После охлаждения выпавшие кристаллы промывают водой с получением целевого продукта — 2,2-диметил -5-fn-(2-метил- 25

-4-тиазолил)фенокси1пентаноата натрия в виде белых кристаллов.

Вычислено, %: С 59,81; Н 5,90;

N 4,10, $ 9,39.

С17 ЦЯО ИЪ$ 30

Найдено, %: С 58,72; Н 5,73;

И 4,12; S 9,34.

Пример 23.

Ъ

В 50 мл воды растворяют 1,0 r

2,2-диметил-5-fn-.(2-метил-4-тиазолил)фенокси)ттентаноата натрия, полу45 ченного в примере 22, Раствор нейтрализуют добавлением 10%-ной хлористоводородной кислоты. Осажденные кристаллы отбирают фильтрованием и промывают водой с получением целевого продукта- 2,2-диметил-5-(n-(2-ме50 тил-4-тиазолил)фенокси)пентановой кислоты в виде белых кристаллов.

Т.пл. 150-153 С.

Вычислено, %: С 63,92; Н 6;63;

N 4,39; S 10,04.

C„H21 N 0S

Найдено, :С 63,67; Н 6,65;

N 4,13; S 9,64. сн

0(СН2) — с -CONH2

В 10 мл дихлорметана растворяют

0,7 r 2,2-диметил-5-(n-(2-метил-4-тиаэолил)фенокси)пентановой кислоты, полученной в примере 23,и 0,22 г триэтиламина. Раствор охлаждают

0 до -15 С при перемешивании и добавляют каплями 0,3 г изобутипхлорформиата. После перемешивания в течение

30 мин при той же температуре к смеси добавляют 0,6 г концентрированного аммиака в воде (29% аммиака).После окончания капельного. добавления температуру повышают до комнатной, перемешивание продолжают еще 15 мин.

В реакционный раствор выливают ледяную воду и органический слой фрак- . ционируют. Органический слой последо- вательно промывают насыщенным вод-! ным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем осушают над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя отгонкой при пониженном давлении результирующий остаток подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Продукт элюируют с использованием хлороформа/метанола (50:1 по объему) в качестве злюента. После отгонки растворителя в вакууме образованные кристаллы перекристаллизовывают из растворительной смеси эфир/бензол с получением целевого продукта- .

2,2-диметил-5- tn-(2-метил-4-тиазолил)фенокси1пентамида в виде белых кристаллов.

Т. пл. 148-150 С.

Вычислено,: С 64,12; Н 6,96;

N 8,80; S 10,07.

С1,„Н„1 1, 0 $

Найдено, %:С 64,20; Н 7,04;

N 8,78; S 9,95. Э

Фармакологическое действие соединений согласно изобретению подтверждается следующими данными.

Липидопонижающая активность.

Рацион питания, содержащий 1,5% холестерина и 0 5% желчной кислоты, давали крысам-самцам породы Sprague

Dawley четырехнедельного возраста в течение 7 дней. Суспенэию соединения согласно изобретению в 0,5%-ном водl5

14281 97 ном растворе метилцеллюлозы вводили ежедневно орально через катетер в течение 4 дней. После лишения возможности двигаться в течение ночи под эфирной анестезией собирали кровь для определения количества общего ЛВП и холестерина в сыворотке. Измерение холестерина и ЛВП осуществляли по описанной методике. Липидопонижающая активность характерных соединений согласно изобретению приведена в табл.1 и 2.

Активность в отношении блокирования агрегирования тромбоцитов. 15

Обогащенную и обедненную тромбоцитами плазмы получали из венозной крови белых японских кроликов. Тромбоцито-агрегирующую активность измеряли по известному методу, а активность в отношении блокирования агглютинации тромбоцитов для соединения в случае агрегирования тромбоцитов, вызываемого арахидоновой кислотой (конечная концентрация 0,2 моль), определяли с помощью прибора "Аггригометр".

Ингибирующая агрегирование тромбоцитов активность характерных соединений согласно изобретению приведена ,в табл.1 и 2.

Лекарственные препараты, содержащие соединения, представленные общей

I формулой I или их соли в качестве активных ингредиентов, могут быть . приготовлены с использованием фар35 мацевтических носителей и разбавителей, традиционно используемых в рассматриваемой области техники обычным т образом.

Способом введения может быть ораль40 ный прием в виде порошков, гранул, капсул или парэнтеральний, например инъекция и т.п., но предпочтителен оральный прием.

