Дихлоргидрат 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-6- метилпиримидина, обладающий анальгетической и противовоспалительной активностью

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к дихлоргидрату 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-6-метилпиримидина, который обладает анальгетической и противовоспалительной активностью. Цель - выявление новых, более эффективных соединении указанного класса. Целевое соединение получают из п-трет-бутиланил ина и 2,4-дихлор-5-ацетокси-6-метил пиримидина в кипящем ксилоле в присутствии карбоната натрия. Выход 76,9%, т.пл, 250-252°С, брутто фор-ла C25H34CI2N40. По анальгетическому эффекту полученное соединение приближается к морфину, по противовоспалительной активности превосходит эталонные препараты сравнения амидопирин, ибупрофен и индометацин и может найти применение в медицине в качестве высокоактивного анальгетика смешанного типа действия. 6 табл. сл с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

HCl С1НЗ ин с-си

1Ц, Н,С

НО »

СН, Н С-С НИ НСТ

СН (21) 4332538/04 (22) 24. 1 1,87 (46) 23.10.91. Бюл. М 39 (71) Научно-исследовательский институт фармакологии AMH СССР (72) M.M. Оленин, И.В,Чернякова, С.Б.Гашев, О.В, Екимова, В.Н,Жуков и ЛД,Смирнов (53) 547.853.7(088.8) (56) Сюбаев P.Ä., Машковский M.Ä., Шварц

Г.я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. — Хим,-фарм. журнал, 1986, N 1, с.ЗЗ вЂ” 39, Авторское свидетельство СССР

N. 1370960, кл, С 07 D 239/24, 27.01,86. (54) ДИХЛОРГИДРАТ 2,4-БИС-(п-ТРЕТ-ВУТИЛАН ИЛ И НО)-5-ОКСИ-6-ЧЕТИЛПИ РИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИ-, ЧЕСКОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ

АКТИ В НОСТЬ Ю

Изобретение относится к новому химическому соединению — дихлоргидрату 2,4бис-(n-трет-бутила нилина)-5-о кси-6-метилпиримидина формулы

„„. Ж„„1499883 А1 (я)з С 07 0 239/26, А 61 К 31/505 (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к ди хлор гид рату 2,4-бис-(n-трет-бутила н илико)-5-окси-б-метилпиримидина, который обладает анальгетической и противовоспалительной активностью, Цель — выявление новых, более эффективных соединении указанного класса, Целевое соединение получают из и-трет-бутиланилина и

2,4-ди хл о р-5-а це то кси-6-метил и и р им иди на в кипящем ксилоле в присутствии карбоната натрия. Выход 76,9ф,, т.пл, 250 — 2520С, брутто фор-ла С25Нз4С 2Й40. По анальгетическому эффекту полученное соединение приближается к марфину, по противовоспалительной активности превосходит эталонные препараты сравнения амидопирин, ибупрофен и индометацин и может найти применение в медицине в качестве высокоактивного анальгетика смешанного типа действия. 6 табл. которое может найти применение в медицине.

Цель изобретения — поиск в ряду аминопиримидинов нового соединения, обладающего более высокой анальгетической активностью, Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами..

Пример 1. Синтез дихлоргидрата

2,4-бис-(n-трет-бутила нил и но)-5-окси-6-метилпиримидина.

1(1 (nÈi i

СлНз4Сай40

К 4,5 ммоль 2,4-дихлор-5-ацетокси-б-метилпиримидина в 50 мл M êñèëîëà, содержащего 4 r карбоната натрия, при кипении реакционной смеси добавляют 13,5 ммоль и-трет-бутиланилина в течение 30 мин. Затем кипятят еще 3,5 ч охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают гексаном (3х50 мл), Ф ил ьтрат и и ром ы в н ую жидкость упаривают, остаток подвергают перегонке с водяным паром, Полученную суспензию фильтруют, осадок сушат, перекристаллизовывают из смеси бензола и гексана, Выход

76,9%, т.пл. 250-252 С.

Вычислено,%; С 62,89; Н 7,12; CI 14,88;

N 11,74.

Найдено,%: С 62,61; Н 7,01; CI 14,52;

N 11,52.

Спектр ПМР (в диметилформамиде-Дв, на приборе Varian Т-60 с рабочей частотой

60 мГц, внутренний стандарт — гексаметилдисилоксан), д-шкала, м.д.: 1,28 с и 1,32 c(18

Н, трет-С4Н9), 2,40 с (ЗЯ, -СНз), 8,16 м (8Н. ароматические).

Масс-спектр (на приборе Varian MAT112, температура ионизированного источника 220 С, напряженность поля 70 эВ):

CiH3 ((/e - 256(НО / -МНУ С-СН l

hí

3 мlе = 106 (HO )

Пример 2. Фармакологическая активность дихлоргидрата 2,4-бис-(n-трет-бутиланилино)-5-окси-б-метилпиримидина.

