Производные 2,3,4,9-тетрагидро-1н-карбазол-1-уксусной кислоты, проявляющие болеутоляющее и противовоспалительное действие и метиловый эфир 2,3,4,9-тетрагидро-1н-карбазол-1- уксусной кислоты как промежуточный продукт для синтеза производных 2,3,4,9-тетрагидро-1н-карбазол-1-уксусной кислоты, проявляющих болеутоляющее и противовоспалительное действие
Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности производных 2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-уксусной кислоты общей ф-лы @ , где а) R<SB POS="POST">1</SB>-бензил R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB> R<SB POS="POST">3</SB>-H R<SB POS="POST">4</SB>-H, 8-C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB> б) R<SB POS="POST">1</SB>-2-CH<SB POS="POST">3</SB>-2-пропенил R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB> R<SB POS="POST">3</SB>-R<SB POS="POST">4</SB>-H или R<SB POS="POST">3</SB>-7CI R<SB POS="POST">4</SB>-8-CH<SB POS="POST">3</SB> в) R<SB POS="POST">1</SB>-1,1-диметил-2-пропенил R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB> R<SB POS="POST">3</SB>-H R<SB POS="POST">4</SB>-8-F или R<SB POS="POST">3</SB>-7CI R<SB POS="POST">4</SB>-8CH<SB POS="POST">3</SB> г) R<SB POS="POST">1</SB>-2-пропенил R<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">3</SB> R<SB POS="POST">3</SB>-R<SB POS="POST">4</SB>-H или R<SB POS="POST">3</SB>-H и R<SB POS="POST">4</SB>-8-CH<SB POS="POST">3</SB> 6-, 7- или 8-C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>- 8-C<SB POS="POST">3</SB>H<SB POS="POST">7</SB> 8-изо-C<SB POS="POST">3</SB>H<SB POS="POST">7</SB> 6-C<SB POS="POST">4</SB>H<SB POS="POST">9</SB>, 6- или 8-F 5-, 6-, 7- или 8-CI, 5-,6-, 7- или 8-B<SB POS="POST">R</SB>, 8-иод или R<SB POS="POST">3</SB>-8-CH<SB POS="POST">3</SB> R<SB POS="POST">4</SB>-5-CH<SB POS="POST">3</SB> 7-F 5-или 7-CI 7-B<SB POS="POST">R</SB>, или R<SB POS="POST">3</SB>-8-CI R<SB POS="POST">4</SB>-5-CH<SB POS="POST">3</SB> 5-, 6- или 7-CI или R<SB POS="POST">3</SB>-8-BR R<SB POS="POST">4</SB>-5-CH<SB POS="POST">3</SB>, или R<SB POS="POST">3</SB>-7-CI R<SB POS="POST">4</SB>-5-CI или R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>H<SB POS="POST">7</SB> R<SB POS="POST">3</SB>-H R<SB POS="POST">4</SB>-8-C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB> или бензметаминовая соль соединения при R<SB POS="POST">1</SB>-2-пропенил R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">4</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB> R<SB POS="POST">3</SB>-H, проявляющих болеутолящее и противовоспалительное действие. Цель - создание новых промежуточных веществ, обеспечивающих получение новых более активных веществ указанного класса. Синтез промежуточных метиловых эфиров указанной кислоты где значения по "а-в" см. выше, "г" -R<SB POS="POST">1</SB>-2-пропенил, R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB> R<SB POS="POST">3</SB>-H, R<SB POS="POST">4</SB>-H, 8-CH<SB POS="POST">3</SB>, 6-, 7- или 8-C<SB POS="POST">2</SB>H005 8-C<SB POS="POST">3</SB>H<SB POS="POST">7</SB> 8-изо-C<SB POS="POST">3</SB>H<SB POS="POST">7</SB>, 6-C<SB POS="POST">4</SB>H<SB POS="POST">9</SB> 6- или 8-F 5-, 6-,7- или 8- 5-,6-, 7- или 8-BR 8- иод или R<SB POS="POST">3</SB>-8-CH<SB POS="POST">3</SB> R<SB POS="POST">4</SB>-5-CH<SB POS="POST">3</SB> 7-F 5- или 7-CI, 7-BR или R<SB POS="POST">4</SB>-5-CH<SB POS="POST">3</SB> или R<SB POS="POST">3</SB>-7-CI R<SB POS="POST">4</SB>-5-CI или R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>H<SB POS="POST">7</SB> R<SB POS="POST">3</SB>-H R<SB POS="POST">4</SB>-8-C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB> ведут, например, из метилового эфира цис-1-этил-2-оксо-4-(2-пропенил)циклогексануксусной кислоты и 2-этилфенилгидразина при кипячении в среде метанола. Затем полученный метиловый эфир цис-1,8-диэтил-2,3,4,9-тетрагидро-4-(2-пропенил)-1H- карбазол -1-уксусной кислоты кипятят с метанолом с получением чистоты целевого продукта 99,6%. Новые вещества оказывают противовосполительное и болеутолящее действие, лучше чем у известного аналога-4-пропил-1,8-диэтил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-уксусной кислоты, т.к. их эффективная доза составляет 0,01-0,02 мг/кг против 5 мг/кг. 2 с.п. ф-лы, 5 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ.