Дозировка может быть определена подходящим образом в зависимости от условий, возраста и пола, от цели введения препарата, однако в случае орального приема дозировка может составлять от 1 до 100 мг/кг в сутки для взрослых, предпочтительно 5-25 мг/кг, 50 что может быть принято за один раз или поделено на .2-4 приема.

Данные по полученным .соединениям сведены в табл.3.

Формула и э 8 б р е т е н и я

Способ получения феноксипроизводных общей формулы (I) -Rj 82 ь*3()-о сн,)+ «

3у где  — имидаэолилгруппа, пиридилгруппа, низшая алкильная группа, аминогруппа, которая может быть замещена фенильной группой или низшей алкильной группой, или карбамоильная группа, замещенная циклоалкиламиногруппой или имидазолилалкильной группой;

m — 3-5

R — водород или низшая алкиль4 ная группа;

R u R — низшая алкильная группа, R — низшая алкоксигруппа, оксигруппа или аминогруппа или их солей, отличающийся тем, что тиоамид общей формулы (Т1)

33 — С

NH2, где D — имидазолилгруппа, пиридилгруппа, низшая алкильная группа или аминогруппа, которая может быть замещена фенильной группой или низшей алкильной группой, подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы (III)

I где Х вЂ” галоген;

R, Б и m имеют указанные значения с выделением целевого продукта или для получения соединений общей формулы (I ), где В означает карбамоильную группу, замещенную циклоалкиламиногруппой или имидаэолилалкильной группой, соединение общей формулы (Т).:, где  — свободная аминогруппа, подвергают взаимодействию с циклоалкилизоцианатом при кипячении с обратным холодильником реакционной массы в органическом растворителе или.с имидазолилалкилкарбоновой кислотой в

N,N-диметилформамиде в присутствии конденсирующего агента с выделением целевого продукта в.виде феноксипро17 1428197 изводного, или с последующим гидролизом и вьщелением целевого продукта в виде кислоты или ее кислой аддитивной соли> или с последующим взаимодействием с аммиаком и вьщелением целевого продукта, где R — аминогруппа.

Таблицй

Хрысы с гнперлипщцеиней

Структурнал фориула

Доэа в рот, иг/кг/сут

100 И

59 7,62 22

П р и к е р 2

8,00 100 икИ

Принер&

8 сн, 0(СН2)& $-Q00C285 3 сн, СН

0(Cf!2) С = COOC2H& ! сн

Ф

ХДЛ - липолротвнн высокой плотности;

ХДЛ-С- липопротвнн - холестерин ВМсоКоА ппотности;

%l

ЛДЛ-С- липопротеин - холестерин нивкой плотности д олвстерин °

ЛДав> 1 r/êã в рот крыс.

Степень спивания общего

Хол> Х

1° Ва

Пощавление агрегацни

1 троибоцятоа> Х

l9 ю !

И

I

ОО

О оО

ОО

ОО

О О

ОО

И

С Ъ

О л О

I 1

Х I о

1

9 ВЗ

g ! е 5

СЧ

<Ч

СЧ л

И1

Й

1 1 о М

I 1 Ж

И1И И

0 а 1 е м о . а 1>ь

Cd

cd Id

1 5 и

О

О

О

a >

r о-о- о

ЧВ

° а

Ф о о

X о о

Ol и о а о

Ц

1 cd

I Ж

I а

1 6

I 14 ! а

I Е, I u

Ю

@ 5 5

C cd O !!! !» О

«d Q X

1 а о о с а, 1 1- Ф I

Х

О

Сс3

Х

О

О

О э

",Е I É

Я вЂ” О-М

;Е

О

1428197

Х

О сЧ

Х

О о

О мъ

I р„

Π— U — О

Д"

О

l 4281 97

22

С) 3/1 л

О

Г л (C) л

О\ л

Ф

С ) л

° ° о х

С Ъ л л л б

С:> л

CO и

1Г л л

° ° о х

,О

1 ж л л л ь 1

5 о л (4 О

QO л

CV О л л л

С ) О

С)

С0 л

СЧ О

С>

00 (М

I л

С"3 о о о о

Z Х

u-o-o

-4

CV х

v о р х

Я Х I

ОЭ0 ххо

В х х

O

Х Q Ов

Жом

I х

О % а о е

Гч С4 х м (Л й1 о

° Ч ° ° к о х в о

Ц л

>х л

v x х

Ю мэ О и

o-o-o

1 х

Я1!

