Патент ссср 157057

 

Класс А 61k; 3011, 2„

С Oic; 12о, 25„ № 157057

ГССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Подпасная группа ЛВ 189

В. И. Максимов, Г. С. Гриненко и В. И. Аксенова

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОБЕНЗОАТА ЭСТРАДИОЛА

Заявлено 7 мas> 1962 г. аа ¹ 777067,31-16 в Ko sisòåò по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Оиубликоваис в «5 оллетeнe иаобрстсний ii товарных знаков» ¹ !7 аа 196З г.

Известны способы получения монобензоата эстраднола — одного из наиболее эффективных гормональных препаратов — из эстрона путем его восстановления борогидрндом натрия с последующим бензоилированием полученного продукта хлоранг11дридом кислоты в присутствии щелочи.

Указанные способы предусматривают раздельное проведение процессов восстановления и бензоилирования с выделением промежуточного продукта — эстрадиола, и требуют применения в качестве исходного продукта псрекристаллизованного эстрона. Кроме того, проведение реакции восстановления в водно-спиртовом (в частности, в воднометансльном) растворе приводит к образованию побочного продукта— эфира бензойной кислоты, что снижает вь1ход и ухудшает качество целевого продукта.

В данном изобретении, с целью устранения выделения промежуточного продукта, повышения выхода и качества гормонального препарата и упрощения технологии процесса, восстановление технического эстрона и бензонлирование осущ ствляют в водно-диметилформамидном растворе щелочи. Дальнейшее выделение конечного продукта ведут известными приемами.

Для получения монобензоата эстраднола в соответствии с предлагаемым cIIOc060M K техническому 3cTpoII добавля1от семикратное 1,оличество диметилформамида и, примерно, 25-кратное количество

5Я>-ного раствора едкого кали и при перемешнванни и охлаждении проводят восстановление борогидридом натрия, вводимым в небольшом избытке (около 1,4 нояб на моль эстрона). Дальнейшее бензоили№ 157057 рование осуществляют по Шоттен-Бауману взаимодействием с семикратным избытком бензоилхлорида в присутствии раствора едкого кали.

0 ОН ОН

II

КОН

ВН, пи СО

3-монобензоат эстрадиола-3,17 с количественным выходом выпадает из реакционной массы в виде хорошо кристаллизуюшегося осадка, который отфильтровывают и промывают водой на фильтре. После одной перекристаллизации из ацетона с выходом 85% от теоретического получают препарат, удовлетворяющий требованиям фармакопеи.

П р и til е р. К охлажденному раствору 10 г эстрона с температурой плавления 254 — 262 С (интервал плавления 2 — 3 С) в 70 лл диметилформамида и 220 гял 5", „ -ного раствора едкого кали при перемешивании постепенно прибавляют 1,5 г оорогидрида натрия. Реакционную массу перемешивают прн охлаждении ледяной водой 2 час, а затем при энергичном охлаждении и перемешивании прибавляют сначала

380 лл 5%-ного раствора едкого кали, а затем раствор 30 .чл хлористого бензоила в 90 лл эфира в течение часа. После двухчасового перемешивания выделившийся осадок отфильтровывают, промывают нз фильтре водой до нейтральной реакции и сушат в сушильном шкафу при температуре 80 С. Получают 13,9 г бесцветного осадка бензоата эстрадиола. После перекристаллизации из ацетона получается 11,8 г (85% от теоретического) продукта с температурой плавления 195—

196 C и (и1 =- 62,5 С.

Предлагаемый способ позволяет значительно упростить и удешегить производство бепзоата эстрадиола при одновременном улучшении его качества.

Предмет изобретения

Способ получения монобензоата эстрадиола из эстрона путем его восстановления борогидридом натрия в спиртовом растворе с последующим бензоилированием полученного продукта хлорангидридом кислоты в присутствии щелочи, о т л и ч à 10 шийся тем, что, с целью устранения выделения промежуточного продукта, повышения выхода и качества гормонального препарата, упрощения технологии процесса, восстановление технического эстрона и бензоилирование осуществляют в водно-диметилформамидном растворе щелочи, а дальнейшее выделение конечного продукта ведут известными приемами.

Составитель В. А. Таратута

Редактор М. И. Бородина Текред В. П. Краснова Корректор Т. В. Муллнна

Поди. к пеи. 16/IX — 63 г. Формат бум. 70 1081)tt; Об.ьем 0,18 изд. сп

Заказ 2252,2 Тираж 400 Цена 4 коп.

ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССР

Москва, Центр, пр, Серова, д. 4

Типография пр. Сапунова, 2