Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их солей

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ,В ЧАСТНОСТИ, СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,8-НАФТИРИДИНА, ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ M-L, ГДЕ M И L ГРУППЫ ФОРМУЛ: @ ПРИ R<SB POS="POST">1</SB>=H ИЛИ НИЗШИЙ C<SB POS="POST">1-5</SB>-АЛКИЛ

R<SB POS="POST">2</SB> И R<SB POS="POST">3</SB> (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ)=H ИЛИ НИЗШИЙ C<SB POS="POST">1-5</SB>-АЛКИЛ

У=H ИЛИ НИЗШИЙ АЛКИЛ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ЧТО МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНО В МЕДИЦИНЕ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ УКАЗАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ЦЕЛЕВЫХ ВЕЩЕСТВ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩИХ ФОРМУЛ П И Ш: L-X (П) И M-H (Ш), ГДЕ L И M - СМ.ВЫШЕ

Х-АРИЛСУЛЬФОНИЛ, НИЗШИЙ АЛКИЛСУЛЬФОНИЛ, ГАЛОГЕН, НИЗШИЙ АЛКИЛСУЛЬФИНИЛ, НИЗШИЕ АЛКОКСИ-, АЛКИЛТИО-, АЛКИЛСУЛЬФОНИЛОКСИГРУППЫ, АРИЛСУЛЬФОНИЛОКСИГРУППА, ПРИ ПЕРЕМЕШИВАНИИ В ИНЕРТНОМ РАСТВОРИТЕЛЕ ПРИ 20-180°С. ЦЕЛЕВОЙ ПРОДУКТ, ГДЕ У = НИЗШИЙ АЛКИЛ, ВЫДЕЛЯЮТ НЕПОСРЕДСТВЕННО ИЛИ ГИДРОЛИЗУЮТ ЕГО ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ, ГДЕ У = Н, И ВЫДЕЛЯЮТ ЦЕЛЕВОЙ ПРОДУКТ В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ СОЛИ. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПО АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕВОСХОДЯТ ИЗВЕСТНЫЕ В 1,06-18,0 РАЗ ПРИ ТОКСИЧНОСТИ ЛД<SB POS="POST">50</SB>*981000-200 МГ/КГ. 4 ТАБЛ.

союз соеетсних соаелистичесних

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3773894/23-04 (22) 26.07.84 (31) 138000/83; 117266/84 (32) 27 ° 07 ° 83; 06.06.84 (33) TP (46) 23.05,89. Бюл. Р 19 (71) Дайниппон Фармасьютикал Ко Лтд (1Р) (72) Дэюн-Ити Иацумото, Синити ?1акамура, Теруюки Ииямото и Хитоси Уно (ЗР) (53) 547.781.785(088,8) (56) Веиганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, — ?1.:

Химия, 1968, с. 4 18. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДИ?1Х

1,8-НАФТИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 1,8-нафтиридина, общей формулы М-Ь, где М и L группы. формул 3 0 р ) Г г 001

1. И вЂ” 1

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,8-нафтиридина, обладающих антибактериальной активностью.

Цель изобретения — синтез новых соединений нафтиридинового ряда, которые по своей антибактериальной активности превосходят структурные ана„.SU„„1482527 А 3

159 4 С 07 0 471/04 // А 61, 31/44 при R, = Н или С1 — низший алкил;

R u R (равные или разные) = Н илй

С, . — низший алкил, У = Н или низший алкил, или их солей, обладающих антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения — создание новых более активных соедине, ний указанного класса. Синтез целевых веществ ведут реакцией соединений общих формул L — Х (II) и N-Н (III), где Х-арилсульфонил, низший алкилсульфонил, галоген, низший алкилсульфинил, низшие алкокси-, алкилтио-, алкилсульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппа, при перемешивании в инертном растворителе при 20180 С. Целевой продукт, где Y-низший алкил, выделяют непосредственно или гидролизуют его для получения соединений, где Y = EI и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде. соли ° Новые соединения по антибактериальной активности превосходят известные в 1,06-18,0 раз при токсичности ЛД > 1000-2000 мг/кг. 4 табл.

2 логи, обладающие тем же видом активности.

Пример 1. Получение исходного соединения формулы (II).

3 THJI 7- (II TOJIHJI C+JI hAOHHJI) - 1 -IIH KJIO пропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат, 1482527

Стадия 1 ° 32,5 г 2,б-дихлор-5-фторникотинонитрила в 400 мл этанола обрабатывают при комнатной температуре калийной солью п-тиокрезола, приготовленной иэ п-тиокрезола (23,2 и) и гидроокиси калия (12,2 г), Получают 42,4 r .2-хлор-6-(и-толил:тио)-5-фторникотинонитрила, т.пл.

1 24-125 С. 10

Стадия 2. К 36 r раствора соеди, нения, полученного на стадии 1, в су, хом диметилсульфоксиде (180 мл) добавляют безводный фторид калия (22,2 r) и смесь нагревают 1 ч при 15 130-135 С и перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давле.;нии, к остатку добавляют воду и полу", ченные неочищенные кристаллы перекристаллиэовывают из этанола. Полу:чают 30 r 2 5-дифтор-6-(и-толилтио)1

0 -никотинонитрила, т. пл. t 20-121 С.

Стадия 3. 4 г соединения, полученного на стадии 2, в абсолютном этаноле обрабатывают сухим хлористым водородом. Получают 3 r этил-2,5-дифтор-б-(п-толилтио)-никотината.

Стадия 4. 25 r соединения, приго товленного на стадии 3, растворяют

: в диметилформамиде (400 мл). К этому 30, раствору добавляют этил -N †циклопро, пиламинопропионат (25,4 г) и бикарбонат натрия (14 г). Смесь нагревают

1 ч при 100-110 С и перемешивании.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют толуолом.

Экстракты промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания толуола при пониженном давлении получают

32 r этил-6-(п-толилтио)-2-(Л-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил)амино1-5-фторникотината.в виде вязкого масла.

