Способ получения производных оксазолидинона в виде @ - изомеров или смеси @ - и @ -изомеров, или их аддитивных солей с кислотами

 

Способ получения производных оксазолидинона в виде 1-изомеров или смеси D- и 1-изомеров, или их аддитивных солей с кислотами.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

Q9) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY где R — гидрокс или У и

3,4-мет

 — аэидо-, сульфон формулы и- или метоксигруппа, А вместе образуют илендиоксигруг.пу; амино-C, â€ С вЂ алканамидо- ил группа

О !! нс 3! l

Ф "--м 0 ,К=г

В где Y

ГосудАРст8енный кОмитет

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3752502/23-04 (22) 06.05.84 (31) 501897; 578332 (32) 07.06.83; 14.02.84 (33) US (46) 30.08.89. Бюл. М 32 (71) Е.И. Дюпон де Немур энд Компани (US) (72) Вальтер Адельман Грегори (US) (53) 547.787. 2.07,088.8) (56) Патент СССР 1156597, кл. С 07 D 263/20, 1982 (54) СПОСОБ !!ОЛУЧЕНИЯ ИРОИЗВОДНЫХ

ОКСАЗОЛИДИНОНА В ВИДЕ 1-ИЗОМЕРОВ ИЛИ

СИЕСИ d- И 1-ИЗОГ1ЕРОВ, ИЛИ ИХ АДДИСОЛЕИ С КИСЛОТАМИ (57) Способ получения производных оксазолидинона формулы в виде 1-изомеров или смеси d- H

1-иэомеров, водород; находится в положении 3 бенэольного кольца н означает

С -С -ацил С вЂ” С -алкил Ф 4 1 2 э метокси-, метилтио-, трифторметил или нитрогруппу, или A находится в положении

4 бенэольного кольца и означает С, -С -алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, С -С -алкенил, циано-, С<-С -алкокси-, С,-С -алкилтиогруппу, С<-С1.алкилсульфинил, С,-С+-алкил<51> С 07 D 253/20 // А 61 К 31/42 сульфонил, груп -.у формулы

-СОК, r!e К, — вод»род, С, -С,1-алкил или циклогексил, или группу фсрмулы где R — водород, С„-С4-алкенил, С,-С, -алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, С -алкенил, ацетил, циклопропил, фенил, С вЂ” С4 -алкокси, С,-С -алкоксиметил, ди(С1-С -алкокси) метил, амино-, метиламино-, пирувоиламиногруппа,еС -аминобенэил, аминометил или аэидометил; при условии, что в случае, когда А цианогруппа, В не может обозначать аэидогруппу, или, когда A изопропил, В не может обозначать хлорацетиламиногруппу, или в случае наличия свободной аминогруппы в заместителе В их аддитивных солей с кислотами, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы

3 1505442 в виде 1-изомера или смеси d- и 1-иэомеров, где Y и А имеют указанные значения; йод или оксигруппа в виде

5 соли с и-толуолсульфокислотой

l подвергают взаимодействи о с азидом щелочного металла при нагревании в среде инертного органического растворителя и целевой продукт, где  — 10 аэидогруппа, выделяют или, в случае необходимости, переводят в целевой;. продукт, где  — аминогруппа, восстановлением и целевой продукт, где В аминогруппа, в случае необходимоати 15 подвергают взаимодействию с С»-С4-алкансульфонилхлоридом или с ангидридом, хлорангидридом или сложным эфиром карбоновой кислоты формулы

R СООН

I где R имеет указанные для R> значения, кроме аминометил или азидометил, 25 и целевой продукт, где R — хлорметил, в случае необходимости подвергают взаимодействию с азидом щелочного металла при нагревании в среде инертного органического растворителя и це- 30 левой продукт, где à — азидометил, в случае необходимости переводят в це4 левой продукт, где R > — аминометил, восстановлением и, в случае необходимости, при наличии свободной аминогруппы целевой продукт выделяют в виде аддитивной соли с кислотой.

Приоритет по признакам:

07.06.83 при Y — водород; А находится в положении 4 бензольного кольца и означает С,-С4-алкилтиогруппу, С» С4 алкилсульфинил или С»-С4алкилсульфонил; В имеет укаэанные значения.

14.02.84 при Y — водород; А находится в положении 3 бензольного кольца и означает С -С -ацил С -С

z 4 - » а алкил, метокси-, метилтио, трифторметил или нитрогруппу, или А находится в положении 4 бензольного кольца и означает С,-С4-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, Са-С4-алке ил, циано-, С!-СФ-алкокси-, группу формулы СОК», в которой

R» — водород, С»-С».-алкил или циклогексил, или группу формулы

243 g

II — С вЂ” з где Г < — гидрокси- или метоксигруппа, или Y и А всесте образуют 3,4метилендиоксигруппу, В имеет указанные значения.