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСГ1УБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
М A BTGPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ
ВЬ Ц R2 СН2СООН
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
lfQ ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027307/23-04 (22) 14.04.86 (31) 726197; 797561 (32) 22.04.85 13.11.85 (33) US (46) 30.05.89. Бюл. ¹ 20 (71) Американ Хоум Продактс Корпорейшн (US) (72) Доминик Мобилио {US), Кристофер
Александр Демерсон и Лесли Джордж
Хамбер (СА) (53) 547.759.32(088.8) (56) Патент CUA P- 4057559, кл. 260-315, С 07 D 209/86, 1977. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,9-ТЕТРАГИДРО lH-КАРБАЗОЛ-1-УКСУСЕ1ОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВ5ГВ1 ИЕ БОЛЕУТОЛЯ10111ЕЕ И ПРОТИВОВОС
ПАЛИТЕЛЬ110Е ДЕЙСТВИЕ И МЕТИЛОВНЙ ЭФИР
2,3,4,9-ТЕТРАГИДРО-1Н-КАРБАЗОЛ-1-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ KAK ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ ДЛЯ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ 2,3,4,9ТЕТРАГИДРО-1Н-. КАРБАЗОЛ- 1-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯ01 ИХ БОЛЕУТОЛЯ1ЩЕЕ И
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности производных 2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-1-уксусной кислоты общей ф-лы Rl где a) R -бензил; К -С И, Кз-Н;
R4-Н; 8-С<Н, б) 2 -2-СН -2-пропенил;
Ry-С К, К -К4-Н; или Rg-7-С1; К48-СН, в) Rq -1, 1-диметил-2-пропенил;
Ка-С И, Кз-Н; К4 — 8-Г или Rg-7-С1;
К4-8-СН; r) R, -2-. ропенил; R -CH
Кь К4-Н или Кэ-H и R -8-СНэ; 6-, 7„„SU„„1482915 А 1 (бц 4 С 07 D 209/82, A 61 К 31/40
2 или 8-СрН -, 8-СРТ; 8-изо-С Н7, 6-С Нд, 6- или 8-F; 5-, 6-, 7- или 8-С1, 5-,, 6-, 7 — или 8-Br, 8-иод; или Р „— 8-CH>, К4-5-СН» 7-F; 5- или 7-Cl; 7-Br; или К.-8-С1; R -5-СН, 5-, 6- или
7-С1; или R >-8-Br; R4-5-СН >, или R37 С1; R4 5 Cl или Rq-С H„; К -Н
К4-8-CqH> или бензметаминовая соль соединения нри R<-2-пропенил; R и
R4-С Н, R -H, проявляющих болеутоляющее и противовоспалительное действие. Цель — создание новых промежуточных веществ, обеспечивающих получение новых более активных веществ указанного класса. Синтез промежуточных метиловых эфиров указанной кислоты где значения по "а-в" указаны, "r"R< 2-пропенил, Rq-CqH>1. Rg-Í, R4-Н, 8-СНз, 6-, 7- или 8-С,Н ; 8-СЗНт;
8-изо-С Ч7; 6-С4Н, 6- или 8-F; 5-, 6-, 7- С или 8-, 5-, 6-, 7- или 8-Вг; 8-иод или Rq — 8 — СНq, К4-5-СН3; 7-Г; 5 — или 2
7-С1, 7-Br или Rq-5-СН> или Rz-7-С1;
R4 5 — Cl или Rg-СьН, К -Н; R4-8-CqHg, ведут, например, из метилового эфира цис-1-этил-2-оксо-4-(2-пропепил) циклогексануксусной кислоты и 2-этилфенилгидразина при кипячении в среде метанола. Затем полученный метиловый эфир цис-1,8-диэтил-2,3,4,9-тетра- © гидро-4-(2-пропенил)-1Н-карбазол-1 уксусной кислоты кипятят с метанолом с получением чистоты целевого продукта до 99,6Х. Новые вещества оказывают противовоспалительное и болеутоляю.щее действие лучшее, чем у известного
4-пропил-1,8-диэтил-2,3,4-9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-уксусной кислоты, так как их эффективная доза составляет 0,01-0,02 мг/кг против
5 мг/кг. 2 с.п. ф-лы, 5 табл.
1482915
Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда карбазола, именно к производным 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-уксусной кислоты
5 общей формулы
2СО и
Н где а) R — бензил;
R< - этил;
R — водород;
R4 — водород или 8-этил; б) Rg — 2-метил-2-пропенил;
R е. — этил;
К = Rg — водород или R -7-хлор;
К4 — 8-метил
У
20 в) R — 1,1-диметил-2-пропенил;
Rq — этил;
К3 воцороду
К4 — 8-фтор или Кз — 7-хлор;
R 4 — 8-ме:тил; г) К,ф — 2-пропенил; R g — метил;
R Водород Кg водо род или 8-этил, или Rg этил, R> — водород, R водород, 8-метил, 6-, 7- или Я-этил, 8-пропил, 8-изопропил, б-бутил, 6или Я-фтор, 5-, 6-, 7или 8-хлор, 5-, 6-, 7или 8-бром, 8"йод, или
К вЂ” 8-метил, R4 — 5-метил, 7-фтор,. 5- или 7.— хлор, 7-бром, или Rg—
8-хлор,R4-5-метил,5-, 6- или 7-хлор или R
Ъ
8-бром, R4 — 5-метил, или Rg — 7-хлор, R4
5-хлор, или R — пропил, К з — водород, R — 8этил, или бензметанаминовая соль соединения 1, где К вЂ” 2-пропенил, Rg u R4;этил, Rg — водо роду которые проявляют болеутоляющее и противовоспалительное действие, а также к метиловому эфиру 2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-1-уксусной кислоты общей формулы
И Н R2 СН2СООСН где R<,Rg, Rg и К4 имеют указанные значения, который является промежуточным продуктом для синтеза соединений, проявляющих болеутоляющее и противовоспалительное действие.
Цель изобретения — поиск в ряду карбазола новых соединений, обладаюдих более высоким болеутоляющим и противовоспалительным действием.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
П р и м е- р 1. Цис-1,8-диэтил2,3,4,9-тетрагидро-4-(2-пропенил)1Н-карбазол- l-óêñóñíàÿ кислота. а) Получение 2-этилциклогексанона.
2-Этилциклогексанол (1,6 моль, l204 r, 226 мл) перемешивают в 3,2 л ацетона при 0 С и обрабатывают 8н. реактивом Джонса (приготовленного из
106,8 r CrO» суспендированной в 92мл концентрированной серной кислоты и разбавленной 400 мл воды) до появления устойчивой оранжевой окраски (430 мл). Затем к реакционной смеси добавляют изонропанол, пока она сно ва не окрашивается в зеленый цвет, и выпивают ее в 2 л эфира. ОбразуюI щийся продукт промывают б раз рассолом, порциями по 500 мл, высушивают над М@$0ч и отгоняют растворитель, После молекулярной перегонки (т. кип.
80-85"С при 25 мм рт. ст.) получают
184 г (1,46 моль, выход 91% (2-этилциклогексанона в виде бесцветной маслянистой жидкости, б) Получение метилового эфира 1этил-2-оксоциклогексанонуксусной кислоты, Гидрид калия (417 ммоль, 70 мп, 6М в минеральном масле) помещают в атмосфере азота в трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, и трижды промывают петролейным эфиром (эта промывка не является обязательной). Затем в колбу добавляют тетрагидрофуран (200 мл, перегнанные из смеси натрия и Ph@CO), а затем медленно в течение примерно 15 мин раствор 2-этилциклогексанона (VIII) (50 r, 396 ммоль) в 200 мл тетрагидрофурана, Через 1 мин в колбу добавляют 495 мл П1 Et 3 в тетрагидрофуране, а еще через 1 ч 594 ммоль (91 r, 56 мл) метилбромацетата. Суспензию желтого цвета перемешивают в течение
2,5 ч, выпивают в 800 мл воды, тщательно отделяют с помощью декантации от избытка КН и экстрагирую
82915
55
4 раза петролейным эфиром порциями по
300 мл. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный продукт перегоняют в колонке
Burpo длиной 6 дюймов и собирают фракцию, кипящую при 107-118 С и
0,8 мм рт.ст. (два региоизомера со стадии алкилирования) . Полученньщ продукт подвергают очистке с помощью флеш-хроматографии (колонка диаметром 4 дюйма, элюент: 7,5%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире, высота слоя силикагеля 5,5 дюйма), получая в результате 35,33 г (178,2 ммоль, выход 45 ) бесцветной маслянистой жидкости. Целевым продуктом является продукт с меньшей величиной Rg (из двух перекрывающихся пятен на тонкослойной хромотографии) .