Стадия 5. К раствору 3,2 г соединения, полученного на стадии 4, в сухом толуоле (50 мл) добавляют 657-ный гидрид натрия (0,32 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают

10 мин. К смеси добавляют каталитическое количество абсолютного этанола и перемешивание продолжают 2 ч при комнатной температуре, после чего о смесь нагревают при 50-60 С в течение 1 ч. После добавления воды смесь нейтрализуют 107.-ной водной уксусной кислотой. Органический слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и толуол выпаривают при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси н-гексана с изопропиловым эфиром. Получают 2,5 r этил-7-(и-толилтио)-1-циклопропил-б-фтор(1,2,3, 4-тетрагидро=4-оксо-i 8-нафтиридин-З-карбоксилата, т.пл. 124-125 C.

Стадия 6 ° К раствору 2,0 r соединения, полученного на стадии 5, в толуоле (50 мл) добавляют 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (1,25 г) и смесь перемешивают 2 ч при комнато ной температуре, а затем при 50-60 С ч. Полученные после охлаждения кристаллы отфильтровывают и растворяют в хлороформе. Раствор промывают

1н. гидроокисью натрия и водой, затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ выпаривают и полученные кристаллы, требующие очистки, перекристаллизовывают из этанола с иэопропиловым эфиром. Получают 1,7 г этил-7-(п-толилтио)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата, т,пл. 186187 С, Стадия 7. 1,59 г соединения, полученного на стадии 6, и 1,9 r м-хлорпербензойной кислоты (SOX) растворяют в 50 мл хлороформа. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения раствор промывают 2н. карбонатом натрия, затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ выпаривают и полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1,55 r этил-7-(и-толилсульфонил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата, т.пл. 216218 С.

Исходные материалы формулы (II), имеющие любые заместители (-СООТГ) в третьем положении их нафтиридинового кольца, иные, чем -СООС E1 ., можно так же получить, как опйсано.

Пример 2. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Стадия 1. Смесь этил-7-(п-толилсульфонил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (800 мг), 3-ацетиламинопирролидина (360 мг), триэтиламина

1482527 (236 мг) и тавола (25 мл) нагревают с обратным холодильником 2 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остающиеся недостаточно чистые кристаллы перекристаллизовывают из этанола с изопропиловым эфиром. Получают 600 мг этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил) †(1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата, т.пл.

246-248 С.

Стадия 2. Смесь полученного на стадии 1 соединения (600 мг) и 207ной хлористоводородной кислоты (10 мл) нагревают с обратным холодильником

10 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют этанол. Получающиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 460 мг

7-(3-амико-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1, 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде гидрохлорида, т.пл. 275-280 С (раэл.), перекристаллизовывают из воды с этанолом.

Стадия 3. Укаэанный гидрохлорид (370 мг) растворяют в воде (10 мл). о

К смеси добавляют безводный ацетат натрия (870 мг) и получающиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем этанолом и высушивают при

1 10 С. Получают 320 мг 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.

266-267 С (разл.).

Стадия 4. Смесь сложного эфира (402 мг), полученного на стадии 1, с 107.-ным раствором гидроокиси натрия (10 мл) нагревают при 90-110 С

2,4 ч при перемешивании. После нейтрализации водным раствором уксусной кислоты образующиеся кристаллы отфильтровывают. Кристаллы растворяют в 1н. хлористоводородной кислоте (10 мп), раствор обрабатывают активированным углем и доводят до рН 7-8

1н, гидроокисью натрия. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем этанолом и высушивают о при 110 С. Получают 272 мг 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.

266-267 С (разл.) °

Пример 3. Получение исходного соединения формулы (ZZZ).

3 †(Ч -ацетил-И-метиламино)пирролиДИН.

3-Амино-1-бензилпирролидину дают возможность взаимодействовать с муравьиной кислотой и формамидом, в результате чего получают 1-бензил-

-3-формиламинопирролидин. Это соединение подвергают реакции восстанов10 ления при помощи бис-2-метоксиэтоксиалюминийгидрида натрия, получая

1-бензил-3-метиламинопирролидин, т.кип. 134-136 С (5-6 мм рт.ст.). Это соединение обрабатывают уксусным ан15 гидридом, в результате чего получают

3-(N-ацетил-N-метиламино)-1-бензилпирролидин, т.кип. 144-147 С (0,5 мм рт ° ст,). Последнее соединение подвергают гидрогенизации с использованием

20 катализатора в присутствии 57 палладия на углероде, получая 3-(N-ацетил-N — метиламино) — пирролидин в виде масла.

П р и м .е р 4. Получение 1-цикло25 пропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1-пирролидинил) — 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А ).

Стадия 1. Смесь этил-7-(п-толил-

Зо сульфонил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,72 г), И-ацетил-N-метиламинопирролидина (740 мг), триэтиламина (522 мг) и ацетонитрила (40 мп) дефлегмируют в течение 1,5 ч, После выпаривания растворителя при пониженном давлении в остаток добавляют этанол и после охлаждения полученные в результате кристаллы отделяют. фильт40 рацией. Получают 1,44 г этил-1-циклопропил-6-фтор-7- 3-(N-ацетилметил- амино)-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата, т.пл. 203-204 С, после рекрис4 таллизации из этанола.

Стадия 2. Полученный на стадии 1 сложный эфир (1,34 г) обрабатывают аналогично примеру 1 (стадия 2), в результате чего получают хлоргидрат

1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (900 мг), т.пл. 284-289 С (разл.), после рекристаллизации из б смеси вода — этанол.

Стадия 3. Полученный на стадии 2 хлоргидрат (900 мг) обрабатывают аналогично примеру (стадия 3), в результате чего получают 1-циклопро1482527

0 пил-б-фтор-7-(3-метиламино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоновую кислоту (800 мг), т.пл. 233-235 С (разл.), Стадия 4. Сложный эфир (833 мг), полученный на стадии 1 обрабатывают аналогично примеру 1 (стадия 4), в . результате чего получают 1-циклопропил — 6-фт ор- 7- (3-метил амин о-1-пирр олидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту (539 r), т.пл. 233-235 С (раэл.).