Изобретение относится к способу получения новых производных оксазолидинона в виде 1-изомеров или смеси d- H

40 1-иэомеров, или их аддитивных солеи с кислотами, которые обладают антибактериальным действием и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — создание способа получения новых производных ок- 45 саэолидинона, обладакицих антибактериальным действием с увеличенной производительностью действия ин виво и ослабленными побочными эффектами.

Примеры, приведенные ниже, иллюст-5р рируют изобретение.

В нижеследующих примерах значения

А и В приведены для соединений формулы:

Пример 1. Получение (»11)-5азидометил-3-(4-(метилсульфонил)фенил) -2-оксаэолидинона (Т, А=4-CH SO †;L

Ы ).

Часть А.

Получение (dl) 5-йодметил-3-(4(метилсульфонил)фенил1-2-оксазолицинона.

Смесь 50 г (345 ммоль) (d 1) -5хлорметил-3- (4- (метилсульфонил) фенил)

2-оксазолидинона и 100 г йодистого натрия в 300 мл 2-бутанола кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем ее охлаждают и выливают в 1 л смеси воды со льдом, сульфат

° натрия добавляют до полного исчезновения желтой окраски, смесь фильтруют и промывают водой с получением

61,7 г йодметильного соединения C т.пл. 175,5-177 С. Этот материал далее перекристаллиэовывают из 370 мл ацетонитрила, в результате чего

1505442 получают 44,8 г продукта с т.пл.

177,5-179 С.

В соответствии с процедурами ко(>, с > О торые описаны в примерах 1-2 получаЧасть В. ют азиды примеров 3-5, приведе»»нь»е в

Смесь 7,6 г (20 ммоль) (dl) 5-йод- табл метил-3- (4- (метилсульфонил)фенил)-2- Пример 6. Получепие (dl ) -5оксазолидинона и 4 г д а и 4 г азида натрия в аминометил-3-(4-(метилсульфонил)фе150 мл с хого Д АЦ вь нил) - .-оксазолидиновой соли трифтор1 в течение 3 ч. Затем ее ю укс спой кислоты (А = 4-CH )

l з > выпивают в смесь воды со льдом.Про- 1ð  — 1>Н, CF>ÑO Н).

>> дукт экстрагируют тремя порциями Раствор 1,1 - (d1)-5-азидометип-3хлор форма, экстракты сУшат над суль- (4 — (метилсульфониг»)фенил)-?-оксазофатом натрия и кон ент лидинсна в 75 мл трифторуксусной ьисчаЯ полутвердую пастУ, котоРУю пе- лоты и 0,5 г 10 -ного палладия на ремешивают с диэтиловым эфи д тиловым эфиром,фильт- 15 древесном угле встря.сивают в водсроруют и сушат с получением 4,7 г мате- де при избыточном давлен»»п приблиэириала. Послелний перекристаллизоны- ге.»ьно 50 фу» тон/кв. дь.йм, 3,5 кг/ки,см

»вают из 14 мл ацетонитрила, в резуль- в течение ч. Смесь далее фильтруют тате чего получают 2,2 r аэидометило- и конценгрпруют, в результат чего вого соединения с т. пл, 152,3-153,5 C ° 2р»олi чают 0,8 ã ïðîäóêòà ñ ò. »»». 158Пример 2. Получение (1) — 5- 170 C (с раз.»; >кеш ем) . азидометил-3 — (4-(метилсульфонил)- Пример 7. По:»учение (1)-5фенил) -2-оксазолидинона (I; А = 4 ме- ями» ометил-3- P - (метилсу» фс»»»»л) феи .:.1-2-оксаэолипино»a (I; А =- 4-меЧасть А. 25 тип 80» В = " Н ) ° олучение (1)-5-оксиметил-3-(4- С»»есь 3,48 г (0,01!7 мо»»ь) (1)-5(метилсульфонил) -фенил)-2-оксазолидино- азидометил-3- (4- (мс-ти:»су;ьфс»»ил) фсна, 4-метилбензолсульфо .»ата (I; Л = н»»л 1-2- ксаэо»п»„»п она, 11 t". 1,3-»тро-SO = OS0z С !.4-метип) . пап»»»тиола и 15 мл трп»т» а я на в

Раствор 5,00 г (11)-5-оксиметил- 3 30 мл мета»»ола в ь»ержива ог при 403- 4-(метилсульфо»»ил)фенил)-2-окса- 50 С во время ь»>»деле»»и» аэ т ", с ащу3-(4- е .о, : — — — . .. л .;ив аэ та с ощутимой скоростью. После прекращения выл г>>, де;»еш»я азота раствор кон»ентрирчк т добавляют в него раствор 3,7 r n- o- пс » пониженным давлен;»eм остаток

> луолсульфонилхлорида в 10 мл пириди- перемешивают с диэтилг,вым эфиром

> на. После добавления смесь перемеши- З5 тверцый материал отфильтровывают и вают в течение еще 1 ч, а затем крис- с лиат, вследc òâèå >»åão получа»от таллизуют до полутвердой массы, в 3,09 г вещества с т.пл. 137-142 С. которую добавляют несколько капель Материал раств< Ряют приблизительно в воды, в результате чего выделяется 200 мл абсолютиронанного спирта при тепло. пло. Смесь выливают в смесь воды

4р температуре дефлегмации (некоторое со льдом, фильтруют и промывают во- количество ко;.ичнево» с твердого продои. В результате получают 4,02 г дукта остается »»Fрастворившимся) и продукта с т.пл. 187,! †1,6 С. фильтруют. Продукт крис таллиэ уют с получением 2,46 г вещества с т. пл.