R = 0,23 при использовании в каче,,стве подвижной фазы смеси этилацетата и петролейного эфира. Около 5-10
2,6-региоизомера (верхнее пятно) может быть выделено из полученного продукта. в) Получение метилового эфира
1-этил-2-оксоциклогекс-3-енуксусной кислоты.
Исходный кетон, 2-карбометоксиметил-2-этилциклогексанон (141 ммоль, 28 r) перемешивают в 1,25 л этилацетата (высушенного с помощью молекулярного сита ЗА), после чего обрабатывают 169 ммоль (32,5 г) PhSeC1.
Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 4 ч и обрабатывают 250 мп воды. Смесь энергично встряхивают в разделительной. воронке и органическую фазу возвращают в реакционную колбу, в которую добавляют 550 мл тетрагидрофурана и затем по каплям 35 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и промывают вначале 500 мл воды, а затем 500 мл насыщенного водного раствора NagСО . Полученный продукт высушивают над MgS04 и концентрируют в вакууме. В результате флешхроматографии (колонка диаметром
4 дюйма, 20%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента, слой силикагеля высотой 5,5дюйма) получают 15,3 r (78,0 ммоль, выход 55 ) продукта в виде бледножелтой маслянистой жидкости. По данным тонкослойной хроматографии (под6 вижная фаза: 15 -ный раствор этилацетата в петролейном эфире) R< =
= 0,9. г) Получение метилового эфира цис-1-этил-2-оксо-4-(2-пропенил)— циклогексаноуксусной кислоты, Исходный енон 6-карбометоксиметил-6-этил-2-циклогексан-1-он (X) (81,53 ммоль, 16,0 г) перемешивают в 82 мл сухого СН С12 (перегнанного с СаН ) при -78 С в атмосфере азота и добавляют к нему по каплям 122,30 ммоль (23,2 r) TiC1, а затем
15 97,84 ммоль (11,18 г, 15,55 мл) аллилтриметилтилсилана. Через 1,5 ч реакцию прекращают, добавляя к реакционной смеси при -78 С 50 мл МеОН, выливают ее в 200 мл воды и четырежды про2р водят экстракцию эфиром порциями по
100 мл. После высушивания (NaqS04) и флеш-хроматографии (колонка длиной
95 мм, 15 — ный этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента, слой
25 силикагеля толщиной 5,5 дюйма) получают 16,02 r (67,2 ммоль, выход 82 ) бесцветной маслянистой жидкости. Полученный продукт состоит в основном из одного диастереомера (при соотношении между диастереомерами не менее 9:1). Основным диастереомером является цис-изомер. По данным тонкослойной хроматографии с использованием в качестве подвиж1 ой фазы 154 ного этилацетата в петролейном эфире
R = 0,39. д) Получение метилового эфира цис1,8-диэтил-2,3,4,9-тетрагидро-4-(2пропенил)-1Н-карбазол-1-уксусной ки40
Исходный кетон,метиловый эфир цисt -этил-2-оксо-4- (2-пр опенил) -циклогексануксусной кислоты (51, 14 ммоль, 12, 188 г) и 2-этилфенилгидра4 зин (51, 14 ммоль, 6, 965 г) кипятят с обратным холодильником в 219 мл NeOH в течение 120 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до О С, добавляют к ней 102 ммоль (8,0 г 7,3 мл) АсС1 и кипятят с обратным холодильником в течение еще 45 мин, После этого растворитель отгоняют и проводят флешхроматографию (колонка длиной 95 мм, 12 -ный этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента, высота слоя силикагеля 5,5 дюйма), получая в результате 7,0 г (20,64 ммоль, выход
40 ) маслянистой жидкости оранжевого цвета. По данным тонкослойной хроf482915 матографии с использованием в качестве подвижной фазы 15 -ного этилацетата в петролейном эфире Rg = 0,54. е) Получение цис-1,8-диэтил2,3,4,9-тетрагидро-4-(2-пропенил)1Н-карбазол-1-уксусной кислоты.
Исходный эфир, метиловый эфир цис1,8-диэтил-2,3,4,9-тетрагидро-4(2-пропенил)-1Н-карбазол-1-уксусной
f0 кислоты (20,64 ммоль, 7,007. r) и
К СОз (24,77 ммоль, 3,423 r) кипятят с обратным холодильником в 165 мл
МеОН, содержащей 21 мл воды, в атмосфере азота в течение 27,5 ч. Большую часть МеОН отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в 50 мл воды. Раствор подкисляют до рН -1 ЗМ водным раствором НС1 и четырежды проводят экстракцию эФиром порциями по 50 мл.
Объединенные органические фазы высушивают над fgSO4 и концентрируют.
Б результате флеш-хроматографии (колонка дличой 75 мм, 40 .-ный этилацетат в петролейном эфире в качестве 25 элюента, высота слоя силикагеля
5,5 дюйма) получают 5 0152 г(15,41 ммоль, выход 75 ) маслянистой жидкости желтого цвета. По данным жидкостной хроматографии полученный продукт состоит в основном из одного изомера (при соотпошении между диастереомерами, как минимум, 9:1). Основным диастереомером является цисизомер. 3 г полученного продукта пе35 рекрпсталлизовывают из 20 мл смеси петролейного эфира и бензола в соотношении 2:1, получая в результате
1,3 r игольчатых кристаллов грязнобелого цвета (т.пл. 121-124 С) . По данным жидкостной хроматографии перекристаллизованного материала степень чистоты его составляла 99,3 .
После второй перекристаллизации степень чистоты составляла 99„6%.