Пример 5. Получение исходно- го соединения формулы (III), 3-(N-ацетил-И-н-пропиламино)пирролидин.

NH ХНСОСН2СН МНСН2СН2СН3 Н И

2 СН2СИ2СНЗ CH2ÑÍ2ÑÈ3 м N N (1)

СН2ГЬ СНРЬ снрь сную!

Аналогично примеру 3, эа тем ис ключением, что н-пропиойовый ангидрид

, используют вместо муравьиной кислоты 20, и формамида, получают 3-(N-ацетил-N-н-пропиламино)пирролидин.

Пример 6. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-н-пропиламино-1:пирролидинил)-1,4"дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты..

Аналогично примеру 4 (стадия 1), за тем исключением, что И-ацетил-N-н-пропиламинопирролидин используют 30 вместо И-ацетил-И-метиламинопирролиВ дина получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-н-пропиламино-1-пирролидинил-1,4-дигидро-4-оксо 1,8-нафтиридин 3-карбоновую кислоту.

Пример 7. Получение исходного соединения формулы (III) °

З-Ацетиламино-4-метилпирролидин.

3-Амико-I áåíçил-4-метилпирролидину (открытая патентная публикация 40

Японии N 22699, 1980) дают возмож, ность взаимодействовать с уксусным ангидридом, в результате чего получают 3-ацетиламино-1-бензил-4-метилпирролидин (ИК-спектр, см 3300, 1650). Это соединение подвергают каталитической гидрогенизации в присутствии 5Х палладия на углероде. Получают 3-ацетиламино-4-метилпирролидин в виде масла.

Пример 8. Получение хлоргидрата 7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А )..

Стадия 1. Смесь 4,3 r этил-7-(п-толилсульфонил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата, 1, 85 r 3-ацетиламино-4-метилпирролидина (смесь цис- и транс-форм), 1,26 г бикарбоната натрия и 60 мл ацетонитрила дефлегмируют в течение 1 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении в остаток .добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, а затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток подвергают хроматографии на силикагеле, в результате чего .получают три фракции: с1 — стереоиэомер

А (1, 1 г), b — - смесь стереоизомеров В и небольшого количества стереоизомера А (2,9 r), с — стереоизомер В (0,1 r) .

Каждую фракцию g и с подвергают рекристаллизации из этанолизойропилового простого эфира, в результате чего получают стереоизомер А (т.пл.

280-282 5 С) и стереоизомер В (т.пл.

209-210 С), этил-7-(3-ацетиламино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-окса-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата.

Стадия 2. Смесь сложного эфира, стереоизомера А (0,97 г) и 20Х раст-, вора хлористоводородной кислоты (10 мл), дефлегмируют в течение 3 ч.

После выпаривания при пониженном давлении в остаток добавляют этанол, а полученные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и подвергают рекристаллизации иэ смеси вода — этанол. Получают хлоргидрат карбоновой кислоты, т.е. хлоргидрат 7-(3-амина"

-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты

1482527

25 (0,57 г), соответствующий стереоизомеру А, т ° ил. ?34-238 С (разл.).

ЯИР (D 0),У: 1 32 (ЗН д, J =-7Гц, СН ); 7,42 (1Н, д, J= 13 Гц, С-H);

8, 0 (1H,с,С -Н).

Стадия 3. Фракцию Ь, полученную на стадии 1 (2,9 г), обрабатывают аналогично стадии 2. Получают хлоргидрат 7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (2,02 г), т.пл. 270-

278 С (разл.).

SIMP (D<0), 3 : 1,32 (ÇH, д, J

7 Гц, СН ); 7,38 (1Н, д, J 13 Гц, С -Н), 8,4 1 (1Н, с, С -Н) .

Полученное соединение является смесью стереоизомеров А (6X) и В (94 ) хлоргидратов карбоновой кислоты, при этом для исследования используют методы жидкостной хроматографии . под высоким давлением.

Пример 9. Получение исходного соединения формулы (III), З-Ацетиламино-2-метилпирролидин.

3-Амико-1-бензил-2-метилпирролидину (открытая патентная публикация

Японии У 22699, 1980) дают возможность взаимодействовать с уксусным ангидридом, в результате чего получают 3-ацетиламино-1-бензил-2-метило пирролидин, т.пл. 51-54 С. Это соединение подвергают каталитической гидрогенизации в присутствии 57. палладия на углероде, получая 3-ацетил35 амино-2-метилпирролидин в виде масла.

Пример 10. Получение хлоргидрата 7-(3-амино-2-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1 4-дигид40 ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоно1 вой кислоты (реакция замещения А ).

Аналогично примеру 8.(стадия 1), за тем исключением, что 3-ацетиламино-2-метилпирролидин используют вме45 сто 3-ацетиламино-4 — метилпирролидина, получают хлоргидрат 7-(3-амино-2-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, стерео изомер А (3/2 гидрат), т.пл. 21550

2170С.

ЯМР стереоизомера А (NaOD — D О), 1,03 (ÇH; д, J = 6 Гц, СН ); 7,63 (1Н, д, Л =,13 Гц, С -Н), 8,32 (1Н, с, С -Н).

Получают также смесь стереоизомеров А и В (3/2 гидрат), т.пл. 276280 С (разл.), причем А:В = i 4, что устанавливают методом жидкост.|ой хроматографии при высоком давлении.

ЯИР стереоиз омера В (ИаОР— n, O), 3: 1,17 (ÇH, д, J = 6 Гц, СН ), 7,75 (1Н, д, -T = 13 Гц, С -Н), 8,33 (1Н, с, С -Н) °

Пример 11. Получение исходного соединения формулы (III):

4-Ацетиламино-2-метилпирролидин, Аналогично примеру 9, за тем исключением, что 4-амино-1-бензил-2-метилпирролидин используют вместо

3-амино-1-бензил-2-метилпирролидина, получают 4-ацетиламино-2-метилпирролидин.