Часть В.

146, 6-14 7, 1 С.

Смесь 3 5 г (1)-5-оксиметил-3-(4- П р и м е.р 8. Получе.ше (1)-5(метилсульфонил) фенил) -2-оксазолиди- аминометил-3- 4- (метилс Ульфонил) фенил)нона, 4-метилбензолсульфоната, с 2 r 2-оксазолидинсна (I; Л = 4-метил-SO азида натрия в 20 мл ДМФ нагревают В = ЫН ). о

50 до 90-100 С. Через 1 ч смесь охлаж- 2, 00 г (6, 75 ммоль ) (1) -5-а з идодают и Разбавляют смесью воды со метил-3-j4-(метилсульфонил)фенил) -2льдом, в результате чего продукт оксазолидинона в 25 мл 1,2-диметоксикристаллизуется. Затем его фильтруют этана перемешивают в токе азота до> и тщательно промывают водой, благода- бавив к ней 3,2 мл триметилфосфита в ря чему получают 1,25 г вещества с 5 мп 1,2-диметоксиэтана. Смесь тепт.пл. 146,5-148,5 С. Продукт крис- леет и при этом наблюдается быстрое галлизуют из метанола с получением выделение азота. Затем смесь коне вещества с т.пл. 148,9-149,4 С. центрируют с получе»»пем коричневой

1505442

П р и и е р 12. Получение (1)-N13- 4- (метилсульфонил) фенил) -2-оксооксазолидин-5-илметил -формамида (I;

A = 4-метил-80,2; В = NHCHO). 35

Раствор 1,00 г (3,70 ммоль) (1)-5аминометил-3- (4-(метилсульфонил)фенил)-2 — оксазолидинона в 10 мл 2-пропанола, содержащий 2,5 мл этилформиата, выдерживают при температуре ки- 4р пения с обратным холодильником в течение 24 ч, Далее смесь охлаждают и разбавляют диэтиловым эфиром с полу— чением 0,96 г материала, который кристаллизуют из 9,5 мл ацетонитри- 45 ла, в результате чего получают 0,65 r продукта с т.пл. 190-191,6 С.

Пример 13. Получение (1)2,2-дихлор-N- (3- (4-(метилсульфонил) фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил -- 50

-ацетамида (1; А = 4-метил-SO,  — ИНСОСНС1,).

Смесь 2,00 г (7,4 ммоль) (1)-5аминометил-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксазолидинона, 2 мл метилди хлорацетата и 10 мл этанола кипятят с обратным холодильником в токе азо- . та в течение 5 ч. Затем эту смесь концентрируют под пониженным давлесмолы. Смолу перемешивают с водой, при этом твердый материал кристаллизуется. Его растворяют в воде, добавив разбавленной уксусной кислоты до величины рН, равной 4, фильтруют и воду подщелачивают добавлением концентрированного раствора гидрата окиси аммония. Получают 0,94 r продукта с т.пл. 129-132,8 С °

Пример 9. Получение (1)-5аминометил-3- (4-(метилтио)фенил) -2оксазолидинона (Т; А = 4-метил-S;

В = амино).

Смесь 30,3 г (115 ммоль) (1)-5азидометил-3-(4-(метилтио)фенил) -2оксазолидинона, 13,1 мл 1,3-пропандитиола и 18,2 мл триэтиламина в

150 мл метанола перемешивают при

50 С в течение 8 ч. Затем ее концентрируют, остаток перемешивают с водным раствором лимонной кислоты, фильтруют и фильтрат подщелачивают добавлением концентрированного раствора гидрата окиси аммония. Жидкость фильтруют, получив 16,5 г продукта с т.пл. 160-162 С.

В соответствии с процедурами примеров 6-9 получают нижеследующие;.*иамины примеров 10-11, приведе .н .е в табл. 2.!

О

30 нием, перемешивают совместно с диэтиловым эфиром и фильтруют, получив

2,72 r материала с т.пл. 174,0

181,9 С. Материал перемешивают с водой, подкисляют уксусной кислотой, фильтруют и промывают водой, получив

2,60 г материала с т.пл. 194,5

196,1 С. Его растворяют в кипящей смеси 70Х этанола с водой, подкисляют уксусной кислотой, охлаждают и фильтруют, получив 1,65 r продукта с т.пл . 203,3-204,3 С.

Вычислено, Е: С 40,95; Н 3,70;

М 7,35.