Анальгетическая активность исследована с помощью трех методов:

1) на мышах с использованием тестов термического раздражения "tail flick" и " hot

plate";

2) на мышах при химическом спосо."е создания болевого раздражения в тесте

"корчи" (введение внутрибрюшинно 3%-ного раствора уксусной кислоты);

3) на крысах с использованием теста механического болевого раздражения

5 "Randall Selltto".

Противовоспалительная активность предлагаемого соединения исследована на крысах на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введени1г ем в подушечку задней лапы 0.1 мл 2,5%-ного раствора формалина, Острая токсичность и потенциирование эффекта тиопентала натрия определены на мышах по стандартным методикам, 15

Результаты исследований в сравнении с известными препаратами приведены в табл.1 — 6.

Как видно из представленных результа20 тов, предлагаемое соединение обладает очень высоким анальгетическим действием, приближающимся к действию морфина и превосходящим действие амидопирина. ибупрофена и индометацина. Противовос25 палительная активность предлагаемого соединения находится на уровне действия. ибупрофена и структурного аналога — 2хлор-4-(1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5ил-4)-амино-б-метилпиримидина, но последний является слабым анальгетиком.и уступает в этом отношении предлагаемому . соединению приблизительно в 10 раз, Формула изобретения

Дихлоргидрат 2,4-бис-(n-трет-бутиланилино)-5-окси-6-метилпиримидина формулы

11зС i C> П1 З

ИО ". -NH С-СЦ . Ъ си, : С11

1 3"

Ц С вЂ” С Н1 1 llcl

C lib обладающий анальгетической и противовоспалительной активностью, 1499888

Таблица 3

Таблица 1

Таблица 4

Анальгетический эфект от конт оля

Доза, мг/кг

Соединение

tail flick

hot late

Дихлоргидрат

2,4-бис- (n-,òðåòбутиланилино) -5окси-6-метил40

259++I

5,0

121+

5,0

189+1+

1,0

3,0

3,0

207+н120+++

100

184+++

11&+

100

Анальгетическое действие дихлоргидрата

2, 4-бис-(и-трет-бутиланилино) -5-окси-6-метилпиримидина в сравнении с действием морфина

П р и м е ч а н и е. 1. Опыты проведены на белых мышах, 2. Представлены средние данные из 6 опытов, звездочками обозначены статистически значимые различия с контролем(при р<0,05; при р<0,01; при р<0,001).

Таблица 2

Влияние налоксона ("Н") на анальгетическое действие дихлоргидрата 2,4-бис- (итрет-бутиланилино)-5-окси-6-метилпиримидина и морфина пиримидина

Дихлоргидрат

2.4-бис- (n-третбутиланилино) -5окси-6-метилпиримидина с

"Н", Морфин

Морфин с "Н"

Контроль

П р и м е ч а н и е. 1. Опыты проведены на белых мышах.

2. Представлены средние данные из 6 опытов, звездочками обозначены статистически значимые различия с контролем(при р< 0,05; при р< 0,01; при р< 0,001).

Противавоспалительная активность дихлоргидрата 2,4-бис- (и-трет-бутиланилино)

5 - 5-окси-6-метилпиримидина, ибупрофена, индометацина, амидопирина

П р и м е ч а н и е, 1. Опыты проведены на белых крысах, на пике формалинового отека.

2. Звездочками обозначены статистически значимые различия с контролем (при

2- > p< 0,05; при р< 0,01; и ри р< 0,001).

Сравнение анальгетических эффектов дихлоргидрата 2,4-бис-(п-трет-бутилианилино)—

5-окси-6-метилпиримидина и амидопирина, ибупрофена, индометацина по тестам "корчи" и "Randall Selino"

П р и м е ч а н и е. Опыты проведены на

1 белых мышах.

Опыты проведены на белых крысах.

Звездочками обозначены статистически

55 значимые различия с контролем (при р< 0,05; и ри р< 0,01: и ри р< 0,001), Таблица 5

Таблица 6

15

Составитель В.Волкова

Техред M.Mîðãåíòàë Корректор В.Гирняк

Редактор Е,Харина

Заказ 4595 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва,Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Острая. токсичность и потенциирование действия тиопентала натрия дихлоргидрата 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-6метилпиримидина, морфина и амидопирина

П р и м е ч а н и е. 1. Опыты проведены на белых мышах, 2. Представлены средние данные из 6 опытов со стандартной ошибкой средней, Широта терапевги еского действия дихлоргидрата 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-55 окси-б-метилпиримида, амидопирина, ибупрофена, индометацина

П р и м е ч а н и е. 1. Представлены средние данные из 6 опытов со стандартной ошибкой средней, 2. ЕД о определена с помощью теста

"корчи".