Способ получения кристаллической формы моноэтаноламиновой соли n-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2н-1,2-бензотиазин-3- карбоксамида 1,1-диоксида-полиморфа @

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения кристаллической формы моноэтаноламиновой соли N-[2-пиридил] - 2-метил-4-окси-2H-1,2 -бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида - полиморфа 1, применяемого для лечения воспалительных процессов в медицине. Цель - получение указанной соли, обладающей более высокой стабильностью при хранении. Процесс ведут путем взаимодействия N-[2-пиридил]-2-метил-4-окси-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида с моноэтаноламином в среде органического растворителя. Получают кристаллический продукт-полиморф 2. Далее кристаллизуют полиморф 1 из раствора полученного полиморфа 2 в полярном протонном растворителе [метаноле, этаноле или изопропаноле] или в апротонном растворителе [ацетонитриле, CH<SB POS="POST">2</SB>CL<SB POS="POST">2</SB> или ацетоне] при перемешивании [3,3-74ч] и 20-25°С до завершения образования полиморфа 1. Последний имеет т.пл. 178-180,5°С [с разл.], его рентгеноструктурный анализ показывает дифракционную картину с характеристическими пиками, выраженными в градусах 2 Θ при 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,1°, 19,3°, 20,4°, 21,1°, 21,9°, 22,8°, 26,4°, 28,7°, 29,0°, 30,4°, 31,9°, 32,5°С

инфракрасный спектр в KBR [см<SP POS="POST">-1</SP>]: 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 755, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 и 365. Полученная новая форма указанной соли - полиформ 1 более стабильна. Так, при 25°С и солнечном освещении 6 недель и при 50°С 12 недель в полиформе 1 не наблюдалось изменений как визуальных, так и химических, в то время как полиформ 2 при 25°С через несколько дней сильно деградировал. Кроме того, полиформ 1 легко растворим в воде, дает растворы с высокой концентрацией [*98 100 мг/мл], причем кристаллы его не гигроскопичны и легко выделяются в очень чистой форме. 4 ил., 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЭОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

Ь" р

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV (21) 3982430/23-04 (22) 15.11.85 (31) 672028 (32) 16.11.84 (33) US (46) 30.06.89. Бюл. Ф 24 (71) Пфайз ер Инк (US) (72), Роберт Ли Робертсон (US)

-(53) 547.869(088.8) (56) Патент США 11 3591584, кл. 260-243, 1973.

Патент США В 4434 164, кл. 424-246, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ

ФОРМЫ МОНОЭТАНОЛАМИНОВОЙ СОЛИ N-(2-ПИРИДИЛ)-2-МЕТИЛ-4-0КСИ-2Н-1,2-БЕНЗОТИАЗИН-3-КАРБОКСАМИДА 1, 1-пНОКСНДА-ПОЛИМОРФА I

P7) Изобретение касается замещанных гетероциклических веществ, в частности получения кристаллической формы моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиаэин-3-карбоксамида 1, 1-диоксида — полиморфа I применяемого для лечения воспалительных процессов в медицине.

Цель — получение укаэанной соли, обладающей более высокой стабильностью при хранении. Процесс ведут путем взаимодействия N- 2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1, 1-диоксида с моноэтаноламином в среде органического растворителя. Получают кристаллический продукт — полиморф II, Далее кристаллиэуют полиморф I из раствора получен.,Я0„„14 1 39 А5 (51)4 С 07 D 417/12 //А 61 К 31/54

2 ного полиморфа II в полярном протонном растворителе (метаноле, этаноле или иэопропаноле) или в апротонном растворителе (ацетонитриле» СН С1 или ацетоне) при перемешивании (3»3-74 ч1 и 20-25 С до завершения образования полиморфа I. Последний имеет т.пл. 178-180,5 С jc раэл.1, его рентгеноструктурный анализ показывает дифракционную картину с характеристическими пиками, выра>кенными в градусах 29 при 10,6 ; 12, 1 ннфракрасньат спектр а KBr (см )!

