Способ получения производных фенотиазина

 

№ 150791

Класс 12ц, 4

СС СР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕ

К flAT ЕНТУ

Подписная группа № 52

Заявитель иностранная фирма

Общество химических заводов Рона-Пуленк (Франция) Действительные изобретатели иностранцы

Сергей Челичев, Раймон Орклюа и Жак Робер

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОТИАЗИНА

Заявлено 13 декабря 1960 г. за № 688903/23 в Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Опубликовано в «Бюллетене изобретений» ¹ 19 за 1962 г.

Известны способы получения производных фенотиазина восстановлением соответствующих его соединений, например 10-(2 -цианэтилфенотиазина), литий-алюминий-гидридом или водородом в,присутствии никеля Ренея.

По да иному способу предлагается получать производные фенотиазина общей формулы

СН0

I

А — N(R) где R — алкильный радикал с не более, чем четырьмя атомами углерода, А — двухвалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащей 2 — 5 атомов углерода, из которых по меньшей мере 2 находятся между атомами азота, путем восста№ 150791 новления производного циано-3-фенотиазина. При этом восстановление производят действием триэтилоксиалюминий-гидрида натрия в тетрагидрофура не с последующим гидролизом полученного продукга.

Восстановление можно производить также путем гидрирования в присутствии катализатор а, например, никеля Ренея, и соли семикарбазида, после чего на полученный семикарбазон действуют веществом, содержащим карбонильную группу. В качестве такого вещества целесообразно использовать пировиноградную кислоту, проводя реакцию при температуре 70 — 75 .

Полученные производные фенотиазина могут быть очищены как физическими методами (дистилляция, кристаллизация, хроматография), так и химическими (например, образованием солей,,их перекристаллизацией и последующим разложением в щелочной ореде). Производные фенотиазина, полученные в соответствии с предлагаемым способом, и их соли обладают антигизматическим действием.

Пример 1. К 15,7 г 3-циано-10- (3 -диметиламино-2 -метилпропил) фенотиазина при комнатной температуре постепенно добавляют

150 л л,раствора 107 г триэтоксиалюми ний-гидрида натрия в 1 л тетрагидрофурана, приготовленного по Гессе и Юроделю. По окончании реакции, которая сопровождается разогреванием смеси, реакционную массу экстрагируют 200 мл 5н серной кислоты. Экстракт промывают 100 мл бензола и выделяют основание добавлением 100 г бикарбоната калия.

Вновь экстрагируют 400 л л бензола, фильтруют, отгоняют растворитель вакуумом и получают 10,5 г твердого желтого остатка, который растворяют в 200 л л эфира и постепенно прибавляют к раствору

3,51 г малеиновой кислоты в 600 мл эфира. Выпавший в осадок желтый продукт отфильтровывают, промывают 100 мл эфира и сушат в вакууме.

Получают 11 г малеиновокислого 3-формил-10- (3 -диметиламино-2 метилпропил) фенотиазина с температурой плавления 100 — 130 . После перекристаллизации из этанола полученный продукт имеет температуру плавления 168 — 170 .

Пример 2. При атмосферном давлении и температуре 20 в течение 10 час гидрируют 32,3 г 3-циано-10-(3 -диметиламино-2 -метилпропил)фенотиазина, растворенного в смеси 100 мл метанола и

100 мл воды. Гидрирован ие производят в присутствии 23,4 г хлоргидрата семикарбазила, 30 г кр исталлического ацетата натрия и 24 мл никеля

Ренея, содержащего около 50%,воды. Затем смесь фильгруют,и промывают катализатор горячим метанолом порциями в 250, 100 и 50»në.

Объединенный фильтрат выпархивают в вакууме на водяной бане, d остаток обрабатывают 150 лил воды, 150 л л хлороформа и 20 г бикарбоната калия. Органический слой отделяют декантацией, а водный два раза промывают по 100 мл хлороформа. Хлороформенные вытяжки сушат над сульфатом натрия и выпаривают на водяной ба не.

Остаток растирают в ступке со 1 50 мл бензола, фильтруют, промывают 50 мл бензола и сушат. Получают 27,2 г светло-желтых кристаллов семикарбазона 3-формил-10- (3 -диметиламино-2 -метилпропил) фенотиазина с температурой плавления 199 — 200 ; 27 г полученного семикарбазона растворяют в 270 мл воды, добавляют 27 мл пировиноградной кислоты, .нагревают на водяной ба не при температуре 75 в течение 30 чин, оставляют охлаждаться,,добавляют 150 мл эфира и затем постепенно при перемешивании 162 г бикарбоната .натрия. Эфирный раствор декантируют, а водный два раза экстрагируют эфиром.

Эфирные вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия и отгоняют эфир под вакуумом. Получают 31 г 3-формил-10-(3 -диметиламино-2 -метилпропил) фенотиазина, который растворяют в 47 мл этанола, № 150791 добавляют раствор 9 г малвиновой кислоты в 36 мл этанола, а затем

15 мл эфира iH сушат под вакуумом при температуре 20 . Получают

26,9 г малеиновокислого 3-.форм ил-1О- (3 -диметиламино-2 -метилпропил)фенотиазина с температурой плавления 168 †1 .

Предмет изобретения

1. Способ получения производных фенотиазина общей формулы:

СН0

1 1

А — N(В) Составитель описания В. А. Таратута

Редактор В. В. Хазова Техред Т. П. Курилко Корректор Н. С. Сударенкова

Поди. к печ. 13/I — 63 r. Формат бум. 70 )(108 /и Объем 0,26 изд. л.

Зак. 10785 Тираж 550 Цена 4 коп.

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва Центр, М. Черкасский пер., д. 2/6.

Типография, пр. Сапунова, 2.

3ак. 11/9 где R — алкильный радикал с числом атомов углерода не более4,A— двухвалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащей 2 —,5 атомов углерода, из которых по меньшей мере 2 находятся между атомами азота, путем восстановления производного циано-З-фенотиазина, отличающийся тем, что восстановление соединения производят действием триэтилоксиалюминий-гидрида натрия в тетрагидрофуране с последующим гидролизом полученного,продукта.

2. Способ по,п. 1, отл,ич ающий ся тем, что восстановление гроизводят путем гидрирования в присутствии катализатора, например, никеля Ренея и соли семикарбазида, после чего на полученный семикарбазон действуют веществом, содержащим карбонильную группу.