С зН1лС1 И О Я

Найдено, Е: С 40,82; Н 3,70;

N 7,10; 7,15.

Пример 14. Получение (1)-И3-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил)-ацетамида (?;

А = 4 †мет-SO ; .В = NHCOCH )„

2,00 г (7,4 ммоль) (1)-5-аминометил-3-(4-(метилсульфонил)фенил -2оксазолидинона в 10 мл пиридина охлаждают в смеси воды со льдом, добавляя 0,72 мл уксусного ангидрида.

Смесь далее перемешивают в течение с

10-20 мин, а затем разбавляют смесью воды со льдом. 5 вердый материал отфильтровывают и промывают водой, получают продукт с т.пл. 191,9— о

192,9 С. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 1,01 г продукта с т.пл. 192,7-193,2 С.

Вычислено, Ж: С 49,99; Н 5,16;

N 8,97.

С, Н „ 1,0,8

Найдено, Х: С 49,482; Н 5,17;

N 8,93; 8р88.

Пример 15. Получение (1)-N3- (4-метилсульфонил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил) -метансульфонамида (I; А = 4-метил-БО ; В = NHSO— ретил).

Раствор 1,00 r (3,70 ммоль) (L)-5аминометил-3- (4-(метилсульфонил)фенил) -2-оксазолидинона в 50 мл сухого пиридина перемешивают на ледяной бане, постепенно добавляя в него 2,3мл метансульфонилхлорида. После завершения операции добавления в этот раствор добавляют 3 капли воды и всю массу концентрируют. Остаток перемешивают с водой и добавляют в смесь несколько капель концентрированной соляной кислоты до придания всему раствору кислой реакции. Выпавший в осадок материал фильтруют, промывают

1505442

50 водой и сушат, получают 0,77 г вещества с т.пл. 216,7-220,7 С. его перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила с водой в соотношении 4:1 и по5 лучают 0,51 г продукта с т.пл.

219,7-220,7 С.

Пример 16. Получение (1)-Nt

3-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил1-карбаминовой 10 кислоты, метилового эт ира (I; А =

= 4-метил-SO, В = NHCO2-метил).

Смесь 5,41 г (0,02 моль) (1)-5аминометил-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксазолидинона в 50 мл тетра- 15 гидрофурана перемешивают на ледяной бане, добавляя в нее раствор 2 мл метилхлорформиата в 10 мл тетрагидрофурана совместно с 2 н. раствором гидрата окиси натрия для поддержания ве- 20 личины рН в интервале 10-11. Затем эту смесь перемешивают в течение

45 мин, после того, как добавление метилхлорформиата было закончено.

Органические растворители удаляют 25 под пониженным давлением, а остаток разбавляют водой, доводя величийу рН до 7, фильтруют твердый материал и промывают его водой, получают 6,5 г продукта с т.пл. 210-21 IOС. его пере- 30 кристаллизовывают из ацетонитрила и получают 3,5 r продукта с т.пл.

214-215 С.

После дополнительной перекристаллизации температура плавления образца достигает 216,9-217,6 С.

Вычислено, 7: С 47,55; Н 4,91;

N 8,53.

С „Н т60,11,8

Найдено, Xt .С 47,55; 47,46; Н 4,88, 40

4,81; N 8,73; 8,62. (oL)p= -47,7+0,4 (с=1 в ацетонитриле ), Аналогично вышеизложенному путем проведения реакций соответствующих

45 ацилгалогенидов, изоцианатов, хлорформиатного эфира или других сложных эфиров с аминами общей формулы

О

А 11

„3В-" ч получают соединения примеров 17-95, приведенные в табл. 3.

Пример 96. Получение (Й1)-2амиио-N- (3- 14-(1-метилэтил)1 -феиил1,2-оксооксазолидин-5-илметил 1-ацетамида (Z; А = 4-(СН ) СН; В=. 111СОГН— 3 г амин).

Часть А.

Раствор 5 r (16,1 ттма-тт ) (dl) 2ехлор-N-(3-14- (l-Meòèëýòèë) c1)catt. аксооксаэолидин-5-ттлметттл т-аттетаттида

J в 50 мл сухого диметилсуль1)оксида и

1,5 г азида натрия перемешивают, выдеритв"..ÿ его при 90 С в таке сухого азота в течение 5 ч. Далее смесь концентрируют под понттжеттттт.ттт да)<)тетттте"т и остаток перемешивают с водой. Частично кристаллиэующгтйся т"„ердый материагг отделяют и при стоянии он эатвердевает, в результате чего получают

5,8 г гродукта. Последнии перекрттсталлизавывают из этплацетат-. и получают 3,4 г продукта с т.пл. 122,4123,4 С (с разлажением). Татткаслатйна ч хроматограмма на двуакттси ремния с использованием для элюправання ch .o -ап хлороформа с метанолом в саотношеттпи

9:1 показывает, что праду т представляет собой ст|есь исходного соединения с целевым продуктам. Смесь используют на последующей стадии без предварительной очисткт .