II р и м е р 12. Получение хлоргидрата 7-(4-амино-2-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения A ) .

Аналогично примеру 8 (стадия 1), за тем исключением, что 4-ацетиламино-2-метилпирролидин используют вместо З-ацетиламино-4-метилпирролидина, получают хлоргидрат 7-(4-амико-2-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-f,4-дигидро-4-оксо-f,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, стерео- иэомер А (5/4 гидрат), т.пл. 263267 С (разл.).

ЛИР стереоизомера А (ИаОР— n О), 1,?9 (ЗН, д, J = 6 Гц, СН ), 7,74 (1Н, д, J = 13 Гц, С -Н); 8,39 (1H, с, С -Н).

Получают также смесь стереоизомеров А и В (2 гидрат), т.пл, 205208 С и 24 1-244 С (разл.), причем

А:В = 3:2, что устанавливают методами жидкостной хроматографии при высоком давлении.

ЯИР стереоиэомера В (NaOD — D<0), 3: 1,28 (ЗН, д, J = 6 Гц, СНз) в 7 70 (1Н, д, J = 13 Гц, С -Н), 8,39 (1H, с, С .-H).

Пример 13. Получение исходного материала формулы (III).

3-Ацетиламино-3 метилпирролидин.

1-Бензил-3-пирролидину дают возможность взаимодействовать с йодидом метилмагния, в результате чего получают 1-бензил-3-окси-3-метилпирролио дин в виде масла, т.кип. 106 С (0,5 мм рт.ст.), Это соединение обрабатывают смесью ацетонитрила и концентрированной серной кислоты при охлаждении льдом, получая 3-ацетиламино-1-бензил-З-метилпирролидин, т.пл.

1482527

l2 НЗ %2 Н3 %ЯСНО СН3 WCn3 СН М СН

N N N ! I l

CH2Ph CHgPh СН2 СН2Р 1 лидин.

105- l06 С. Это соединение подвергают каталитической гидрогенизации в присутствии 57 палладия на углероде и получают 3-ацетиламино-3-метилпир5 ролидин в виде масла.

Пример !4. Получение хлоргидрата 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоФ новой кислоты (реакция замещения А ) .

Аналогично примеру 8 (стадия 1), за тем исключением, что 3-ацетиламино-3-метилпирролидин используют вмесАналогично примеру 3, за тем исключением, что 3-амино 1-бенэил-4-метилпирролидин (открытая патентная публикация Японии Р.22699, 1980) ис25 пользуют вместо 3-амино-1-бензилпирролидина, получают 3-(!1-ацетил-N-метиламино)-4-метилпирролидин.

Пример 16, Получение хлоргид" . рата 1-циклопропил-6-фтор 7-(4-ме- 30 тил-3-метиламино-1-пирролидинил)-1, 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А ), I

Аналогично примеру 8 (стадия 1) 35 за тем исключением, что 3-(N-ацетил-N-метиламино) -4-метилпирролидин используют вместо 3-ацетиламино-4-метилпирролидина, получают хлоргидрат

1--циклопропил-6-фтор-7-(4-метил-3-ме- 40 тиламино-1-пирролидинил)-1,4-дигид ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (5/4 гидрат), т.пл. 258277 С (раэл.).

ЯМР (NaOD — D 0), о: 1, 07 (ЗН, д, 45

J = 7 Гц, СН ); 2,34 (ЗИ, с, 3, CH );

7,52 (1Н, д, Л = 13 Гц, С -Н).

Пример 17. Получение исходного соединения формулы (III).

3-Ацетиламино-4-этилпирролидин. 50

Аналогично примеру 7, за тем исключением, что 3-амино-1-бензил-4-зтилпирролидин используют вместо, З-амино-i-бензил-4-метилпирролидина, получают 3-ацетиламино-4-этилпирроП р и и е р 18. Получение хлоргидрата 7-(3-амино-4-этил-1-нирролидито З-ацетиламино-4-метилпирролидина, получают хлоргидрат 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (5/4 гид- рат), т.пл. 285-287 С (разл.).

ЯИР (Р, О), о : 1,74 (ЗН, с, СН.,), 7 45 (1H, д, J = 13 Гц, С -Н), 8,42 (1H, с, С<-Н), Пример 15. Получение исходного соединения формулы (Ш).

3-(N"Àöåтил-N-метиламино)-4-метийпирролидин ° нил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А ).

Аналогично примеру 8 (стадия 1), за тем исключением, что 3-ацетиламино-4-этилпирролидин используют вместо 3-ацетиламино-4-метилпирролидина, получают хлоргидрат 7-(3-амино-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-

-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.

232-237 С (разл.).

ЯИР (NaOD — D O), $: 0,95 (ЗН, т, J = 7 Гц, -СН -СН>), 1,66 (2Н, кв., 7 = 7 Гц, -СН СН ), 7,55 (1Н, д, J =- 13 Гц, С -Н), 8,33 (1Н, с, С -H) °

Пример 19. Получение исходного соединения формулы (ТТ).

Этил-7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-i 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат. !

Стадия 1. 2,6-Дихлор-5-фторникотинонитрил (60 r) в концентрированной

Ф серной кислоте, нагревают до 65-75 С и вьдерживают при этой температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляют воду а затем эту смесь наt гревают до 100-110 С и вьдерживают при этой температуре в течение 2 ч, в результате чего получают 2,6-дихлор-5-фторникотиновую кислоту (59,8 r) т.пл. 155 156 С.

Стадия 2. Полученное соединение обрабатывают тиоиилхлоридом, получая

2,6-дихлор-5-фторникотиноилхлорид (47,5 г) в виде масла.

