Способ получения 6-(замещенный оксиметил) пенициллановых кислот, или их солей с щелочными металлами, или их сложных эфиров

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических кислот , в частности, 6-(замещенный оксиметил)пенициллановых кислот, или их солей со щелочными металлами, или их сложных эфиров общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB>-H, щелочной металл

аллил

пивалоилоксиметил

бензил

дифенилметил

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил или 1-(этоксикарбонилокси)этил

R<SB POS="POST">2</SB>-винил, пиридил-2 (или -3, или -4), фурил-2

тиенил-2

4-метилтиенил-2

5-метилизоксазолил-2

изотиазолил-3

моноили дизамещенный метилом тиазолил-2

4-фенилтиазолил-2

бензоксазолил-2

бензотиазолил-2

6-метоксибензотиазолил-2

N-ацетилпирролил-2

имидазолил-2

1-метилимидазолил-2

4-фенилимидазолил-2

1-моно-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил-бензимидазолил-2

1-диметил-5(или 6)-метоксибензимидазолил-2

1,5,6-триметилбензимидазолил-2

2-фенил-1,2,3-триазолил-4

3-метил-1,3,4-триазолил-2

1,2,3-тиадиазолил-4

5-метил-1,2,4-оксадиазолил-3

пиримидинил-2(или -4)

пиразинил-2, пиридазинил-3 или хиноксалинил-2

R<SB POS="POST">3</SB> - H, этоксикарбонил, бензоил, пиразинил-2-карбонил или C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алканоил

Х - Н или бром

N=0 или 2, обладающих антибактериальным и ингибирующим β - лактамазу действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией аллил(или бензил)-6,6-дибромпеницилланата с трет-бутиллитием или метилмагнийбромидом с альдегидом R<SB POS="POST">2</SB>-CH=0, где R<SB POS="POST">2</SB> - см.выше, в среде инертного растворителя при (-78)-(-68)°С. Затем полученный спиртоэфир указанной кислоты при необходимости обрабатывают а) ангидридом кислоты R<SB POS="POST">4</SB>-C(O)OH, где R<SB POS="POST">4</SB> имеет значения, указанные для R<SB POS="POST">3</SB> (кроме водорода), в среде органического растворителя в присутствии органического основания при температуре окружающей среды, или б) подвергают гидрогенолизу в среде инертного органического растворителя с помощью трибутилоловогидрида при температуре от комнатной до кипения, или в) гидрируют водородом в присутствии PD - катализатора при температуре окружающей среды. Выделение целевого продукта ведут в виде кислоты или ее необходимого производного. Новые вещества активно ингибируют β - лактамазу, а их антибактериальное действие проявляется в отношении широкого спектра микробов, в том числе стойких к действию других антибиотиков. 14 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027136/23-04 (62) 3844124/23-04 (22) 17.03.86 (23) 28.01 85 (31) 575354 (32) 30.01.84 (33) US (46) 23.08.89. Бюл. М 31 (7I) Пфайзер Инк ° (US) (72) Юхпинг Лианг Чен (TW) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) Патент СШЛ 4287181, кл. 424I14, опублик. 1981.

Патент США М 4304779, кл. 424258, опублик. 1981.

Патентная заявка Великобритании

9 4122619А, кл. С 07 D 499/00, опублик. 18.01.84. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-(ЗАМЕЩЕННЫЙ

ОКСИМЕТИЛ)ПЕНИЦИЛЛАНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ, ИЛИ

ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических кислот, в частности 6-(замещенный оксиметил)пенициллановых кислот или их солей со щелочными металлами, или их. с (ожных эфиров общей формулы

СН вЂ” С вЂ” S (O ) — СН вЂ” СХ вЂ” CH (OR ) — В сн, (3 Ос(0) - CH-- — — — - 8- — --C O