Часть В.

Суспензию 3,4 г (<11) 2-азидо- 34-(1-метилэтип)фени. )-.".-01;cooitc3. оэ лидин-5-илметцл -апет;:тида в 50 )тл этанола, 5 мл воды и 5 ht)t уксусной кислоты, содержащую 0,5 r 1ОЯ-нога палладия на древесном угле, перемешивают, одновременна пропускают через раствор по подводящей трубке водород. Реакция продолжается в течение 3 ч, после чего раствор фильтруют и концентрируют. Оста..ак перемешивают с водой и подщелачпвают концентрированным раст торам гидрат» окиси амтония, в результата чего образуется смолоподобный материал. Его экстрагируют этилацетатат;, сушат над сульфатом натрия и концентрируют раствор. Остаток переттешинают с диэтиловым эфиром и фильтруют. Получают

1,4 r продукта с т.пл. 82-92 С. Последний перекристаллизовшвают нз

10 мл этилацетата, добагтив в него несколько капель триэтп-амина, и получают 0,84 r продукта с т. пл. 105107 С.

Пример 97. Получение 1-2аэиао-М- (о- (4- (метилсльф иил) ) енот) — .

2 itлме тил) -ацетамида (I; А = 4-СН БО2, В = NfICOCH N ) .

1505442

Используя 1-2-хлор-N (3- (4-(метилсульфонил)фенил1-2-оксооксазолидина-идметип -ацетамид, аналогично примеру 96 часть А, получают предлагае0 мое соединение с т.пл. 188,8-189,8 С.

Пример 98. N$3 -(4-ацетилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил1ацетаминоксим,(1; А = 4СН С, 1п

ИОН

В - ННСОСН ) .

3,16 r N-(3-(4-ацетилфенил)-2-оксооксаэолидин-5-илметил1-ацетамида растворяют в смеси 20 мл пиридина с

20 мл этанола, добавляют в раствор

5 r гидроксиламингидрохлорида.Смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение

2 ч. После ее самопроизвольного охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривают и остаток растирают в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Твердый продукт отделяют и промывают водой. Перекристаллизацией из водного этанола получают 1,6 г чистого N — (3-(4-ацетилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамидоксима с т.пл. 213-215 С.

Пример 99. N-(3-(4-ацетилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил|ацетамидоксим, метиловый эфир (I

А = СН С; В = NHCOCH ).

НОСН>

Используя метоксиламингидрохлорид вместо гидроксиламингидрохлорида и работая аналогично примеру 98, получают 1,8 г метилового эфира N-(3-(4ацетилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил1-ацетамидоксима с т.пл. 208С.

Дозировочные формы.

Антибактериальные предлагаемые соединения формулы I можно вводить в организм с помощью любых средств, которые обеспечивают введение активнодействующего вещества в контакт с местом действия этого вещества в организм млекопитающего. Их можно вводить в сочетании с фармацевтическими средствами либо в виде индивидуальных терапевтических агентов, либо в сочетании с терапевтическими агентами. Их можно вводить индивидуально, однако обычно вводят в организм в сочетании с фармацевтическим носителем, выбираемым с учетом выбранного пути введения в организм и сложившейся фармацевтической практики.

Вводимые в организм дозировки изменяются в зависимости от таких фак5

55 торов, как фармакодинамические характеристики конкретно используемого агента, метод и путь его введения в организм; возраст, состояние здоровья и вес пациент; природа и степень проявления симптомов заболевания, вид, параллельного лечения, частота лечения и целевого эффекта. Обычно ежедневная дозировка активнодействующего вещества составляет приблизительно 5-20 мг/кг живого веса. Обычно, когда применяют более сильнодействующее предлагаемое соединение, желаемый эффект достигается при введении

5-15, предпочтительно 5-7,5 мг/кг живого веса в день, причем эти дозы делят на дробные дозировки для ежедневного приема от 2.до 4 раз или же употребляют в такой форме, которая обеспечивает постоянное вьщеление активнодействующего вещества.

Такие лекарства можно также вводить в организм парентерально.

Дозировочные формы, приемлемые для введения внутрь, содержат приблизительно 1,0-500 мг активнодействующего вещества на единицу (дозировку).

В этих фармацевтических композициях активнодействующий компонент обычно присутствует в количестве приблизительно 0,5-95 мас.Х в пересчете на общее весовое количество композиции.

Полезные фармацевтические дозировочные формы, предназначенные для введения предлагаемых соединений в организм, могут быть проиллюстрированы следующими примерами.

Капсулы.

Целый ряд единичных капсул готовят наполнением стандартных двухкомпонентных твердых желатиновых капсул, в каждую из которых вводят по 75 мл порошкообразного активнодействующего вещества, 150 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магния.

Мягкие желатиновые капсулы.

Готовят смесь активнодействующего вещества с соевым маслом, после чего эту смесь с помощью нагнетательного поршневого насоса вводят в желатиновый контейнер с получением мягких желатиновых капсул, содержащих по

75 мг активнодействующего вещества.