ЯГР (CDC1 (тетраметилсилан): 0,85 (т, 3Н, Л = 8, СН,CНH,); 1,33 (, J = 8, ЗН, АгСН СНэ); 1,6-2,5 (м, 6Н, СН СНъ, цикл CHq); 2,5-3,4 (м, IН, CH, CH 4 р 9-5,3 (му 2Н, С=СН ); 5, 6-6 р 3 (му 1Н СН=СН ) 7,,0-7,6 (и, ЗН, ароматич.), 8,98 (широкий с, 1Н, Г1Н) . ИК (KBr): 3600-3100 (ОН), 3400 (Г1Н), 1710 (С = О). Пример 2. 1,8-Диэтил- 2,3,4,9-тетрагидро-4-(фенилметил)1Н-карбазол-1-уксусная кислота. а) Получение метилового эфира 1-этил-2-оксо-4-(фенилметил)циклогексануксусной кислоты. Исходный енон, метиловый эфир 1-этил-2-оксоциклогекс-3-енуксусной кислоты, полученный по примеру 1, стадия в,(56,26 11,04 r), IIe S (11,25 мл) и 5,626 ммоль (1,15 г) CuEr. Ме0Б перемешивают в 165,5 мл тетрагидрофурана при -40 С в атмосфере азота и добавляют к смеси по каплям 56,26 ммоль (28,1 мл 2Г1 раствора в тетрагидрофуране) PhCH 150 мл 1М НС1 и четырежды проводят экстракцию петролейным эфиром, порциями по 100 мл. Объединенные органические фазы высушивают над Na S04 и концентрируют. Б результате флешхроматографии (колонка высотой 95мм, 12 .-ный этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента) получают 11,20 r (38,84 ммоль, выход 69 ) смеси изомеров в виде маслянистой жидкости желтого цвета. б) Получение метилового эфира 1,8диэ тил-2, 3, 4, 9-те тра гидр о-4- (фе нилметил) -! Н-карбазол -1-уксусной кислоты. Смесь изомеров кетона, полученную на стадии а, (74,56 ммоль, 17,?75 r) и 2-этилфенилгидразин (74,56 ммоль, . l0, 156 г) кипятят с обратным холодильником в 320 мл МеОН в атмосфере азота в течейие 112 ч. Реакционную смесь затем охлаждают, добавляют к ней 112 ммоль (8,78 r, 8 мл) АсС1 и кипятят в течение еще 45 мин. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и подвергают флеш-хроматографии (колонка высотой 95 мм, 12 -ный этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента, высота слоя силикагеля 5,5 дюйма), в результате чего получают 8,922 r (22,9 ммоль, выход 31 ) смеси изомеров в виде маслянистой жидкости желтого цвета. в) Получение 1,8-диэтил-2,3,4,9тетрагидро-4-(фенилметил)-1Н-карбазол-1-уксусной кислоты. Смесь изомеров эфира (22,9 ммоль, 8,922 г), полученную на стадии б, и К СО (27,48 ммоль, 3,798 г) кипятят с обратным холодильником в 183 мл и 23 мл воды в атмосфере азота в течение ю 26,5 ч. Большую часть МеОН отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в 50 мл воды. Полученный раствор подки1482915 сляют до рН 1 3N водным раствором НС1, четырежды проводят экстракцию эфиром, порциями по 50 мл, высушивают органическую фазу над ИМБО и концентрируют ее, В результате флешхроматографии (колонка высотой 75 мм, 50Х-ный этилацетат в петролейном эфиI ре в качестве элюента, толщиной слоя силикагеля 5,5 дюйма) получают 6,7712 r (18 03 ммоль, выход 79",.) маслянистой жидкости желтого цвета. С помощью обратнофазной (С ) хроматографии выделяют примерно по 1 г каждого из изомеров, которые перекристаллизовывают из смеси петролейного эфира и бензола в соотношении примерно 2:1. В результате получают белые кристаллы. Оба изомера высушивают в вакууме (72. С, силикагеля в качестве осушителя) в течение 8 ч. Первый изомер, вымываемый при обратнофазной хроматографии (смесь СН С1 и Н О в соотношении 60:40 с добавкой 0,001 И КН qPng), обозначенный как 25 изомер А, имеет температуру плавления 185-186 С. Второй вымываемьп изомер, обозначенный как изомер В, имеет т.пл. 181-184 Ñ. Изомер А: ЯИР (СРС1з (тетраметилсилан): 0,9 (т, ЗН, J = 9, СН СНэ); 1,36 (т, ЗН; J = 9, ArCHqCtt>); 1,52,3 (м, 7Н, цикл. СН и СН); 2,63,6 (м, PhCH, ArCHg, СН СОО) ; 7,01 7,6 (м, 8Н, ароматич,); 8,9 (широкий с, 1Н, NH), ИК (KBr): 3440 (NH); 3600-3000(OH); 3060 (СН ароматич.); 3000-2880 (СН алифатич.); 1710 (C=0). Изомер В: ЯИР (СОС1з/тетраметилсилан): 0,88 (т, J = 9, ЗН, СН СНз); 1,36 (т, J = 9, ÇH, АгС t 6,9-7,6 (м, ароматич.); 9,0 (широкии, с, 1Н, NH) . ИК (KBr): 3600-2500 (CH); 3420 (NH) 1700 (C=0), Пример 3. Пис-1-этил-2,3,4,9тетрагидро-4-(2-пропенил)-1Н-карбазол1-уксусная кислота. 50 a) Получение метилового эфира цис-1-этил-2,3,4,9-тетрагидро-4-(2пропенил)-1Н-карбазол-1-уксусной ки" слоты. 5 г (20,98 ммоль) метилового эфира цис-1-этил-2-оксо-4-(2-пропенил)циклогексануксусной кислоты, полученного по примеру 1, стадия r, и 2,27 r (21 ммоль, 2,07 мл) 2-фенилгидразина кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в 21 мл толуола для удаления воды (азеотропная перегопка). Через 24 ч толуол отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в 15 мл уксусной кислоты, К полученному раствору добавляют 27,27 ммоль (3,87 г, 3,35 мл) бортрифторэтерата и кипятят смесь с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 минут. Затем ее выливают в 40 мл воды и четырежды проводят экстракцию эфиром порциями по 40 мл. Объединенные органические фазы дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия порциями по 20 мл и высушивают над сульфатом магния. После флешхроматографии (колонка высотой 75 мм, 7Е-ный этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента, высота слоя силикагеля 5,5 дюйма) получают 3,04 г (9,81 ммоль, выход 47K) маслянистой жидкости оранжевого цвета. R — G,65 при использовании в качестве подвижной фазы 15Х-ного этилацетата в петролейном эфире. ИК (чистый) 3490 (NH); 2850-3050 (СН); 1715 (С=О) . ЯМР (CDClg/тетраметилсилан, 200 мГЦ): 0,836 (т, J = 7,5, ÇH СНоСРэ)1 1 258 (т, J = 7,15, ЗН, АгСН СНр); 1,6-2,4; 2,6-2,8 (м, 8Н, СН<СНу, СН СН С, С=СНС ); 2,664 (5, 2Н, СНдСООМе); 3,0» (и, С=СНСНдСН); 3, 703 (с, ЗН, OCH ); 5, 0-5, 1 (м, 2Н, С-CHq); 5,8-6,0 (м, 1Н, Н С=СИ); 7,0-7,6 (м, 4Н, ароматич.); 9,3 (широкий с, 1Н, NH) . I б) Получение цис-1-этил-2,3,4,9тетрагидро-4-(2-пропенил)-1Н-карбазол-1-уксусной кислоты, Раствор исходного эфира, метилового эфира цис-i-этил-2,3,4,9тетрагидро-4-(2-пропенил)-1Н-карбазол1-уксусной кислоты (9,71 ммоль, 3,01 r) и карбонат калия (14,57 ммоль, 2,01 г) кипятят с обратным холодиль-, ником в атмосфере азота в 78 мл метанола и 9,7 мл воды в течение 24 ч. После этого большую часть метанола отгоняют в вакууме, а остаток суспен.