1620 ° 1595, 1570» 1530» 1510» 1435»

1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010» 990» 975» 930 ° 870» 800 ° 770»

"755, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 и 365. Полученная новая форма указанной соли — полиморф I более стабильна. Так при 25 С и солD

» о нечном освещении 6 недель и при 50 С

12 недель в полиморфе I нР наблюдалось изменений как визуальных, так и химических в то время как полио морф II при 25 С через несколько дней сильно деградировал. Кроме того, полиморф I легко растворим в воде, дает растворы с высокой концентраци ей () 100 мг/мп)» причем кристаллы

его не гигроскопичны и легко выделяются в очень чистой форме. 4 иле»

3 табл.

1491339

Изобретение относится к новой кристаллической форме моноэтиноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1 2-бензотиазин-3-карбоксl 5 амида 1, 1-диоксида-полиморфа I которая может найти применение в терапии как нестероидный препарат для лечения воспалительных процессов благодаря уникальному сочетанию ее физических, химических и биологических свойств.

Целью изобретения является получение кристаллической полиморфной формы моноэтаноламиновой соли N (2-пи- 15 рицил)-2-метил-4-окси-2Н-1, 2-бензотиазин-3-карбоксамида 1, 1-диоксида,,обладающий более высокой стабильностью при хранении.

Пример 1. В условиях аб- 2р солютной чистоты растворяют 550 г (1,66 моль) N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1, 1-диоксида в 6,6 л хлористого метилена при 25-30 С. По- 25

« лученный раствор фильтруют через рифленую фильтровальную бумагу в чистую 12-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой и продуваемую азотом. Раствор пере- Зр мешивают и в качестве затравки в него добавляют 1,0 г моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиаэин-3-карбоксамида

1,1-диоксида. Затем в смесь добавляют 35 раствор 106,7 r (1,75 моль) моноэтаноламина в 1, 1 л хлористого метилена в течение 1 ч. После этого полученную смесь подвергают грануляции при температуре окружающей среды в течение 40

3 ч и затем отфильтровывают. Отфильтрованные кристаллы промывают на воронке с фильтром (т.е. фильтр в несколько слоев) тремя порциями по

1000 мп хлористого метилена при 23 С, 45 о после чего сушат в вакуумной печи при 35 С в течение примерно 16 ч.

Таким образом получают 643,1 г чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-ок50 си-2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоксамида

1, 1-диоксида, т.п. 170-173 С. Чистый выход (642,1 г) составляет 98,6Х от теоретического. После измельчения продукт имеет массу 621 г, затем его снова подвергают сушке в вакуумной печи при 35-38 С в течение 20 ч.

Окончательная т.пл. 172-173 С, Этот продукт назван полиморф 11.

П р и и е р 2. Образец моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида массой 20 r, полученный в соответствии с примером 1 (полиморф II), растворяют в 400 мл безводного этанола при температуре дефлегмагии. Полученный прозрачный раствор затем фильтруют через рифленую фильтровальную бумагу в чистую колбу Эрленмейера объемом 500 мл.

Профильтрованный раствор затем перемешивают с помощью магнитной мешалки при температуре окружающей среды в течение 3,3 ч (температура 25 С).

Образовавшееся при этом кристаллическое вещество собирают фильтрованием под разрежением, промывают безводным этанолом и сушат в вакууме о при 25 С в течение ночи (примерно

16 ч). При этом получают 16,9 г (85X чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли N-(,2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиаэин-3-карбоксамида 1,1-диоксида названной полиЭ о морф I, т.пл. 179-180,5 С.

Проверка температуры плавления, дифференциальный термический анализ (ДТА), ИК-спектры в КВг и данные рентгеноструктурного анализа подтверждают наличие нового полиморфа.

C, H „N,0,S

Вычислено: С 52,03; Н 4,14;

N 14,28

Найдено: С 52,20; ll 5,39; N 14,31.