Далее такие капсулы промывают и сушат.

Таблетки.

Целый ряд таблеток готовят таким образом, что доэировочная единица

1505442

10 включает по 75 мг активнодействующего вещества, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 5 мг стеарата магния, 250 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и

98,8 мг лактоэы. Для повышения аппетитности или отсрочки момента усвоения можно наносить соответствующие покрытия.

Препараты для инъекций.

Парентеральную композицию, приемлемую для введения в организм путем инъекции, готовят смешением 1,5 мас ° 7 активнодействующего компонента с

15 10 об.7. пропиленгликоля и водой.

Добавлением хлористого натрия раствор делают изотоническим и стерилизуют °

Суспензия.

Водную суспенэию готовят для вве20 дения в организм через рот таким образом, что каждые ее 5 мл содержат по 75 мг тонкодиспергированного ак|тивнодействующего вещества, 200 мг

1 карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита и 0,025 мл ванилина, Испытания.

Результаты испытаний показывают, что предлагаемые соединения формулы

I являются биологически активными против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая культуры

Staphylococcus aureus, продуцирующие -лактамазу. Эти агенты потенциально полезны при лечении заразных заболеваний как у человека, так и у животных, включая заболевания дыхательных путей, желудочно-кишечные заболевания, мочеполовые заболевания и болезни центральной нервной системы, крови,интерстициальных жидкостей, мягких тканей и костей.

Соединения формулы Т проявляют антибактериальное действие ин витро.

Для определения 24-часовых минималь- 45 ных ингибирующих концентраций (МИК) в отношении подопытных штаммов микроорганизмов Staphylococcus epidermidis и Escherichia coli используют жидкую среду Мюллера-Хинтона в соответствии со стандартной методикой микроразбавления.

Результаты приведены в табл. 4.

Определение эффективности ин виво проводяi интраперитонеальным введением в организм мышей культур заражающих микроорганизмов, разбавленных с учетом достижения 90-1007-ной смертности у контрольных животных в течение семи дней. В качестве раэбавителей используют триптикаэную соевую жидкую среду для микроорганизмов

Е coli и 57.-ный водный раствор муцина желудка свиньи для микроорганизмов Staphylococcus aureus. Испытываемые соединения растворяют или суспендируют в 0,257.-ном водном растворе продукта Метосел К (Метосел К:оксипропилметилцеллюлоэа Е15 Премиум, фирма "Дау кемикал компани") для введения через рот или в стерильной дистиллированной воде, содержащей 57 днметилсульфоксида (фирма "Фишер сайертифик компани", Фейрлоун, штат

Нью-Джерси) для подкожного введения, Эти соединения в определенных дозировках вводят мышам во время их заражения и вновь по истечении 4 ч заражения. Смертность фиксировали ежедневно до завершения испытаний, а

507.-ную эффективную дозировку, ЕР рассчитывают по методике Рида-Мьюнка.

Предлагаемые терапевтические уровни для человека должны быть достигнуты при введении через рот в количестве 5-20 мг/кг живого веса в виде дробHbix доэировок, принимаемых ежедневно от 2 до 4 раз. При серьезных или угрожающих жизни заражениях укаэанные дозировки могут быть увеличены.

Результаты представлены в табл.5 и 6.

1505442

Т а блица 1

Структура и характеристики соединений формулы

Изомер

Температура плавлео ния, С

При мер

3 4-СН 97,4-98,2, 4 4-СН CO 101 †1

5 4-(СН ) СН 63-64

d 1

d 1

Та блица 2

Структура и характеристики соединений формулы

О

11

М О хн

Темпера- Изомер тура плавления, С

Пример

10 4-СН CO 115-116 dl

11 4-(СЙ ) СН 104,1-105,1 61-ацетатная соль

Таблица 3

Структура и характеристика соединений формулы

Температура плавления, OC

ИзоА, У

Пример мер

17

18

19

21

22

23

24

4-СН SO, Н

4-CH SO, Н

4-Сн 80

4-СН SO, Н

4-СН>S, Н

4-СН,S, Н

4-СН S Н

4-CH SOq Н

4-CHySO, Н

3-СН,CO Н

-СН,СН, -CF3

СНСНСН

С(СН )

СНз

0СН

0СН,СН, С Н<

ИНСН, СН, 195,8-197,1

239;6-240,3

208,1-208,7

172,3-17219

166,7-167,1

140,5-141,5

140-142

221,6-221,9

197,8-198,7

145-146

1

1

1

1

dl

18

1505442

Продолжение табл.