) где R, — Н; щелочной металл; аллил; пивалоилоксиметил; бензил; дифенилметил; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ип)метил или I-(этоксикарбонилокси)этил; R — винил; пиридил-2 (ипи -3, или -4); фурил-2; тиенил-2;

4-метилтиенил-2; 5-метилизоксазолил-2; изотиазолил-3; моно- или дизамещенный метилом тиазолил-2 4-фе„.SU„,, 1503683 A 3 (511 4 С 07 D 499/00//А 61 К 31/43

2 нилтиазолил-2; бензоксазолил-2; бензотиазолил-2; b-метоксибензотиазолил-2; N-ацетилпирролил-2; имидаэолил-2; 1-метилимидазолил-2; 4-фенилимидазолил-2; l-моно-С,-(; -алкилбензимидазолил-2; 1-диметил-5(или b) ìåòоксибенэимидаэолил-2; 1,5,6-триметилбензимидазолил-2; 2-фенил-1,2,3триазолил-4; З-метил-1,3,4-триазолил-2; 1,2,3-тиадиазолил-4; 5-метил— l,2,4-оксадиазолил-3; пиримидинил-2(или -4); пиразинил-2, пиридазинил-3 или хиноксалинил-2; К з — Н, этоксикарбонил, бензоил, пиразинил-2карбонил или С -С -алканоил; Х вЂ” Н или бром; n = 0 или 2, обладающих антибактериальным и ингибирующим р-лактамазу действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание более активных веществ указанно- С го класса. Их синтез ведут реакцией аллил(или бензил)-6,6-дибромпеницил- 2 ланата с трет-бутиллитием или метил- >, магнийбромидом с альдегидом К -CH=O, где R< - см. выше, в среде инертного растворителя при (-78) — (-68 ) С. Затем в полученный спиртоэфир указанной кислоты при необходимости обрабатывают а) ангидридом кислоты К+ -С(О)ОН, где R имеет значения, указанные для R > (кроме водорода), в среде органического растворителя в присутствии органического основания при температуре окружающей среды, или б) подвергают гидрогенолизу в среде

> инертного органического растворителя (р4 с помощью трибутилоловогидрида при температуре от комнатной до кипения, или в) гидрируют водородом в присутствии Pd-катализатора при температуре окружающей среды. Выделение целевого

3 1503683 продукта ведут в виде кислоты или ее необходимого производного. Новые вещества активно ингибируют Р-лактама- зу, а их антибактериальное действие

5 проявляется в отношении широкого спектра микробов, в том числе стойких к действию других антибиотиков.

17 табл.

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно 6-(замещенный оксиметил)пенициллановых кислот или их солей с щелочными металлами, или их 15 сложных эфиров, обладающих антибактериальным и ингибирующим бета-лактамазу действием, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является созда- 20 ние новых пенициллиновых антибиотиков, позволяющих усилить антибактери— альное действие известных антибиотиков против стойких к ним штаммов микроорганизмов.

Спектры ядерного магнитного резонанса, протонного (IIMP) и 0 изме э, ряли при 60, 90, 250 или ЗОО МГц для растворов в дейтерохлороформе (CDC1>) окиси дейтерия (Dz0) пердеитериро- 30 ванном ацетоне (CD СОС1)>) или пердейтерированном диметилсульфоксиде (DMC0-d ), причем сторону уменьшения поля определяют от тетраметилсилана. 35

Пример 1. Бензил-6-(2-пиридил)оксиметилпеницилланат, Бензил-6-бром-6-(2-пиридил)оксиметилпеницилланат.