Г у о о х

I Е

Э в —.зЯ! х 1

l 1

g !

01 I о о х ° Ч

d!

< 1 щ х х л к о

1 х о х

7! о о х

I !» О 1

С !

1 сЧ

° ° Я о х л о

Щ а!

U Ю х Фм х !

О

g о и л in х

С7 о о о х о-o-u

l е

V о

?3

С 1 л л

М \ л л л о л

СО л л

» »

00 л

0О

И л

00 о

Ц о

Ю

° е»О о

Д О

М С 1 м О

О л и" л к о lO A

Ф ох О

»Й л (»1

° ° л л

"л о ж л

5 g

Ф

СЧ

».! х л л

Ю

Ю л

00 О

Ю

О1 л л О

Ю

00 л

С» О О (, Ь л сЧ О

К)

О л

СЧ О

-I

00 (Г О

Г 1 (Ь О

»О

I л О Ф

1 о ж

01

34 о

Ф а 1

1 ж

СЧ

„8

cd р.5-И-V м и1

1» Э у

1 !»

В о о

° Я э о

X "A

cd

I — 1 (3»

cd 1: ! 1

<Ч СЧ .б ° л

1 СЧ

1 о л х о

X х

Ю х х х

v х

Ф Ж о е ж х

Ж о ct

X 0! о о

1 1

1 Х . I

w aa о м

1 1

0Оа!

О» с» О 1

ЕО0!!

И А Х

I х

1428197 ф М

° ° м о ю ж r н

Ф R

Ю х

ca u

D и л л сп

v о о и

1 X

v — u-ц 1

Х о

О о

3 л g

1 О

& »

К сч о л Я

cV cd

g E сп а

61 С») Ю л

° »»О к о

Ю еа dI,р ° х

° CV л л О

О о о и

Х 1 о-о-м

ФЪ

У

С7 о

1428197

Р1 л л л л v ЮЪ ( х с ох и о с4

1 х

Юо

Ю о м ф „ vr х

g,х ."т «ч

v и сч <

««и

4 "л

Ц л

До у и

ul х л л Г х х

О с О

I Р,О (° ) ч — 4 л л л о - v н и (Ъ

Ф. If - I

СЬ

С л О

М)

Ю к

3 х ч и о х

Ф

Ц (у

U CO

,О

D0 о х < 1

ВЮ ув х

M (Ч О.

° с

CV л х (3

Ю О л

СО О

С ) л л о

v o х ff: х, о

Ц (У

v ц

E m

СО О

I а! О

I Х о а х г

I и . аа о х

Д a cV о х

kf о х и

Ж а

Ф

X а

И вЂ” 1 хом а 4 а о э

ФЧ

O о

1

v — о — &

1 х

С)

О

11Ф уу

СЧ

I à — 1

Е о

I ХХО

Щ l,в

iig

1 Х о

Е Р

Хг; х

<м х р

«ро

С ) g

Е» у

° v a

& ю I Г» ф4 л х л хох

CV < 3 г 1 .г

° (Г р

7,и

1 -р

28

00

И

1 х и

I и

-o00

° ь

Ь р л л N Ъ

v в л

° ь

00 л ж

° ь х х х щ

Ю С 1

° — СЧ

« л л «

Ch л х

-Ф

Ф О л

Ю

СЧ л

0! о и о g !0

Ж 6

О и х и

01

1 р,) ch . t t ж х э

e5t и

O e XOa I

0: 0I a a о 5 0I о 0I !

Ю

tn X

Е; (Ю

Ф 00

Ф л

1 428 I 97 о о. о и

ОО И

I а

СЧ X

С.)

С) л

g и

72 х о 4 и ! «и о х» «ф» и

0! (»

3 о и Ж

CO а 1 л

1 4 !

3-Л

Е 1 g

5g сч о в 6) 0 1

° л

/ \

,й

) 428) 97

1Э

_#_I

Ю л

° СЧ л

А/

Ю л л ж л

lH!

° \

Ю!

СО л л

Ф О

Ch и л

Ф О

»Ф л л л

2 ч

О 1И Щ

П О

1П Х

Е Ф

1 Е»

Э

I Ф

I

I

Р,1 а

СЧ

Ю

Ю

П л л ) Д л

Ц л, « хох

N I cV / 4 -/ х

СЧua

O л

«Ю Е

<О О и л

Г

° »

Ю О

Ж

01 Я -") 5

00 л- C0 л х сЧ

CrQ (л

Ю фф ° °

П: О

O л ф д л и х л