дируют в 15 мл воды. Суспензию подкисляют до рН 1 1И НС1 и четырежды проводят экстракцию эфиром порциями по 60 мл. Объединенные эфирные фазы высушивают над сульфатом магния и концентрируют, После флеш-хромато14829 11 графин (колонка диаметром 50 мм, 257-ный этилацетат в петролейном эфи" ре в качестве элюента, высота слоя силикагеля 5,5 дюйма) получают 2,72 г (9,19 ммоль, выход 95K) продукта в виде маслянистой жидкости. Кристаллизация его из смеси петролейного эфира и бензола в соотношении 85:15 дает 2,2 r грязно-белого порошкообразного продукта. Высушенный при 78 С над пятиокисью фосфора в течение 7 ч он имеет т. пл. 103-105 С. Рассчитано, 7.: С 76,74; Н 7,79; N 4,71. Найдено, Ж: С 76,84; Н 7,70; N 4,73. ИК (KBr): 3420 (NH); 3600-3000 (ОН); 2860-3100 (-СН); 1715 (С=О), В примерах 4-7, 11, 10, 12-19, 21, 24, 25-30, 32, 34; 36, 37 и 39 метиловый эфир цис-1-этил-2-оксо4-(2-пропенил)-циклогексануксусной кислоты (полученный по способу в соответствии с примером 1, стадия r) подвергался взаимодействию с соответствующим арилгидразином при кипячении с обратным холодильником в . среде толуола в течение 12-100 часов с образовайием в результате гидразона, после чего полученный продукт концентрировали в вакууме и растворяли в уксусной кислоте. После добавления к раствору эфирата трехфтористого бара и кипячения смеси с обратным холодильником в течение 5- 35 260 мин получали соединения формулы (ХХ), которые затем подвергали гидролизу с помощью гидроокиси натрия в среде водного раствора этанола с образованием в результате соединений 40 формулы (1). В спучае примеров 8 и 11 метиловый эфир 1"метил-2-оксо-4-(2-пропенил) циклогексануксусной кислоты (полученный по способу в соответствии с 45 примером 1, стадия г, с той разницей, что вместо 2-этилциклогексанона в качестве исходного материала испольэовали 2-метилциклогексанон в соответствии с примером 1, стадия б) подвер- 50 гали взаимодействию с соответствующим гидразином с последующим гидролизом, В случае примера 20 процесс проводили так, как в примерах 8 и 11, но в качестве исходного материала вместо 55 2-метилциклогексанона использовался 2-пропилциклогексанон, В случае примеров 22 и 33 метиловый эфир 4-(1,1-диметил-2-пропе15 12 нил) -1-э тил-2-оксоциклогекс анук сусной кислоты (полученный по способу в соответствии с примером 1, стадия г, с той разницей, что вместо аллилтриметилсилана использовался (3-метил-2бутенил)-трибутилин подвергали взаимодействию с соответствующим гидразином с последующим гидролизом. В случае примеров 23 и 38 процесс проводили так, как в примерах 22 и 33, с той разницей, что вместо (3метил-2-бутенил)-трибутилина использовали (2-метил-2-пропенил) трибутилин, В случае примера 25 метиловый эфир 1-этил-2-оксо-4-(фенил-метил)цнклогексануксусной кислоты (полученный по способу в соответствии с примером 2, стадия а) подвергали взаимодействию с фенилгидразином с последующим гидролизом. Пример 40. Бензметанаминовая соль (1R-цис)-1,8-диэтил-2,3,4,9тетрагидро-4-(2-.пропенил)-1Н-карбазол-1-уксусной кислоты. а) Получение 2,3-диметокси-стрихнидин-10-оновой соли (1: t) (1R-цис)1,8-днэтил-2,3.,4,9-тетрагидро-4-(2пропенил)-1Н-карбазол-1-уксусной кислоты 6 ммоль (1,947 r) цис-1, 8-диэтил2,3,4, 9-тетрагидро-4-(2-пропенил)— 1Н-карбазол-1-уксусной кислоты (полученной по способу в соответствии с примером t стадия е) и 6,0 ммоль (2,583 r) 2,3-диметокси-стрихнидин-10-он дигидрата (дцгидрат бруцина) растворяют в 25 мл горячего этанола. К полученному прозрачному раствору добавляют 6,25 мл воды и оставляют его на ночь при комнатной температуре. Выпадающие белые кристаллы соли отфильтровывают и промывают 5 мл смеси этанола и воды в соотношении 1:1. Маточный раствор используют для выделения второго энантиомера в примере 45 на стадии а. Полученную соль (1,94 r) снова помещают в горячий этанол (14 мл) и добавляют по каплям 3,5 мл воды, не давая раствору остывать. Затем раствор оставляют на ночь при комнатной температуре, Выпадающие в результате кристаллы (1,73 r) отфильтровывают, промывают 5 мл смеси этанола и воды в соотношении 1:1 и высушивают в течение ночи в вакууме. Выход полученного соединения составляет 802 от теоретического; т. пл. 128-130 С. о 1482915 14 б) Бензметанаминовая соль (1:1) (1R-цис)-1,8-диэтил-2,3,4,9-тетрагидро-4-(2-пропенил)- 1Н-карбазол1-уксусной кислоты. Исходную 2,3-диметокси-стрихнидин10-оновую соль (:1) (1R-ция)-1,8диэтил-2,3,4,9-тетрагидро-4-(2-пропенил}-1Н-карбазол-1-уксусной кислоты (1,73 r) суспендируют в 100 мл эфира 10 и добавляют к суспензии при перемешивании 1N соляную кислоту. После разделения органической соли промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают его над суль- 15 фатом натрия, фильтруют и упаривают получая бесцветную маслянистую жидкость (765 мг, выход 99K). Полученный продукт растворяют в 5 мл эфира и добавляют к раствору раствор бензметанамина (255 мг) в 2 мл эфира. В результате