Раствор 9,0 r (0,02 моль) бензил- . 40

-6,6-дибромиеницилланата в 200 кп свежеперегнанного толуола охлаждают до -78 C и по каплям прибавляют 9 мл

2,2 М раствора трет-бутиллития в пентане ° Результирующую смесь пере- 45 мешивают в течение ЗО мин, прибавляют 2,14 г (0,02 моль) 2-пиридинкарбоксальдегида и перемешивание продолжают еще в течение 40 мин. Реакцию гасят, прибавляя по каплям раствор уксусной кислоты в толуоле, После перемешивания в течение 1 ч охлаждающую баню удаляют, смесь нагревают до

-10 С, разбавляют 200 мл толуола, промывают 5 раэ водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Толуольный раствор загружают в колонку с флорисилом (1 кг) и элюируют смесью толуол:этилацетат 2:1. Фракции с продуктом объединяют, выпаривают под вакуумом и получают 4,2 г коричневого сиропообразного соединения, которое используют на следующей стадии.

Полученное коричневое сиропообразное соединение (4,2 г) растворяют в

50 мл бензола и прибавляют 2,65 г трибутилоловогидрида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

2 ч, прибавляют дополнительное количество (1,65 г) трибутилоловогидрида и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение ночи. Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток промывают гексаном, загружают в колонку, содержащую 500 г силикагеля, элюируют смесью толуол:этилацетат 2:1 и получают 425 г целевого соединения.

"H-ЯМР (СРС1з), ч./млн: 1,35 (с., ЗН); 1, 7 (с., ЗН); 4, О (д., 1Н);

4,5 (с., 1Н); 5,1 (с., 2Н); 5,2 (д., 1Н) 5э4 (д °, !H);, 7эО 7.8 (м, 3H);

8 5 (м., IН).

Пример 2. 1,1-Диоксид- 6-(2-пиридил)оксиметилпенициллановой кислоты.

Бензил-б-(2-пиридил)оксиметил-1,1диоксопеницилланат.

К раствору 0,40 г бенэил-6-(2-пиридил)оксиметилпеницилланата в 5 мл метиленхлорида прибавляют 0,20 г мета †хлорпербензойн кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ, проводимый с помощью тонкослойной хроматографии, показывает, что смесь содержит некоторое количество сульфоксида. Дополнительно прибавляют 0,2 r мета-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют метиленхлоридом, последовательно промыВают насьпценным раствором тиосульфата натрия, водой, насьпценным раствором бикарбоната натрия и органический слой концентрируют под вакуумом. К остатку прибавляют этилацетат, промывают раствором бикарбоната натрия, водой, раствором соли и су5 !50 шат над безводным сульфатом натрия.

Выпариванием растворителя получают

330 мг целевого бензилового сложного эфира в виде коричневого масла, которое очищают хроматографнрованием на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат:гексан 11:9, и получают

60 мг жел=ого масла.

Н-ЯМР (CDC1)) g ч./млн.: 1,25 (с., ЗН); 1,52 (с., ÇH); 4,1 (д., 1H); 4э5 (с ° э IH); 4 72 (д., IН);.

5в5 (д э 2Н)> 5э8 (д., !Н); 7,1-8,0 (м., ЗН); 8,5 (м., IH).

Суспензию 1!8 мг катализатора 107

Pd/Ñ в 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и 4 мл воды предварительно гидрируют в течение 20 мин при давлении водорода 3 атм. К этой суспензии прибавляют 130 мг полученного .бензилового сложного эфира в 4 мл той же смеси

ТГФ и воды. Результирующую смесь гидрируют при 3,5 кг/см в течение

30 мин. Дополнительно прибавляют

129 мг I OZ Pd/Ñ и гидрирование при

3Ä5 кг/см продолжают в течение 2 ч.

Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают смесью воды и этилацетата. Водный слой лиофильно высушивают и получают 85 мг целевой кисло ты, Н-ЯМР (CDC13) g ч. /млн.: 1, 3 (с., ÇH); 1,5 (с., ÇH); 4,4 (с., IH);

5, 0-5, 35 (м., 2Н); 5, 9 (д., I Н) .

ИК-спектр (KBr) см: 1620, ) 731, 3407.

Воспроизводят описанную методику, но используют мета-хлорпербензойную ,кислоту в количестве, которое в целом равно всего 175 г (эквимолярное количество), и выделяют продукт, представляющий собой смесь соответствующих альфа- и бета-сульфоксидов.