148

108 d l

142-145, 5, l

102, 1-112, 2 1

dl

dl

dl

158-1 60

138-140

173-178

170-172

188-190

dl

1

1

СН

СН

СН3

Снэ

СНэ

СН

СН

63

64

66

67

68

71

72

73

74, 75

76

СН

СН

СНэ

СН

Снз

ИН Cl 4СН з

СН Сl, 27

28

29

31

32

33

34

36

37

38

39

41

42

43

44

46

47

48

49

51

52

53

54

56

57

58

59

61

4-(снэ) СН, Н

4-(снэ) СН, Н

4-Сн S, н

4-CF ) Н

4-СР„Н

4-СН эо, Н

4-(CH>) СН, Н

4- (СН э) СН, Н

4-СН >SO< Н

4-NC, Н

3,4-0СН О4-СН,sO, Н

4-(сН,)S, н

4-СНэSO,, Н

4-СН SO, Н

4-СНэS, Н

4-СНэso ) Н

4-СН S, н

4-СНэso, Н

4-СН)S Н

4-ся,sO„ Н

4-СНэso ) Н

4-СН So ) Н

4-СН> Н

4-сН (СН ), Н

4-Сн (сн )э ) Н

4-Снэсн ) Н

4-Снэсн ) Н

4-СН S Н

4-СнэSO Н

4-СНэSO Н

4-СН S Н

4-CH SO Н

4-CHэso ) Н

4-CH CO H

4-СНэСО, Н

Снф

4-CH C Н

4-СН эСО) Н

4-СН эсн ) Н

4-CH CH CO, Н

4-СнэП4СН)) Н

4-СН сн, Н

4 Снэс(снэ)). ) Н

4-С, 4-СН С NNH, Н

4-СН э (СН ) СО, Н

4-С Н „СО, Н

4 Вгсна Н

4-снэСО, Н

4-СН СО, Н

4-СНэсо, Н

СН, ОСН э сн-СН2 осн

СНЗ

СН, осн

СН ОСНэ

СН, СНэ

СН,С1

ННСОСОСН, СН=СН, ОСН СН СН э

Ь

h, сн(осн,), сн(осн,), СН(ОС Н )г

Ин, СН(МН2) C6Н Hcl

СН(остн5), СН осн

СН

СН

OCHэ

Н

Н

СН СН

Сн.дсн с1

СН СН Cl

СН СН Сl

СН,СН,С1 сн-СН2

142, 7-143, 3

107,8-108 3

172-174

179,0-179,8

153,3-153,6

149,0-149,6

118,9-119,4

129,0-129,3

164,6-165,6

153-154

156-157

195,1-!95,9

142,9-143,5

180-183

170-173

197-199

210-211

89-90

175-178

68-69

146-149

250

142-.144

133 8

104

147,5

1 71-173

190, 5-191, 0

131-135, 2

180-181

111,5-112,5

169,0-171,0

145,5-146,5

148,0-150,0

>235

201,7-202,5

149,0-151,0

162,0-164,0

256,0-257,0

209,0-209,6

198,6-199,6

dl

d1

dl

dl

dl

dl

1

dl

dl

1

dl

dl

dl

dl

dl

dl

dl

dl

dl

dl

dl

dl

19

1505442

1

1

1

R S

S S

146,9-147,1

170,9-171,7

143,7-144,1

>250

180,5-181, 9

170,0-.175,0

167,8-168,1

175,5-175,9

185, 1-185,8

Н

СН Cl

СН,Н

СН МН ° НС1

1 1Н 2

CF9

OCH

СН5

СН, 4-СН CO, Н

4-СН СО, Н

4-СН СО, Н

4-СН СО, Н

4-СН СО, Н

4-СН СО, Н

4-СН)СО, Н

4-СН SO Н

4-CH SO Н

0 \

4-НС, Н

3-сн, 4-Н

3-Et 4-Н

3=СНБО, 4-Н

3-СН.,8, 4-Н

3-Ю„4-Н

4-СН, 3-NO

3-CF, 4-Н

3-CH CO 4-Н

78

79

81

82

83

84

169,0-170,0 1

СН3

134-134,5 1

117-118, 1

113,5-114,5 1

116,5-117,5 1

161-162 1

172-174 dl

140-141 1

153,5-154,5 1

88

89

91

92

93

94

3

CH

СН

СН3 з з

CCH Hç

Та блица 4

Минимальная ингибирующая концентрация, разбавление жидкой среды при испытаниях ин витро

МИК, мкг/мл, при микроразбавлении жидкой среды

Соединение примера

Escherichia

coli

Staphylococcus

epidermidic

3

5

7

11

12

13

14

16

17

18

19

6,3

«200,0

200,0

100,0

50,0

100,0

200,0

200,0

6,3

2,4

3,2

100,0

6,3

6,3

12,5

12,5

200,0

Продолжение. табл.3

)100,0

«200,0

)200,0

> 200,0

)1OO O

) 100,0

° 200,0

200,0

100,0

9,4

25 0

«100, 0

100,0

50 0

56,0

100,0

«200,0

22

1505442

Продолжение табл. 4

MHK мкг/мл при микроразбавлении жидкой среды

Соединение

1 примера

Escherichia

coli

Staphylococcus

epidermidic

21

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

36

37

38

39

41

42

43

44

46

47

48

49

51

52

53

54

56

57

58

59

61

62

64, 65

66

96

97

98

3,9

12,5

50 0

25,0

25,0

200,0

9,4

12,5

12,5

12,5

100,0

100, 0

3,1

6,3

12,5

100,0

3,2

100,0

9,4

50 0

50 0

25,0

«200,0

100,0

«200,0

200,0

° «200,0

«200,0

200,0

25 0

6,2

3,1

12,5

25,0

25,0

25,0

50,0

50 0

18,8 12,5!