1482527

Стадия 3. В сухом простом эфире полученному соединению дают воэмож„ ность взаимодействовать с диэтилэтоксимагниймалонатом, в результате чего получают диэтил-2,б-дихлор-б-фторникотиноил-малонат в виде масла. В полученное масло добавляют воду и каталитическое количество п-толуол(моно)— сульфокислоты, затем смесь нагревают до 140 C и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, в результате чего получают этил-3-(2,6-дихпор-5-фторпиридин-3-ил)-3-оксопропионат (46 г), т.пл. 69-70 С.

Стадия 4. Полученное соединение (40 г) обрабатывают этилортоформиатом и уксусным ангидридом, в результате чего получают этил-2-(2, б-дихлор-5-фторникотиноил)-3-этоксиакрилат (42 г) в виде масла.

Стадия 5. Полученному соединению в этаноле дают возможность взаимодействовать с циклопропиламином, в результате чего получают этил-2-(2,6- 25

-дихлор-5-фторникотиноил)-3-циклопропиламиноакрилат (42,4 r), т.пл. 129130 С.

Стадия 6. В сухом диоксане полученному соединению (21 г) дают возможность взаимодействовать с трет.— бутилатом калия, в результате чего получают этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (17,5 г), т.пл. 17бт-,78 С.

ИсхоуныЕ материалы формулы (II) которые имеют какие-либо заместители (-С001) в третьей позиции своего кольца нафтиридина, отличные от 40

-СООС Н, также могут быть получены при помощи описанных процедур.

Пример 20. Получение исходного соединения формулы (II).

Этил-7-хлор-1-циклопропил-6-фтор45

-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат.

В сухом диоксане 2,6-дихлор-5-фторникотиноилхлориду, полученному по примеру 19 (стадия 2), дают возможность взаимодействовать с этил- циклопропиламиноакрилатом в присутствии триэтиламина, в результате чего получают этил-2-(2,6-дихлор-5-фторникотиноил)-3-циклопропиламиноакрилат, т.пл. 129-130 С. о 55

Это соединение обрабатывают в сухом диоксане трет ° -бутилатом калия, в результате чего получают этил-7-хпор-2-циклопропил-6-фтор-1 4-дигйдро-4-оксо-1 8-нафтиридин-3-карбоксио лат, т.пл. 176-178 С,.

Исходные материалы формулы (II), которые имеют какие-либо заместители (-C00Y) в третьей позиции своего кольца нафтиридина, отличные от

-СООС Н, могут быть также получены при помощи описанных процедур.

Пример 21. Получение хлоргидрата 7-(3-амнно-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А ).

Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,24 г), 3-ацетиламинопирролидина (563 мг), бикарбоната натрия (437 мг) и ацетонитрила (40 мп) дефлегмируют в течение

30 мин. После выпаривания до сухого состояния при пониженном давлении в остаток добавляют воду. Полученные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и подвергают их рекристаллизации из смеси этанол — изопропилоВый простой эфир получая этил 7

-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4"оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (1,5 r), т.пл. 246-248 С.

В табл. 1 представлены данные условий проведения реакций по примерам 1-21.

Пример 22. Получение 7-(3-, -амино-1- пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А ).

Смесь этил-7-этилсульфонил-1-циклопропил-б-фтор-1 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,47. г), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг), триэтиламина (522 мг) и ацетонитрила (40 мл) дефлегмируют в течение 1 ч. После выпаривания до сухого состояния при пониженном давлении в остаток добавляют воду. Полученные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и подвергают их рекристаллизации из смеси этанол — изопропиловый простой эфир, получая этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (1,29 r), т.пл. 246-248 С.

1482527

Пример 23. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-цикпопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8.—

-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

С00С,Н, Р СООС2Н5

0 Г

+ Н вЂ” N

СН СО Н CH,СО Н (-00Н

20 По методике примера 1 полученный эфир гидролизуют, получая 7-(3-ами- . но-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.

25 266-267 С (разл.).

Пример 24. Получение 7-(3-.амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,830 -нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

СООС2Н5

F C00C 285

+) нн Р

2 СНЗСОМН СНзСОМН

COOH

Смесь этил-7-этилтио-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоксилата (1,35 мг), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг) и диметилформамида (40 мл) дефлегмируют в течение 8 ч. Реакционную смесь подвергают обработке по методике примера 22, получая этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-655

-фтор-1, 4-дигидр о-4-оксо-1, 8-нафти-!

По методике примера 1 эфир гидролизуют и получают искомый продукт, т.пл. 266-267 С (разл.).

Смесь этил-7-метокси-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,23 г), 3-ацетиламинопирролидийа (670 мг) и диметилсульфоксида (40 мл) дефлегмируют в течение 8 ч.. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 22, получйя этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор"1, 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксил (П,16 г), т.пл. 246-248 С.

I ридин-3-карбоксилат (0,69 г), т,пл, 246-248 С.

По методике примера 1 полученный эфир гидролизуют, получая искомое соединение, т.пл. 266-267 С (разл.).

Пример 25. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 18

1482527

О

Г

СООС2Н5

1 1 + NH НЗ- о 1

NH

А

СНзСО 3 О

С00Н

p> N N нн

Смесь этил-7-этилсульфонил-1-цик лопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,41 г), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг), триэтиламина (522 мг) и 20 ацетонитрила (40 мл) дефлегмируют в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 22, получая этил-7-(3-ацетиламино)-1-пирролидинил-1-циклопропил-б-фтор-1,4-диО

О Г СООС2Н

®Ю,н, 1 + — N

СН i -БО N СНзСО СНБΠ— 1 А

А

О

Х СООН

ХНC

-3-карбоксилат (1, 26 r), т. пл. 24640 248 С (разл.) ..

Полученный эфир подвергают гидролизу по методике примера 1 и получаО ют искомую кислоту, т.пл. 266-267 С (разл.).