Пример 3. Аллил-6-(2-тиазолил)ацетоксиметил-l,l-диоксопеницилланат.

Ацилирование 0,5 г (1,29 ммоль) аллил-6-(2-тиазолил)-оксиметил-l,!— дисксопеницилланата с помощью 0,396 r (3,88 ммоль) уксусного ангидрида и

0,307 г пиридина в 5 мл тетрагидрофурана проводят перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч.

Затем смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водой до нейтральной реакции (рН 6,0-6,5), органическую фазу сушат над безводным сульфатом

3683 6 натрия растворитель выпаривают и получают 0,688 r целевого ацетата. Н-ЯМР (СРС1. ) о, ч. /млн.: 1,52 (с., ÇH); I, 70 (с., ЗН); 2, 35 (с

ЗН) g 4ю4 4э6 (м э 2Н)1 4э6 5эО (м э

3H); 5,2-6,4 (м., ÇH); 6,65 (д., 1Н); 7,4 (д., I Н); 7,8 (д., ) Н) .

Аллил-6- (N-ацетилпиррол-2-ил)— ацетоксиметил-l,!-диоксопеннцилланат.

Аллил-6-(N-ацетилниррол-2-ил)— оксиметил-I 1-диоксипеницилланат (210 мг, 0,51 ммоль) растворяют в

3 мл тетрагидрофурана, прибавляют

0,16 мп уксусного ангидрида и 0,2 мл

k пиридина и смесь перемешивают при ( комнатнои температуре в течение 24 ч.

Реакцию гасят водой, проводят экстрагирование метиленхлоридом, экстракты сушат, концентрируют и получают 171 мг (757) желтых кристаллов. (Н-ЯМР (CDC1 ) Р, ч. /млн: 1,4 (с., ЗН); 1,6 (с., ÇH); 2,15 (с., IH);

2з55 (cå э ЗН) i 4» 15 4ъ3 (д э 1Н) 4э2 (с., 1Н); 4,6-4,8 (и., ЗН); 5,1 6,0 (м., ЗН); 6,1-6,6 (м., 2H); 6,6-7,4 (м., 2Н) .

Пример 4. С использованием подходяще го а льде гида фо рмулы R СНО

2 по методике, описанной в примере 1, получают соединения, характеристики и выходы ко торых приведены в табл. 1.

Пример 5. (6-Альфа, 85)-6— (пиримидин-2-ил) оксиметил-1, 1-диоксопеницилланат калия.

К раствору 300 мг (0,79 ммоль) элюируемого первым изомера аллил-6-альфа-(пиримидин-2-ил)оксиметил-l,l— диоксопеницилланата (полученного в примере 4) в 4 мл этилацетата прибав40 ляют 30 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия (О) и 30 мг трифенилфосфина.

Смесь перемешивают в атмосфере азота до растворения реагентов (5-10 мин) и прибавляют 1,57 мл (0, 79 ммоль)

2-э тилгек саноа та калия в э тилаце тате .

После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин смесь фильтруют и отфильтрованный осадок промывают этилацетатом, сушат и полу чают 53 мг желтого твердого соединения. Фильтрат обрабатывают диэтиловым эфиром для выпадения дополнительного осадка, 152 мг, общий выход 697.. Н-SIMP (250 МГц, DMCO-dg) g, ч. /

/млн: 1, 33 (с., ÇH); 1,44 (с., ÇH);

3, 77 (с., I Н); 3, 95 (д., нлн дд,,J=2, J =6, IН); 4,89 (д., J =2, IН); 5,1 (д., J = 6, IH); 6,33 (с., 1503683

IН); 7,48 (т °, J = 4, IH); 8,84 (д., J = 4, 2Н). (6-Альфа, BR)-6-(пиримидин-2-ил) оксиметил-l,l-диоксопеницилланат калия .