Пример 3. В 125-миллилитровую одногорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и стеклянной пробкой, помещают 10 r моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоксамида 1, 1-диоксида, полученного в примере 1 полиморфа II, 1,0 г полиморфа I и 100 мл безводного этанола. Полученную смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 74 ч. После чего смесь фильтруют и целевой продукт выделяют фильтрованием под разрежением, а затем его сушат под вакуумом о при 45 С до получения постоянной массы тока ° Таким образом получают 9,9 г (90K) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2 бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида в форме полиморфа I, т.п. 178-180 С.

1491339

55

П р « е р 4. Пример проводят аналогично примеру 3, за исключением того, что н качестве растворителя используют изопропиловый спирт (100 мл) вместо этанола и перемешивают н течение 73,5 ч. Таким образом получают

10,7 r (977.) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бенэотиаэин-3-карбоксамида 1,1-диоксида в форме полиморфа I т.пл. 178-180 С.

Пример 5. Процедуру осуществляют аналогично примеру 3 эа исключением того, что в качестве растворителя используют ацетонитрил (100 мп) вместо этанола и перемешивают смесь в течение 73,5 ч. Таким образом получают 10,5 r (95X) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоксамида 1 1-диоксида о в форме полиморфа I, т.п. 178-180 С.

Пример 6. Пример осуществляют согласно примеру 3, за исключением того, что н качестве растворителя используют ацетон (100 мл) вместо эта.нола. Таким образом получают 7, 1 г (647) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1, 1-диоксида н форме полиморфа I, т.п. 178-180 С.

Пример 7. Проводят аналогично примеру 3, но в качестве растворителя используют хлористый метилен (100 мл) вместо этанола и перемешивание проводят н течение 73,3 ч. Таким образом получают 10, 1 г (92/) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-этил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида

1, 1-диоксида в форме полиморфа I о

У т.пл. 178-180 С.

Пример 8. В 125-миллилитровую одногорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и стеклянной пробкой, помещают 10 r моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида, полученного в примере 1 (полиморф II) и 100 мп метанола. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 70,7 ч (растнор был получен через 5 мин). Затем образовавшийся кристаллический материал собирают фильтрованием под разрежением

О и затем сушат в вакууме при 45 С до постоянной MBccbt Таким образом получают 3,9 r (397,) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли !1-(2-пиридил) -2-метил-4-окси-2Н-1, 2-бензотиазин-3-карбоксамида 1, 1-диоксида н форме полиморфа I, т.и. 178-180 С (т.п. исходного материала полиморфа II быпа 170-172 С при одновременном определении при нагревании со скоростью 1 в минуту после 165 С).

ДТЛ и ИК-спектры н KBr подтверждают, что полученный продукт абсолютно идентичен продукту, полученному по примеру 1 (т.е. это полиморф I).

На фиг.1 представлен ИК-спектр формы полиморф I моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил) -2-метил-4-окси-2Н-1,2-бенэотиазин-2-карбоксамида

1,1-диоксида н KBr; на фиг.2 — ИКспектр формы полиморф II моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н, 1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида в KBr; на фиг.3— рентгенограмма формы полиморф I моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)—

-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бенэотиаэин-4-карбоксамида 1, 1-диоксида, на фиг.4 — то же, полиморф II моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-.1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида.

Укаэанные спектры получены с помощью спектлофотометра Перкин-Элмера модель 21, в. котором используются

KBr таблетки, полученные путем тщательного измельчения (в ступке)

1,0 мг соответствующего образца и

300 мг КВг. Затем смесь помещают в

40 ° форму пресса Перкина-Элмера, модель

1860025 и воздействуют на форму давлением 1,055 кг/см в вакууме в течение 1 мин.

Приведенные на фиг.3 и 4 рентгеновские дифракционные карФины были получены на дифрактометре,Сименс, оборудованным медно-никелевым излучателем и детектором мерцаний. В этом методе анализа фиксируется интенс,ивность излучения как функция угла 28 о со скоростью 1 н минуту.