Р 0ОС,И, С 1

1 + NH

СИ ВО О м 1 1 СН СОКИ з

Сн Г СООС2и5. — их сн,сонН

Смес ь э тил-7- (W-толилсульфо нилокси)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигид ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,79 r), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг), триэтиламина (522 мг) и ацетонитрила (40 мл) дефлегмируют в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 22, получая этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-t-цнклопропил-б-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридингидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксил (1, 18 г), т.пл. 246-248 С. Полученный эфир подвергают гидролизу по методике примера 1, получая искомое соединение, т.пл. 266-267 С (разл.), Il p и м е р 26. Получение 7-(3-амино-t-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Пример 27. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

20

1482527

Смесь этил-7-метилсульфонилокси-1-циклопропил-6-фтор-1 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,48 r), 3-ацетиламинопирролидина 5 (670 мг), триэтиламина (522 мг) и ацетонитрила (40 мл) дефлегмируют в течение l ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 22, получая этил-7-(3-ацетиламино-1-пирро- 10 пидинил)-1"циклопропил-6-фтор-i 4-диО

СООС2п5

О F

СООС2Н5

I +

С1мм сн со н сн сохн

С00Н

Н2

Пример 29. Получение 7-(3-

-амино-1-пирролидинил)-1-циклопро" пил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,835 ,-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

0 Г

Г СООгн5

+ юн си,саян сн соин (ОООН соон ют, получая искомый продукт, т.пл.

266-267 С (разл,).

Пример 30, Получение 7"(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклбпро55 пил-б-фтор-1,4-дигидро=4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил. -6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-наф-i тилпиридин-3-карбоксилата (1,24 г), .3-ацетиламинопирролидина (670 мг), ;бикарбоната натрия (43? мг), этанола ,: (50 мл) и хлороформа (50 мл) переме шивают при комнатной температуре в ,течение ночи. Реакционную смесь обра батывают по методике примера 22, получая 7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидАналогично примеру 28 за исключением того, что используют 100 мл толуола вместо этанола и хлороформа и дефлегмируют смесь в течение 30 мин, получая 1,24 г сложного эфира, который по методике примера 1 гидролизугидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (1,32 г), т.пл. 246-248 С.

Полученный сложный эфир гидролизуют по методике примера 1, получая искомую кислоту, т.пл. 266-267 С (разл.).

Пример 28. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. г

I ро-4-оксо-1 8-нафтиридин-3-карбоксилат (1,21 г), т.пл. 246-248 С.

Полученный сложный эфир гидролизуют по методике примера 1, получая о искомую кислоту, т.пл, 266-267 С (разл.).

22

1482527 оос>>>>

СН,СОМН ЩС< Н (А

F C00H

Г СОО 2Нь

F СООС2Н !

С1-I i + 5H N ЫХ

МХ нж

2 н

Н2М, А

О соон

H2N

Аналогично примеру 28, за тем исключением, что вместо этанола и хлороформа используют 50 мл тетрагидрофурана, смесь дефлегмируют в течение

1 ч и после обработки по методике примера 22 получают 1,19 г сложного эфира, который по методике примера 1

Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор.-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти: ридин-3-карбоксилата (1,24 г), 3-аминопирролидина:(448 мг), триэтиламина ,(1,21 r) этанола (50 мл) и хлороформа (50 мл) перемешивают в течение ночи. После выпаривания растворителя в остаток добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформ выпаривают при пониженном давлении, а остаток подвергают рекристаллизации

Смесь 7-хлор-1-циклопропил-Ь-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (1,13 г), 3-аминопирролидина (448 мг), триэтил амина (1,01 г) и метанола (100 мл) дефлегмируют втечение 3 ч, После выпаривания растворителя к осадку добавляют воду и смесь нейтрализуют уксусной кислотой (водной). Полученные

1 кристаллы фильтруют и обрабатывают по методике примера 1 (стадия 4), i идролизчют в искомую кислоту, т.пл.

266-267 С (разл. ) .

Пример 31. Получение этил-7-(3-амино-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6-.фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-1, 8-нафтиридин-З-карбоксилат.

30 из этилацетата — диэтиловый эфир, в результате чего получают этил-7-(3-амино-1-пирролидинил) -1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1 8--нафтиридин-3-карбоксилат (1,15 г), т.пл. 144-145 С.

Пример 32. Получение этил-7†(3-амнно-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,840 -нафтиридин-3-карбоновой кислоты получая (1,?1 г) искомую кислоту

50 т. пл. 266-267 С (разл. ) .

Пример 33. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-найтиридин-3-карбоксилата (1,24 r), 3-этоксикарбониламинопирролидина (700 мг), бикарбоната натрия (437 мг) 23

24

1482527 и 40 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин.

После выпаривания досуха при пониженном давлении к остатку добавляют во5 ду. Осадок отфильтровывают. Суспенэию полученного таким образом соединения в 10%-ной гидроокиси натрия (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании. Полученный раствор охлаждают и устанав": ливают pI. 7-8 10%-ной уксусной кис лотой. Осадок собирают, промывают водой и сушат до получения 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил, .-6-фтор — 1,4-дигидро-4-оксо-i 8-нафти.,ридин-3-карбоновой кислоты (710 мг),, .т.пл. 266-267 С (разл.), Пример 34. Получение 7-(3 -амино-1-пирролидинил) — 1-циклопро- 20

1 пил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1 8 -нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этил-7-хлор-1 öèêëопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,24 г), 25

3-трифторацетиламинопирролидина (2, 18 г) и 50 мл ацетонитрила кипя- тят с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания досуха при пониженном давлении к остатку до- 30 бавляют воду. Остаток собирают. Смесь полученного таким образом соединения и 4%-ной гидроокиси . натрия (40 мл) о нагревают при 40-50 С в течение 1 ч при перемешивании, а затем охлаждают, устанавливают рН раствора 7-8

10%--ной уксусной кислотой. Осадок собирают, промывают водой и сушат до получения 7-(3-амино-1-пирролидинил)—

-1-циклопропил-6-фтор-1 4-дигидро-.