Раствор 300 мг (0,79 ммоль) элюи— руемого вторым изомера аллил-6-альфа-(пиримидин-2-ил)оксиме-.ил-1,1-диоксопеницилланата, полученного в при в lp мере 4, превращают в его калиевую соль по описанной методике и получают 236 мг (797) °

H-Я!1Р (250 !!Гцт DMCO-d ), ч./млн.: 1,30 (стт ÇH); 1.,42 (стт

ЗН); 3,65 (с., IН); 4,60 (д, Х = 2, — 8, IH); 4,75 (д., J = 2, !Н);

5,15 (д., J = 8, IH); 7,47 (т, J=4, IН); 8,85 (дтт J = 4, 2Н), Пример 6. Аллил-(б-альфа, SS)-6-(пиримидин-2-ил)ацетоксиметил-1,1-диоксоненицилланат.

К раствору 785 мг (2,1 ммоль) элюируемого первым изомера аллил-6-альфа-(пиримидин-2-ил)оксиметил-l,l äèоксо енпцилланата, полученногo в примере 4, в 4 мл метиленхлорида прибав— ляют 0,45 мл (5,6 ммоль) пиридина и

0,53 мл (5,6 ммоль) уксусного ангидрида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч.

Смесь разбавляют 30 мл метиленхлорида, экстрагируют водой (7х60 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Выпариванием под вакуумом получают 813 мг (927.) целевого соединения. Н-SIMP (CDC1 ) 3, ч./млн.: 1,4 (с., ЗН); 1, 6 (с., ÇH); 2, 2 (с., ÇH);

4 45 (с., ÇH); 4 45 (дд ° ° I II); 4 75 (M, т 2H); 4т95 (p т IH); 5т 2 5т6 (мт т 2Н); 5, 7-6, 3 (мт т I Н); 6,45 (д., lH); 7, 35 (т., 1Н); 8,85 (д., 1Н) °

Аллил- (6 — альфа, BR) -б- (пиримидин-2-ил) ацетоксиметил- l, 1-диоксопени45 цилланат, Ацилиро в ание элюируемо ro в торым из омер а аллил — 6-альфа- (пиримидин-2-ил)оксиметил-l,l-диоксопеницилланата, полученного в примере 4, проводят по описанной методике и получают целевое соединение с выходом 887.

Н-ЯМР (СПС1з) о ч./млн: 1,4 (с., 3H); 1,6 (с., ЗН); 4,45 (с., IH);

4,5 (дд., J = 1, J = 8, IН); 4,75 (м., 2Н); 4,8 (д., Л = 1, IН); 5,25-5 6 (и., 2Н); 5,7-6,3 (м., IП); 6,4 (д., 3 = Bт IH)т 7т35 (г т J = бт Н); 8>8 (д., J = 6, IH) .

Пример 7 (Ь Альфа, SS) 6 †(ниримидин-2-ил)ацетоксиметил-l,l— диоксопеницилланат калия.

Раствор 789 мг (1,86 ммоль), аллил- (б-альфа,SS)-6-(пиримидин-2-ил)— ацетоксиметил-1,l-диоксопеницилланата в 4 мл этилацетата вводят в реакцию по методике, описанной в примере 5, и получают 342 мг (437) целевой калиевой соли, которую очищают препаративной жидкостной хроматографией среднего давления (ЖХСД), элюируя смесью вода : ацетонитрил 9:1, и получают 105 мг продукта по данным анализа, проведенного с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД), чистота продукта 857. (б-Альфа, SR)-6-(пиримидин-2-ил)— ацетоксиметил-l,l-диоксопеницилланат калия.

Раствор 666 мг (1, 57 ммоль) аллил- (6 — альфа, BR) -6-(пиримидин-2-ил)—

-ацетоксиметил- l, 1-диоксопеницилланата вводят в реакцию по такой же методике и получают 339 мг (517) сырого продукта, который очищают с помощью ЖХСД с использованием смеси вода:

:ацетонитрил и получают 162 мг чистого изомера.