Как видно из приведенных примеров и данных рентгеноструктурного и ИКспектрального анализов полученный новый кристаллический полиморф I плавится при температурах в диапазоне

178-180,5 С с разложением и дает при рентгеноструктурном анализе рентгенограмму с характеристическими пика1491339 ми в градусах 28 при: 10,6, 12, 1, (фиг.3), исследования ИК в КВг (см ) дают спектр: 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 1Î

800, 770, 775, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 и 365.

В табл. 1 приведены сравнительные данные ИК-анализов полиморфа I и по" лиморфа II (наиболее характерные по- 15 лосы), которые позволяют отличить их друг от друга.

Форму полиморф I моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 20

1,1-диоксида также легко отличить от формы полиморф II с помощью рентгеновской дифрактометрии, результаты анализов которых приведены на фиг.3 и 4. 25

Пики (в градусах 26), которые можно использовать для того, чтобы отличить полиморфные формы друг от друга, представлены в табл. 2 °

Еще одним способом, с помощью которого можно отличить полиморф I от полиморфа I I, форм моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-ме"..m-4-окси-2Н-1 2-бенэотиаэин-3-карбоксамида

1,1-диоксида, является способ, который включает дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) или дифференциальный термический анализ (ДТА).

Образцы (12 мг) исследуют на анализа- 40 торе Meltler ДТА 2000 в диапазоне о

50-100 мкВ при скорости нагрева 20 С в минут, причем образец вводят при

25 С. В табл. 3 приведены данные ДСК.

Исследование стабильности провели 45 на серийных образцах форм полиморф Т и полиморф II моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоксамида

1,1-диоксида. В этих исследованиях образцы хранили в чистых стеклянных сосудах при 25 С, подвергая их воздействию солнечных лучей, и при температуре 50 С в печи. После хранения в таких условиях в течение 6 недель, а затем .еще в течение 12 недель образцы исследовали на наличие визуальных или химических изменений. Было обнаружено, что все образцы имели хорошую химическую стабильность, но стабильность полиморфа I значительно превышала стабильность полиморфа II.

Например, полиморф I дал "промежуточную примесь" через 6 недель хранения о при 50 С, в то время как полиморф II обнаружил такую деградацию уже через несколько днеи хранения при комнатной температуре, что было обнаружено с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением.

Иэ приведенного сравнения двух полиморфных форм монозтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н— 1,2-бенэотиазин-3-карбоксамида

1, 1-диоксида видно, что форма полиморф I имеет существенные преимущества над формой полиморф II в том, что она исключительно стабильна при обычно существующих условиях хранения, включая воздействие солнечного излучения. Кроме того, эту форму легко можно получить описанными способами.

Новая форма полиморф I моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1, 1-диоксида, полученная согласно предлагаемому изобретению легко может быть приспособлена для использования в терапевтических целях как противоартеритное средство.

Например, полиморф I укаэанной соли проявляет противовоспалительную активность при стандартном испытании на крысах. В этом испытании противовоспалительную активность определяют как процент замедления образования отека на задней лапе у мужской особи крысы-альбиноса (вес 150-190 r) в ответ на введение в подошву каррагена. Карраген вводят в виде 1Х-ной водной суспензии (0,05 мл) через 1 ч после перрорального введения препарата, который обычно дают в форме водного раствора. Образование отека определяют путем измерения объема лапы, в которую сделали укол, первоначально, а также через 3 ч после введения каррагена. Увеличение объема через 3 ч после введения каррагена составляет индивидуальный ответ организма. Считается, что препарат активен при этих условиях, если разница в ответе у обработанных препаратом животных (шесть крыс в группе) и в контрольной группе, в которой животным вводили только носитель, являет10

1491339

Тип продукта

Характерные полосы см ) p (Оценка

1250 8,00 1250 см полоса сильнее

1235 8, 10

930 10,35 Синглет

770 12,00 770 см полоса наибо-1 лее интенсивная

Полиморф I ся значительной при сравнении с результатами, полученными при использовании стандартных соединений, таких, как ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг/кг или фенилбутаэон в дозе 33 мг/кг, которые вводили перорально. При этом обнаружено, что полученная полиморфная форма приостанавливает опухание при дозе 33 мг/

/кг при пероральном введении.