-4-оксо-1 8-нафтиридин-3-карбононой

0 кислоты (765 мг), т.пл, 266-267 С (разл.) .

Пример 35. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопро45 пил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1, 24 r)„

З-трет.-бутоксикарбониламинопирроли- дина (820 мг), триэтиламина (530 мг) и 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания при пониженном давлении к остатку. добавляют воду, Осадок собирают. Полученное таким образом соединение растворяют в трифторуксусной кислот» (30 мл). После п»ремешивання при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. рН суспензии устанавливают 7-8 20%-ной гидроокисью натрия. Осадок собирают, промывают водой и сушат до получения 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (990 мг), т,пл. 266-267 С (разл.).

Пример 36. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,24 r)9

3-бензиламинопирролидина (1,06 r)9 триэтиламина (610 мг) и ацетонитрила (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания досуха при пониженном давлении остаток смешивают с водой, устанавливают рН 7-8 уксусной кислотой, а затем охлаждают. Осадок собирают, промывают и сушат. Полученный твердый продукт растворяют в ледяной уксусной кислоте (20 мл). Полученный раствор о интенсивно перемешивают при 50-55 С с 5% палладия на угле (200 мг) в атмосфере водорода. После окончания поглощения водорода полученную смесь фильтруют для удаления катализатора и полученный фильтрат концентрируют в вакууме досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, устанавливают рН 7,5-8 10%-ным водным аммиаком. Осадок собирают, промывают и сушат до получения 7-(3-амино-1-пирролидинил)-2-циклопропил-6-фтор-1 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты,(875 мг), т.пл.

266-267 С (разл.).

Пример 37. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,24 г), 3-триэтиламинопирролидина (1,97 г), триэтиламина (610 мг) и смесь,хлороформа и этанола 1:1 (50 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь кон» центрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой

1482527

26 (50 мп) и уксусной кислотой (5 мл).

Полученный твердый продукт собирают, промывают последовательно водой и этанолом и сушат. Смесь полученного таким образом соединения и ЗОХ-ной уксусной кислоты (35 мп) перемешивао ют при 30 С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют до удаления нерастворимой твердой части, а затем полученный фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой и устанавливают рН 7-8 10_#_.-ным водным аммиаком.

Осадок собирают, промывают и сушат до получения 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (810 мг), т.пл. 266-267 С (разл.).

Пример 38 (острая токсичность). Растворы, содержащие каждое из соединений: 1а — 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4 -дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты гидрохлорид; 2а—

1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты гидрохлорид; Ça — 7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-i,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид, полученный по примеру 4 (стадия 3), 4а — 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид, предлагаемого изобретения в разлнч.ных концентрациях, орально вводят самцам мишей (dd ) в дозе 0,1 мл на

10 г живого веса.

Количество погибших мышей подсчитывают через 7 дн и среднюю летальную дозу (ЛД О, мг/кг) рассчитывают по методу Rehrens — Kaerbyr.

Полученные результаты острой токсичности представлены в табл. 2.

Из результатов, представленных в табл. 2, видно, что соединения 1а, 2а, За и 4а обладают низкой токсич ностью при оральном введении, Антибактерицидная активность in

vitro при испытании в стеклянной посуде показана в табл. 3. Минимальные ингибнрующие концентрации (1%K мкг/

/мп) вычисляют для свободного основания. ИИК определяют по способу разбавления агара, рекомендованному

Формула изобретения

Способ получения производных 1,8-нафтиридина общей формулы

О р, F и C00Y в,-ин

Японским обществом хемотерапии (Chemotherapy, 29, 1, 76, 1981).

Действенность против инфекционных

5 заболеваний, относящихся к организму в целом, при испытании на живом организме (мьппь) показана в табл, 4.

Каждое из соединений растворяют в деиониэированной воде. Каждый раствор скармпивают через рот (ро) или вводят мыши внутривенно (iv).

Иьппей заражают каждым из испытуемых организмов при описанных условиях. Среднюю эффективную дозу (FD „) вычисляют посредством неподкупного анализа, причем значения ED (мг/кг) вычислены, считая на свободное основание.

Условия эксперимента следующие.

2р Берут мышей-самцов (ddy-S), Весящих около 20 г..

Вводят инфекцию

Streptococcus pneumoniae I; внутрибрюшинная инфекция 3 х 10 клетка25 ми для 1 мыши, суспендированными в

/ сердечно-мозговой вытяжке, Streptococcus pyogenes A65: внутрибрюшинная ийфекция 3 х 10 клеткат. ми для 1 мыши, суспендированными в

ЗО сердечно-мозговой вытяжке, Escherichia cali P-5101: внутрибрюшинная инфекция 9 х 10 клетками для 1 мыши, суспендированными в трипто-соевом бульоне с 4Х муцина, Pseudomonas aeraginosa 12: внутрибрюшинная инфекция 5 х 10 клетками для 1 мыши, суспендированнымн в трипто-соевом бульоне с 4 муцина.

Лекарственное лечение.

В случае Streptococcus pneumoniae

I — четырехкратно — сразу же после инфекции, затем через 6, 24 и ЗО ч.

В случае других организмов — дважды, сразу же после заражения, затем через 6 ч после заражения.

Проводят. наблюдение: через 14 дн в случае Streptococcus pneumoniae u через 7 дн в случае других организмов °

1482527

13) Я МН (тп) К вЂ” %1

Таблица1

О В

СОЖ Г соОУ

F СООН

О

+р H "a l 1 гидройз

В=N

R Ж Б (иеобяза) 82 К М Х

А „ д N R,-нн !

Температура реакции

Y Вещество

К (защитная) К, Пример идроиз

4 5

СН 301 С Н

СН3 30 С Н

Дефлегмация

С НЕОН

CH 3CN

CH3CN

СН СО H Н

СН СО H Н

2 СН

СН,> S0>cн, CH> 50 С,Н, Н Н

3 С Н

° !