Н вЂ” ЯМР (250 1Гцт DMCO-d6) f ч. /

/млн.: 1, 34 (с., ÇH); 1,44 (с., ÇH);

2, 17 (ст т ЗН); 3,65 (с., IH) 4,15 (цд.. J = 2, J = 8, IН); 4,97 (д., J = 2, IH); 6,27 (д., J = 8, IН);

7,50 (т., J = 5, IH); 8,85 (д., 5, 2Н) .

Пример 8. Используя в качестве исходного соединения 6-R -СН(ОН)— замещенный-l,l-диоксопенициллановый сложный эфир из примера 4 по методике примера 6 получают соответствующие

6-К -СН(OCOCH )-замешенные сложные эфиры, характеристики и выходы которых приведены в табл. 2.

Пример 9 ° 8 — Ацетокси-3-карбонилоксиаллиловые сложные эфиры, полученные в примере 8, превращают в соответствующие калиевые соли, полученные согласно методике примера 5, характеристики и выходы которых приведены в табл. 3.

Пример 10. 6-(Имидазол-2-ил)гидроксиметил-l,l-диоксопеницилланат калия.

Смесь, состоящую из 141 мг (0,38 ммоль) аллил-б-(имидазол-2-ил)— гидроксиметил-1,1-диоксопеницилланата (смешанные изомеры, полученные в при35 мер.

Н-ЯМР (CDClg) S, ч./млн: 1,4

ЗН); 1,6 (с., ÇH); 4,0 (ш.с., IH)

4,42 (с., IН); 4,6 (д., 2H); 5,3

IН); 5,55 (с., IН); 5,1 6,3 (м., 7, 35 (д., IН); 7,75 (д., IН). (с., (с»

3H);

Бенз ил-6-бром-6- (2-тиа золил) гидроксиметил-1, l-диоксопеницилланат.

Используя бензил-6, 6-дибром- l, 1-ди50 ок сон еницилланат вместо аллилово го эфира, по описанной методике получают указанное соединение в виде оранжевой пены. Н-ЯМР (CDC1 ) !!, ч, /млн: 1,32 (с., ЗН); 1, 60 (с., ЗН); 4, 5 (с., 2Н);

5 2 5 8 (м., 4H); 7 3 (д., IН); 7 4 (с., 5H); 7,8 (д» IН) .

l 5!! !68 мере 4), 12 мг тетр;>ки«(трифепилфосфин) палладин (О) 12 мг трифеннлфосфинл, 0,76 мл (О, 38 ммоль) 2-этилгексаноатл калия и 2 мп зтилапетлта, перемешивают в атмосфере азота в тече5 ние 1 ч. Осажденный продукт выделяют фильтрацией с образованием 43 мг (1007) желтого тнердого веще«тнл, которое содержит днл изомера н соответствии с анализом, проведенным методом

1!0(ВЛ

ИК-спектр (КВг), см : 3382, 1780, 1728 и 1615.

Пример 11. Аллил-6-бром-6†(2-тиазолил)гидроксиметил-),l-диоксопеницилланат.

Раствор 8,84 мг (20 ммоль) аллил-6,6-дибром-l,l-диоксопеницилллнатл в 100 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С, добавляют 7,02 мл !,20 ммоль) метилмагний бромида и полученную смесь перемешивают в течение

5 мин. При -78 С добавляют раствор

2,26 г (20 ммоль) тиазол-2-карбоксальдегида в 10 мл того же растворите— ля и полученную н результате смесь перемешивают в течение 20 мин. Добавляют уксусную кислоту (1,2 мл), смесь переливают в воду и экстрагируют * этилацетатом и хлороформом. Объединенные органические слои сушат (Яа Бо ) и растворитель выпаривают в вакууме с образованием 8,5 r стеклообразного сырого продукта. Сырой стеклообразный продукт подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ:этилацетат в соотношении 89:II с образованием 6,2 г (727) чистого продукта, который представляет собой один изоЛил>к> «ично получ,1K г «оединенпя, хлрлктери THKH и íыходы которых приведены В табл. 4.