образуется прозрачный раствор. По истечении 2 ч при комнатной температуре из него выпадает осадок кристаллического продукта. Раствор 25 помещают на ночь в холодильник. После этого кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством эфира и высушивают в высоком вакууме при комнатной температуре, В результате получают 715 мг целевого соединения (т. пл. 133,5-134 С (Ы)1) = о = -93 ). Хиральная чистота полученного продукта, определенная с помощью высокоскоростной жидкостной колоиочной хроматографии на метиловом эфире свободной кислоты на хиральной хроматографической колонке, равнялась 99,9Х. Абсолютную и относительную конфигурацию определяли с помощью рентгенографической кристаллографии. Рассчитано, 7: С 77,74; Н 8,39; N 6,48. Найдено, Х: С 77,58; Н 8,16; N 6,51 ° ИК (КВг): 3340 (NH): COOH (широ- 45 кая); 3080-2850 (СН); 640 (С=О), ЯМР (CDC1 200 мГц): 0,85 (т, ЗН, J = 7,5); 1,32 (т, ЗН, J = =7,6); 1,6-2,3 (м,7H); 2,6 (м,2Н); 2,7 (м, 1Н); 2,80 (q, 2Н, J = 7,6); 3 50 (м, 1Н); 3,86 (с, 2Н); 4,3 (широкий с); 5,5,2 (м, 2H). 5,8-6 (м, 1Н), 6,9-7,1 (м, 2Н); 7,2-7,4 (м, 6Н), 9,9 (широкий с, 1H). Пример 41. Бензметанаминовая соль (1: 1) (1 S-цис) -1. 8-диэтил2,3,4,9-тетрагидро-4-(2-пропенил)1Н-карбазол-1-уксусной кислоты. а) Получение 2,3-диметокси-стрихнидин-10-оновой соли (1:1) (1S-цис)— 1,8-диэтил-2,3,4,9-тетрагидро-4(2-пропенил)-iH-карбазол-1-уксусной кислоты. Маточный раствор после первой кристаллизации в примере 44, на стадии а насыщают водой (5 мл) и помещают на ночь в холодильник, Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают смесью этанола и воды (10 мл) в соотношении 1:1, В результате получают обогащенную смесь соли бруцина, которую растворяют в 10 мл горячего этанола. К раствору добавляют 1 мл воды и вносят в него затравку продукта, полученного в примере 44 на стадии а, Раствор с затравкой ос-тавляют на ночь при комнатной температуре. Выпадающие кристаллы (385 мг) отфильтровывают, а маточный раствор насыщают водой (30 мл). Выпадающий осадок (1,5 г) растворяют в 8 мл горячего этанола, добавляют к раствору 3 мл воды и оставляют его на ночь при комнатной температуре. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и добавляют к фильтру- 5 мл воды. При кристаллизации, которая протекает в течение ночи (раствор оставляют в холодильнике), образуется белое кристаллическое соединение (1,1 г). После двойной перекристаллизации из горячего этанола (3 мл) и воды (1,5 мл) при комнатной температуре получают соль бруцина (600 мг), выход 282). Хиральная степень чистоты, определенная с помощью высокоскоростной жидкоСтной колоночной хроматографии на метиловом эфире свободной кислоты, равна.99,9Х. б) Бензметанаминовая соль (1:1) (1S-цис)-1,8-диэтил-2,3,4,9-тетрагидро — 4-(2-пропенил)-1Н)-карбазол-1-уксусной кислоты, Соль бруцина (600 мг), полученную на стадии а, суспендируют в эфире и добавляют к суспензии 1N соляную кислоту. После разделения органическйй слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают его над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая в результате бесцветную маслянистую жидкость (265 мг, выход 99#). Полученный продукт растворяют в 1,5 мл эфира и добавляют к раствору бензметанамина (88 мг) в 0,5 мл эфира. При стоянии в течение 2 ч при комнатной темпера1482915 l6 15 туре, а затем в течение ночи в холодильнике из раствора выпадает осадок кристаллического продукта. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством эфира и высушивают в вакууме при комнатной температуре. В результате получают 248 мг целевого соединения (выход 70%, т. пл. 133134 С, (ol) ь = +91,5 хиральная сте- 10 пень чистоты, определенная с помощью высокоскоростной жидкостной колоночной хроматографии на метиловом эфире свободной кислоты, равна .99,9%. Рассчитано, %: С 77,74; Н 8,39; 15 N 6,48. Найдено, Х: С 77,75; Н 8,29; N 6,49. ИК (KBr): 3340 (NH); СООН (широкая); 3080-2850 (СН); 1640 (С=О) ° 20 ЯМР (CDC1, 200 мГц): 0,85 (т, ЗН, J = 7,5); 1,3 (т„ ЗН, J 7,6); 1,6-2,3 (м, 7Н); 2,5 (и, 2EI); 2,65 (м, 1Н); 2,8 (q, 2Н, J = 7,6); 3 (м, 1Н), 3,85 (с, 2Н); 4,63 (широ- 25 кая с); 5-5,2 (м, 2Н); 5,8-6 (м, IÍ); 6,9-7,1 (м, 2Н); 7,2-7,4 (м, 6Н), 10 (широкий с, 1Н). Температуры плавления соединений (Х) приведены в табл. 1. 30 Противовоспалительное действие соединений (Х) иллюстрируется с помощью стандартных фармакологических тестов, например теста, именуемого "предупреждение отеЧности". Назна- 35 чение этого теста состоит в определении способности испытуемых лекарств оказывать противовоспалительное действие на крысах. Результаты этого теста используются для первичного от- 40 бора лекарств, оказывающих противовоспалительное действие. В качестве подопытных животных использовались самцы крыс Sprague Daw1ey весом 180-200 r. За 18 ч до 45 проведения испытаний животных переставали кормить, но давали им вдоволь воды, Полный адь оант Фрейнда готовили путем суспендирования 5 мг мертвых высушенных микробактерий butyricum (Difeo) в 1 мл жидкого парафина. Испытуемые соединения растворяли в дистиллированной воде или суспендировали в дистиллированной воде с добавкой нескольких капель Твин 80 в зависимости от их растворимости. Для первичного отбора все препараты вводили перорально после промывания желудка в количестве 0,5 мл/100 г веса при дозе 100 мг/кг. Каждая группа состояла из 10 животных. Животным вводили внутрикожно в левую заднюю лапу 0,1 мл полного адьюанта Фрейнда. Испытуемое соединение или индиферентный носитель вводили непосредственно перед адьювантом и через 24 и 48 ч (через .