2,5

0,40

1,6

0,40

50 0

6,3

50,0

50,0

>200,0

«200,0

«200,0

= 200,0

200,0

=«200,0

«200,0

«200,0

«200,0

«200,0

«200,0

200,0

«200,0

«200,0

100,0

200,0 .200, 0

2,5

«200,0

150,0 200,0

У200,0

200,0

>200,0

)200,0

>200, 0

)200,0

)200,0 г200, 0

«200,0

«200,0

«200,0

0 200,0

«200,0

«200,0

200,0

«200,0

))200i0

«200,0

200,0

«200 0

50,0

12,5

«200,0

25,0

700,0

50,0

200,0

200,0

1505442

Т а блица 5

Эффективность соединений ин виво при их введении через рот в организм мышей, зараженных внутрибрюшинной инъекцией

Соеди нение 0 о

Заражаюций бактериальньп микроорганизм

Staphylococcus Escherichia

aureus coli

3

5

11

12

13

14

16

17

18

19

21

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

36

37

38

39

4i

42

43

44

46

49

7,3

43,3

172,0

24,2

29,9

40,0 120,0

7,3

14,2

3,3 360,0

1,7

8,0

71,3

88, 1 ",О

3,5

3,5

12,2 о120

35,8

62,9

9,1

6,1

53,1

5,3

45,5

30,3

6,4

4,9

10,8

4,3

19,1

42,5

48,0

12,0

51,7 т120,0

= 120,0

59,5

96,6

130,0

58,0

99,8

52,6

N.Т.

N.Т.

N.Т.

47,4

N.Т.

N.Т.

30,3

71,1

14,0

N.Т.

56,2

37,0

N.Т.

N.Т.

N.Т.

19,6

70,9 . 120,0

N.Т.

N.Ò.

N.Т.

120,0 т120,0

N.Т.

=-120,0

N.Т.

N.Т.

62,9

-1 20,0

39,0

88,0 120,0 .120,0

N.Т.

65,7

N.Т.

N.Т.

N.Т.

N.Т.

N.Т.

N.Т.

N.Т.

N.Т.

1505442

Продолжение табл. 5

Соеди кение

УО

Заражавший .бактериальный микроорганизм

«

Staphylococcus Escherichia

aureus coli

П р и м е ч а н и е. NT — не тестировано.

Таблицаб

Эффективность соединений ин виво при их подкожном введении в организм мьппей, зараженных внутрибрюшинной иньекцией

EDso

Соеди нени и бактериальный микроорганизм

lococcus Escherichia

ureus col i

41,2

33,7

16,4

24,9

24,9

N,Т.

83,6

М.Т.

57,4 с4 ° 4 4,4

8 6

51

52

53

54.

56

57

58

59

61

62

64

66

67

96

97

98

4

7

1О 11

13

16

21

22

64,0

47,9

2,7

9,6

11,0

11,3

50,7

31,0

120,0

30,2

10,9

7,9

0i70

3,0 4,4

И.Т.

58., 9

11,4

6,5

5,1

Nå T °!

20,0

65,9

«120,0 138,0 98,4

H.Т.

N,T.

N.T.

76,8

:120,0

83,2

13,6

17,9

46,9

100,0

N.Т.

56,5

71,5

105,3

N.Т.

N.Т.

ЙеТе

N.Т.

Ns Te

11,8 100,0

40,7

>120,О

N.T

N.Т.

N.Т.

1505442 28

Продолжение табл. 6

Соединение

Заражающий бактериальный,микроорганизм

Escherichia

coli

Staphylococcus

aureus

Г" и м е ч а н и е. NT — не тестировано.

Составитель 3. Латыпова

Редактор Н. Киштулинец Техред М.Моргентал Корректор О.Кравцова

Тираж 352

Заказ 5272/58

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., n. 4/5

Производственно-иэдательский комбинат "Патент", r.yæãoðon, ул. Гагарина,101

24

27

28

31

38

42

43

47

48

51

52

53

54

61

64

66

67

96

49,6

4,8

5,5

6,1

20,9

N.Т.

18,6

69,3

15,2

70,9

67,1

85,1

42,3

27,9

2,0

6,6

18,7

7,7

0,5 с4,4

4,4

19,6

13,0

N.T.

60,4 120,0

N.Т.

12,9

99,0

N.Т.

N.Т.

N ° Т °

N.Т.

N,Т.

N.Т.

N.Т.

«120,0

95,1

«120,0

46,7

60,7

14,0

42,1

100,0

N.Т.

25,0