II р и и е р 12. Лпс тилиронлние соединений, полученных н примере 11 по методике примера 6, приводит к по пучению соединений, харлктерист) ".и и выходы которых пред«тлнлены в табл. 5.

Указанные соединения могут быть также получены при осуществлении методики примера 11 путем ацетилировл— ния реакционной смеси перед выпелени ем продукта, согласно следующему способу.

К растнору 1,0 эквивалента ",6-ди бромпеницилланатного сложного эфира (l в тетрлгидрофуране при -78 С доблнля ют 1, 3 эквивалента метилмлгний броми да, растворенного н том же раствори- теле, и полученную смесь перемешива— ют н течение 5-10 мин. При (-78) (-68) С добавляют 1,3 эквивалента соответствующего альдегида (R СНО) в том же растворителе и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30-60 миг. Затем добавляют 1,3 эквивалента хлористого ацетилл, пео ремешивание при -78 С продолжают в течение 10 мин и затем продукт выделяют, перелинля смесь н ледяную воду, экстрагируя этиллцетлтом, проводя сушку и выпл рива ние растворителя в вакууме.

Пример 13. Бензил-6-бетл— (тиазол-2-ил) ацетоксиметил-l, 1-диоксопенициллана т.

К раствору 74,6 г (134 ммоль) бензил-6-бром-6- (тиазол-2-ил) лцетоксиметил-1, 1-диоксопеницилллната в

850 мл бензола доблнляют 43,99 г (151, 2 ммоль) гидрида три-и-бутил олова. Смесь нагревают с обрлтным холодильником 5> 5 ч и ны«тлинлют в течение ночи. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток переносят в гексан и экстрагируют ацетонитрилом (2х 250 мл) . Ацетонитрильный слой выпаривают, остаток шламмуют с этиловым эфиром, фильтруют и осадок на фильтре промывают эфиром с образованием 33,28 г бесцветных кристаллов.

Еще 2,8 г получают выпаринлнием фильтрата досуха. Остаток переносят в бензол и добавляют 10 г гидрида трин-бутилолова. Смесь нагревают с обратным холодипьником в течение ч

40

150368 и обрабатывают так же, как н перную партию. Общий выход 56,3%.

Первую партию подвергают хроматографической очистке на колонке с си5 лпкагелем, используя н качестве элюента смесь хлороформ: этилацетат н соотношении 9: 1. Фракцию продукта концентрируют, шламмуют со см" сью диэтиловый эфир:этилацетат 4:1, фильтруют, промывают эфиром и получают 22,6 г бело го твердо го вещества .

Н-SIMP (CDC1) ) 6, ч. /млн.: 1, 25 (c., 3H); 1, 53 (с., ÇH); 2, 1 (с., 3H); 4, 58 (с., I Н); 4, 80 (д., I H);

5, 2 (дд., I Н); 5, 22 (кв., 2Н); 6, 75 (д ° 1Н) 7 35 (с ° > 5Н) > 7 ° 4 (д ° >

I Н); 7,8 (д., I Н) .

С-ЯИР (CDCI ) 6 > ч/млн: 17>7;

l9 9; 20 5; 54 5; 63 06; 63 6; 63 8;

64 5; 68 1; 121,8; 128 8; 128 9;

134>3> 141>6> 164 6> 166>5> 169>2>

170,5.

Аналогично путем дебромирования оставшихся соединений, полученных в 25 примере 12, получают соединения, характеристики и выходы которых приведены в табл. 6.

Пример 14. (6 Альфа,8R) †6†(тиаэол-2-ил)пропионилоксиметил-l,l-диоксопенициллановая кислота.