О, 1и 2 дня) после адъюванта. Объем задней лапы, в которую проводилась инъекция, измеряли с помощью плетизмометра (Buxco Еlесtronic Inc.) перед введением адъюванта и через 24 ч после последнего введения испытуемого препарата (через три дня). Разница между последним и первоначально измеренным объемом задней лапы представляет собой объем отечности. В качестве контрольного лекарства использовали фенилбутазон (вводился перорально в количестве 50 мг/кг). Рассчитывали объем отечности (в мл +SEM) для каждой группы поДопыт.ных животных и вычисляли процент защиты (в результате действия лекарст« ва) по формуле (с- t) 100 % çàùèòû = > с где с — объем отечности для контрольных животных (которым не вводилось лекарство), t — объем отечности для животных, которым вводилось испытуемое лекарство. Другой тест, проводившийся для определения полезности соединений в соответствии с настоящим изобретением, назывался "Влияние лекарств на --"пишущее движение" у мьппей, индуцированное фенилхиноном". Назначение этого теста заключается в определении способности испытуемых лекарств тормозить чувствительный к боли ответ у. мышей, которым вводился химический раздражитель. Этот тест используется для первичного отбора болеутоляющих лекарств, действующих как на периферическую, так и на центральную системы. В качестве подопытных животных использовались самцы швейцарских белых мьппей весом 15-25 г. За 18 ч до начала испытаний животных не кормили, но давали им вдоволь воды. Испытуемые лекарства растворяли или суспендировали в зависимости от 1482915 ! l8 их растворимост» в 0,5Е-ной метилцеллюлозе или 0,57.-ном растворе Твин 80. Лекарства вводили путем промывания желудка в количестве 0,5мл/кг. Для первичного отбора вводимая доза всех лекарств составляла 200 мг/кг. Каждая группа подопытных животньм состояла из 10 мышей. Группам животных, состоявшим из 5 мышей, взводили испытуемое соединение или контрольный индиферентный носитель. Через 60 мин после этого животным вводили внутрибрюшинно 0,02 -ный раствор фенилхинона (PBQ, 2-фенил-1, 4-бензохинон) в количестве 0,3 мл на Ю г веса и помещали их в индивидуальные боксы для наблюдения. При этом подсчитывалось количество "пишущих" движений и конвульсивных 20 абдоминальных движений, совершаемых каждой мьппью в течение последующих 15 мин. Опыт повторялся с другой группой из 5 мьппей и рассчитывалось количество движений, приходящееся на каждую мышь для группы из 10 мышей. Сравнивались опыты с контрольными: мышами и мыпами, которым вводилось лекарство, и по результатам опытов 30 рассчитывался процент .защиты по формуле (с-t) ° 100 Х защиты = т с 35 где с - количество "пишущих движений" у мышей из контрольной группы, ."t — количество "пишущих движений" у мышей, которым вводи- 40 лось лекарство. Кроме того, для определения полезности предлагаемых соединений проводился тест под названием "Тест на давление на лапу на крысах". Назначение этого теста состоит в оценке способности лекарств, оказывающих действие на периферическую и центрапьную систему, тормозит реакцию на боль, вызываемую при воздействии на воспаленную лапу. В качестве подопытных животных использовались самцы крыс Spraque Dawiey весом 180-200 r. Ночью, перед введением лекарства, животным не давали есть. Полный адъювант Фрейнда (ПАФ) го-, товили путем суспендирования мертвых и высушенных микробактерий butiriсшп (Difео) 1 мл жидкого парафина. Испытуемые соединения растворяли »л» суспендировали в зависимости от их растворимости в дистиллирова»»ой воде с добавкой нескольких капель. Tween 80. Приготовленные препараты вводили путем промывания желудка в количестве 0,5 мл на 100 г веса. Каждая группа состояла из !О животных. Каждая группа поцопь тных животных состояла из 10 крыс. Аппаратура представляет собой устройство, создающее усилие, возрастающее с постоянной скоростью. Это усилие непрерывно контролируется с помощью стрелочного устройства, перемещающегося вдоль линейной шкалы, и измеряется в граммах. Воспалительная реакция возбуждалась у крыс путем введения им внутрикожно в левую заднюю лапу О, 1 мл адъюванта Фрейнда. Испытуемое соединение или индиферентньп носитель вводили через 24 часа после адъюванта. Перед введением лекарства производили отбор крыс по чувствительности их лап. В опытах использовали только крыс, которые реагировали »а болевой порог ниже 10 r (усилие, приложенное к воспаленной лапе). Болевой порог (писк, издаваемый при ощущении боли) определяли через 1 и 3 ч на воспаленной и больной лапе у животных из контрольной группы и у животных, которым вводилось лекарство. При оценке действия лекарства на болевой порог использовалось большее из двух полученных значений. Принималось, что вводимое соединение оказывает действие, если определенный болевой порог бьн в полтора раза выше, чем у животных из контрольной группы. В каждой группе определялось количество животных, у которых наблюдалось обезболивающее действие вводимых соединений. После этого определялась величина ЕЭпп (доза, при которой эффект болеутоления наблюдается у 50/ жи— вотных) при использовании по меньшей мере 3 доз. Данные биологических испытаний представлены в табл. 2-5. Соединение (Х) при испытуемых дозах не проявляли признаков токсичности, Таким образом, соединения (I) обладают высокой болеутоляющей и противовоспалительной активностью, пре1482915 20 где a) К» R и Rg— ʻ— R< -2 Кз = б) ʻ— < К» R) —. ʻ— в) г) ʻ— 55 пр оявляющие воспалитель< восходящей известную 4-пропил-1,8-диэтил-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбаэол-1-уксусной кислоты (III) .. Формула изобретения 1. Производные 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-уксусной кислоты, общей формулы (1) Въ Н 32 СНФООН бензил этил; водород; водород или 8-этил 2-метил-2-пропенил, э тил, К» водород или К3 7-хлор, 8-метил 1, 1-диме тил-2-пр опенил, э тил, водород, 8-фтор или Rз — 7-хлор, К» — 8-метил, 2-пропенил, Rq = метил, R — водород, R» — водород или 8-этил, или Rg— э тил, Р q — водород, Rq водород, 8-метил,. 