Полиморф I моноэтаноламнновой соли проявляет все преимущества ранее полученного полиморфа II но кроме того, является более стабильным. Например, хотя сам по себе N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (пироксикам) очень плохо растворяется в воде, форма полиморф 1 моноэтанол- 20 аминовой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1, 1-диоксида очень легко растворяется в указанном растворителе (т.е. является быстрораствори- 25 мой) и поэтому быстрее попадает в поток крови при пероральном приеме, чем соответствующая менее растворимая кальциевая соль или даже безводная натриевая соль указанного препарата.

Кроме того, полученная полиморфная форма моноэтаноламиновой соли позволяет получить чистый водный приготавливаемый обычным способом раствор даже при очень высоком уровне концентрации (более 100 мг/мл). Это значительно контрастирует с триметиламиновой солью N-(2-пиридил) -2-метил-4-окси-2Н-1,2-бенэотиаэин-3-карбоксамида

1,1-диоксида и соответствующей триэтаноламиновой солью, которые плохо растворяются в воде, и солью аммония, которая является очень нестабильной под воздействием сухого вакуума. Кроме того, полученная полиморфная соль 45 представляет собой кристаллическое негигроскопичное твердое вещество, которое легко выделить в очень чистой форме. Эти конкретчые свойства и стабильность облегчают работу с большими объемами укаэанной соли, расфасовку ее в фармацевтические дозы, что важно для перорального, топического, парэнтерального или ректального введения этого препарата. е

Формула изобретения

Способ получения кристаллической формы моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиаэин-3-карбоксамида 1, 1-диоксида-полиморфа I имеющей температуру плавления 178-180,5 С с разложением, рентгеноструктурный анализ, дающий дифракционную картину с характеристическими пиками, выраженными в градусах 26 при 10,6, 12, 1, 13,0

29,0, 30,4, 31,9 и 32,5 и инфракрасный спектр в бромистом калии в см-1: 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435 ° 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 755 ° 735» 660, 650> 620, 565 ° 540>

510, 455, 400 и 365, о т л и ч а ю— щ и й. с я тем, что N-2-пиридил(-2"метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид .1,1-диоксид подвергают взаимодействию с моноэтаноламином в среде органического растворителя с получением кристаллического реакционного продукта — полиморфа II c последующей кристаллизацией целевого полиморфа I иэ раствора полученного полиморфа II в полярном протонном растворителе, выбранном из группы, содержащей метанол, этанол, изопропанол, или апротонном растворителе, выбранном из группы, содержащей ацетонитрил, ацетон, хлористый метилен, при перемешивании в течение 3 3-74 ч о у при 20-25 С до завершения образования полиморфа I.

1 Таблица1

149 1 139

Itp<»» >лже ние табл . 1! I

Тип продукте см !

Оценка

Полиморф 11

1235 см полоса сильнее

Дублет

13,42

745

Т а б л и и а 2

Тип продукта Характеристические пики, градусы 2 8

17,4

16,0

181 1 29юО 30ю4

27,6 41,5

17,6

19,7

Полиморф I

Полиморф I I

Та блица 3

Тип продукта Суммарные данные ДСК обраэцов

Полиморф 1 Эндотерма при 190 С

Полиморф II Эндотерма при 177 С

50 10

ЧгО3 ФО 50

1 0g

Z0

75 О 7Р О 1 ОО 1БОО 140О 1700 1ООО de фЮ 4ОО Л О см-у

Фиг. 1

734

1235

765

13,25

13,61

8,00

8,10

10, 75

1?, 90

13,07!

765 см полоса наиболее интенсивная

) 49! 339

16 70 Ь 50

gg й7

ФО 50

Фиг 2

75 М

Фиг. 3

1200 1000 800 600 Ю0 700

pм. ) 1 491 339

70 15

Составитель В.Нохрина

Техред JI.Ñåðäþêîíà Корректор А.Коэориэ

Редактор Л.Середа

Заказ 3764!58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-иэдательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101