4 Н СН СО СН Н

5 H CH СО H CH

СНЗ $02 С Н СН СН

Щ 4 С,Н, СН,CN

СН СО Н СНЗ

6 Н

СН, 80,.С,Н, СН,СЫ

CH, S0, С,Н, СН,CN

Н СН,.СО СН, Н

8 СН СН СО СН Н гл» К, — водород или низший С -С -ал5 кил;

R < и R> †одинаков или различные,, клждеп! водород или низший

С<-С5-алкинq

Y - водород или низший алкил, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы

0 (?1) 10 ,,7.;Т) )где Х вЂ” арилсульфонил, низший алкилсульфонил, галоген, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, арилсульфонилокси или низший алкилсульфонилокси, подвергают взаимодействию с производным пирролидина общей формулы,де R --R имеют укаэанные значения, при перемешивании в инертном растворителе при температуре 20-180 С с вью делением целевого продукта, где Yнизший алкил, или гидролиэом для получения соединений общей формулы (?), где Y — водород, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

27.07.83 при R — водород или низший алкил, R — водород, К з — водород.

06.06.84 при R — С, -С -низший алК и К вЂ” HH3 H С, -С - K

1482527

Продолжение табл.1

4 5

9 Н СНСО С Н Н СН SO

10 Н СН CO И Н Cl

Н СН СО Н И С Н 8О, 12 Н СН СО Н Н СИ О

13 Н СИ СО Н Н C H S

14 Н СИ СО И Н С Н БО,Н СН3/i Во

Н СН 8О

Н Cl

15 Н Сн СО Н

СН CN

С,И ОН сйс1, toluene сн сн

Н

16

17 н сн3 со си

С,И ТНГ

Н И Cl

20 Н Н

-- О

-- О

С 11 С Н - н сйс1, Н Н С1

21 Н Н

С El СИ ОН

Т а б л и ц а2

Соединение JIp5, мг/кг о

1а

2а

Эа

4а

) 2000

) 2000

) 2000

) 2000

Таблица3

Активность соединения, >МК мкг/мл

1 2

У1тамм

2а За 4а А В

0,2 0,78

0,2 0,78

1,56 12,5

1,56 12,5

0,1 0,2

Оэ05 Оэ 2

0,1 0,39

0,05 0,2

0,05

0,05

0,2

0,2

О, 0125

0,0125

0,025

О, 0125

0,05

0,05

0,2

0,2

0,0063

0,0063

0,0063

О, 125

S. aureus 209 PYC-1

S. aureus Jenaj ima

S. pyogenes А65

S. pyogenes Cook

Е. coli NINIJC-2

Е. coli P-5101

S. typhi 901

S. paratyphi 1015

S. ohottrnuilleri

8006

S, sonei Е.Ы.ЗЗ

0,2

0,1

0,39

0,39

0,0125

0,0125

0,025

0,0125

0,05

0,05

0,2

0,2

0,0063

0 0031

0,0063

0,0063

0,05 0,1

0,05 0,1

0,0063

О, 0125

0,0063

О, 0063

0, 0125

0,0125

О, 0031

О, 0031

18 Н СН CO И Н Cl

19 Н СИ)СО Н Н Cl

С Н5 СН CN

С,1, СН С1 1

Свинг сь с и азиз

С,Н, ПИ1

CH CHCN

«11»

«tl»

--- О

-"- О

» »tr»»

Комнатная Q

Дефлегмация

1482527

Продолжение табл.3

Активность, соединения, ИИХ, мкг/мп

7 3

Штамм а 2а Зэ 4а

P. morganii IFO 3848

Р. vulgaris OX-19

S. mirabilis

IFO-3849-4

Р, rettgeri IFO-3850

К. pneumoniae

PC 1602

F,. aегоgenes ATCC

1304б

E. clo ea1 963

S. marcescens

IFO 3736

Р. aeruginosa

IFO 3445

S. aeruginosa

NCTC 10490

S. aeruginosa 12

0,0063

0,0125

0i 0125

0,05

О, 0125

О, 025

0,0125

0,025

Оэ 1 0 2

0,1 О,г

0,2

0,025

0,78

0,1

0,39

О, 025

0,39

0 05

0,39 1,56

0,2 0,78

0,0031 0,0063 0,0031

0,0063

0,05 0,78

О, 125

0,025

О, 0125

0,0125

0 05

0,05

0,05

0,05

0,2 0,39

0,2 0,39

0,05

0,2

0,1

0,2

0,2 0,78

0,39 3, 13

0,1

0,39

0,39

0,2

0,39

0,2

0,2

0,2

0,1

0,1

0,2

0,2

0,39 3,13

-0,39 3, 13

П р и м е ч а н и е. Соединение А (известное): 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид.

Соединение В (известное): 1-этил-6-фтор-7-(3-метиламино"1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (Патент СИА Р 341 784, пример 6).

Т а б л и ц а 4

Значение ЕР, мг/кг, при инфекции

Соединение

Escherichia

coli Р 5101

Reudomonas

aeruginosa 12

Streptococcus

pneumoniae 1

Streptococcus

pyogenes Aá5

iv

iv ро ро ро ро

0,0355

0,0968

0,0986

0,-0801

0,434

0,605

1а 7,08

2а 11,2

За 6,81

4а 7,43

А 25,4

В 48,8

О, 516

0,902

1,05

0,968

1,56

4,61

1,85

2,02

2,01

1,70

4,49

6,25

0,444

0,413

0, 589

0,456

1,73

1,54

8,61

15,8

9,61

3,64

16,8 33, б

15,2

21,2

9,64

7,27

109

67,3

2,51

4,26

1,47

2,46

)12,5

>25

П р и м е ч а н и е, ро — через рот, iv - внутривенно.

Составитель Г,Жукова

Техред А.Кравчук

Корректор А.Обручар

Редактор И.Дербак

Заказ 2705/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина, 101