6-, 7- или 8-этил, 8-пропил, 8-изопропил, б-бутил, 6или 8-фтор, 5-, 6-, 7или 8- хлор, 5-, 6-, 7или 8-бром, 8-иод или Кз — 8-метил, Rq — 5-метил, 7-фтор, 5- или 7-хлор, 7-бром, или Š— хлор, R» - 5-метил, 5-, 6-, или 7-хлор, или R. — 8-бром, Rp — 5-метил, или Ry — 7-хлор, Е» — 5-хлор, или Rg— пропил, R> — водород, R» — 8-этил, или. бензме танаминовая соль соединения (I), где k< 2-пропенил, R и ʻ— этил, R — водород, болеутоляющее и противо <ое действие. 2. Метиловый эфир 2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбаэ ол-1-уксусной кислоты общей формулы Р, Н R2 СН2СООСН где а) R< — бензил, R — этил; R> — водород, 15 К» — водород или 8-этил, б) R< — 2-метил-2-пропенил; R — этил Rg = R 4, водород или Rq 7-хлор, 20 R» — 8-метил, в) R < — 1, 1-диме тил-2-пр one нил; Rq этилю Rg — водород, Е» — 8-фтор, 25 или Rq — 7-хлор, Р» — 8-метил, r) R< — 2-пропенил, R q — метил, Ry — водород, 30 К» — водород, 8-метил, 6-, 7- или 8-этил, 8-пропил, З-изопропил, б-бутил, б- или 8-фтор, 5-, 6-, 7- или 8-хлор, 5-, 6-, 35 7- или 8-бром, 8-иод или Ry — 8-метил, kg — 5-метил, 7-фтор, 5или 7-хлор, 7-бром, или Rg — 8-хлор, Е,<. — 5-ме40 тил, 5-, 6- или 7-хлор, или R q — 8-бром, R g— 5-метил, или R - 7-хлор, R» — 5-хлор, или R<.,— пропил, R> — водород, 45 R» — 8-этил, как промежуточный продукт для синтеза производных 2,3,4,9-тетра-гидро-1Н-карабазол-1-уксусной кислоты, проявляющих болеутоляющее и противовоспалительное действие. Приоритет по признакам; 22.04.85 при R» — 2-пропенил или бензил, Rg — этил, Rg — водород, R» водород или 8-этил, 13.11.85 все остальные значения радикалов К<, Rg, Ry u Rg. 1482915 21 „ В, СН,СООН ! Пример Температура плавления, С Конфигурация" 4 2-Пропенил 6 tF 8- C >>>i Н - 6-С Н Н 7-CgHg н 6-с4н, Н 8-С и Н Иэо-с,н, 8-СН н 6-F 8-В r 11 12 13 14 2-Про142-143 89-91 134-135 143-146 с,н, СН С,й С1Н5 н н н н Н 8-F Н 8-С1 Н 5-С1 Н 7-Br Н 5-Br Н 7- С1 Н 8-С1Н Н 8-I пенил II tt «11 11 16 17 18 19 21 22 1, 1-Диме тилалН 8-F 121-122 лил с,н, 2-Метил-2-пропе23 124-126 н н с,н, нил 2-Пропе24 Н 6-С1 н н с н с,н, нил Бензил 2-Пропе25 26 нил «1I II 1t 11 11 1, 1-gHме тилал13 7-14 1 С е Н tt-, Я-СН, 7-С1 лил 27 28 29 31 32 33 с н, с н с н с н, сн, С,Н, с н с„н с,н, с н c,Н, СН СЪН 7 С7Нв Сянка С,Н, .с н Cq> Сфнв н 8-СН 8-СН 8-СН 8-С1 8-Br 8-С1 6-Br 7-F 6-С1 5-сн 7-C1 5-сн, 5-СН «! 1» 11 II «It» »tt» «t1 Таблица! 140-142 110-113 95-9 7 88-90 124-126 149-150 112-115 120-121, 5 172,5-174 108,5-110,5 . 159,5- 160,5 113-115 122- i26 157-159 133-134 149, 5-151, 5 i 20-122 160-161 I 50, 5-152, 5 131-134 117, 5-119 166-167, 5 161-163 1482915 23 1 . 2 2-Пропе136-137 138-139,5 179-182 155-156 6-С1 7-Br 5-С1 5-С1 8-С1 8-сн 8-СН Ъ 8-С1 С,Н, СН С,Н С,Н нил 11 И «Н 11 36 37 2-Иетил-2-пропенил С Н g, 128-129, 5 8-СН 7-С1 7-С1 5-С1 39 2-Пропенил С,Н < Цис 1 70-1 72 Продолжение табл.3 Доза, мг/кг, Ингибироперорально ванне, % C о едине ние Пример 1 31 44 Пример 2 Изомер А Пример 3 38 Т абли ц а Ингибиро ванне, % Доз а, мг/кг, перорально Соединение Пример 1 10,6 200 31 60-80 2 Изомер А Пример 3 25 1,0 1,2 3,0 10,0 25,0 50 (ЕД.„), 63 82 46 52 55 94 15 26 37 38 39 4-Пр опил-1, 8-диэ тил21 Продолжение табл. 1 I Х 1 Конфигурация заместителя в положении 4 по отношению к кислотной группе в положении !. -2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-уксусная 30 кислота (ТЩ 25 Пример 4 10 5 25 6 5 40 25 7 5 ЛО 10 5 11 5 17 1 19 2,5 12,5 56 48 69 23 34 28 53 74 23 53 76 63 77 21 47 81 36 86 24 57 88 27 96 1482915 26 Продолжение табл.3 (2 Пример 31 2,5 5 2,5 2 25 32 76 16 47 63 68 41 77 37 68 31 46 68 23 46 71 13 33 53 2 29 0,5 1,0 1 2,5 32 10 34 30 Пример отечности 0,009 0,01 0,01 0,2 0,33 1 9 0,89 0,00002 0,38 0,1 0,007 0,3 0,08 0,93 0,46 5 7 9 11 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 27 28 29 31 32 33 34 Пишущее движение у мышей индуцируемое фенилXHHOHOM 28,7 103 10,6 37Х (25) 27% (25) 8,3 18,7 20% (25) 38Х (25) 27%. (25) 11 35% (25) 3,6 52% (25) 5,1 21% (25) 17 41% (25) 29Х (25) 12,3 2,6 2,3 2,0 4,5 7,6 2 8% (25) 7,6 3,0 Тест "давление на лапу" у крыс Продолжение табл.3 Таблица 4 Предупреждение 39% (25) 29% (10) 21% (25) 36Х (10) 36% (25) 56% (5) 38% (25) 43% (25) 8,5 6,0 36% (25) 28 13,3 13 6,6 17,5 50Х (25) 5,4 24Х (25) 46Х (25) ! 6% (25) 56% (25) 6,4 42Х (25) 22Х (25) 27Х (25) 2,6 30% (25) 35% (25) 34% (25) 27 1482915 Продолжение табл.4 5,4 57. (25) 86 94% (25) lI p и м е ч а н и е. Приведенные, значения представляют собой процент торможения при дозах, мг/кг, величины которых даны в скобках, или величину ЕД,, мг/кг. Таблица 5 ЕД /мг/кг, перорально Соединение Составитель И.Бочарова Редактор М. Недолуженко Техред Л. Олийнык Корректор Э Лончакова Заказ 2755/19 Тираж 351 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент l, г.ужгород, ул. Гагарина, 101 307 (1) 407 (5) 0,11 Пример 1 Соединение (ХТТ) 0,02 0,01 487. (25) 0% (25) 54% (25)