Смесь, состоящую из 1,89 г (10%) палладия на угле (катализатор) в

20 мп смеси тетрагидрофурана (ТГФ) и воды в соотношении 9:7, насыщают

35 водородом и добавляют раствор 689 мг (1, 4 ммоль) бенз ил-(6 — альфа, 8R) -6— — (тиазол — 2-нл) пропионилоксиметил- l, 1—диоксопеницилланата в 13 мл ТГФ и

7 мл воды. Лолученную в результате смесь гидрируют при давлении 3 бар в течение 20 мин, катализатор отделяют фильтрацией, фильтрат 3Kстрагируют этилацетатом (3x200 мл) и экстракты сушат (MgS04). В результате выпарива- 4 ния растворителя н вакууме получают

330 мг желтого твердого вещества. (6-Альфа,8R)-6-(тиазол-2-ил)бензоилоксиметил-l,l-диоксопеницилланоная кислота.

Получают по описанной методике из соответствующего бензилового эфира с выходом 577.. Н-SIMP (D<0) g ч. /млн: 1, 38 (с °, 3H); 1,55 (с., ЗН); 4,25 (с» IН);

4, 44 (дд., I Н); 5, 05 (д., I Н); 6, 68 (д» IН); 7,4 (т., 7H); 7,55 (т»

III); 7>58 (д °, IH); 7>7 (д ° > IH);

7, 95 (д., I H) .

12

ИК-спектр, (КВг), см : 3473, 1782, 1729, 1622.

П р и и е р 15. Полученные бензилоные эфиры превращают в соотнетстнующие карбононые кислоты н результате гидриронания над катализатором палладий па угле в соответствии с методикой примера 14, характеристики и выходы которых приведены в табл. 7.

6-Бета-(тиазол — 2-ил)ацетоксиметил — 1,!-диоксопепициллановую кислоту превращают в соответствующую калиевую соль в результате обработки водной суспензпи кислоты экнимолярным количеством бикарбоната калия в воде и последующей очистки методом жидкостной хроматографии среднего давления на колонке С В, используя н качест(3 ве элюента смесь вода:ацетонитрил в соотношении 9: I с получением соответствующей калиевои соли с выходом

601.

Н-ЯМР (ТИСО-с1 ) 8 > ч./млн: 1,37 (с., ЗН); 1,48 (с., ЗН); 2,07 (c.>

ЗН); 3,80 (c., IН); 4,92 (дд., IН);

5,12 (д., 1Н); 6,55 (д., 1Н); 7,89 (м., 2Н) .

ИК-спектр (КВг), см : 3454, 1788, 1630.

Пример 16. 6-Бром-6-(тиазол-2-ил) ацетоксиметил- l, 1-диоксопеницилланат калия.

По реакции 96 мг (0,2 ммоль) аллил-6-б ром-6- (тиаз ол-2-ил) -а це ток симетил- l, 1-диоксопеницилланата (полученного в примере 12), проводимой в течение 10 мин согласно методике примера 10, после описанной обработки продукта, получают 46 мг (487) желто ro т не рдо го про дук та. С -октадецисиликат. !

Н-ЯМР (D 0) 8, ч./млн: 1,45 (с °, 3H); 1,6 (с., ЗН); 4,4 (с., IН);

5,55 (с., IН); 6 85 (с ° > IH); 7>72 (д ° > IН) > 7>86 (д ° > IH) °

6-Бром-6- (тиаэол-2-ил) гидроксиметил-1 -диоксопеницилланат калия, Анало гично по реакции 220 мл аллил — 6-бром-6- (тиаз ол-2-ил) гидрок симетил- I 1 — диоксопенициллана та, полученного в примере 11, проводимой в течение 20 мин согласно указанной методике, получают с 527 выходом названную соль в виде бледно-желтого твердого вещества. П-ЯMP (DMCO-с1 ) 6 > ч./млн: 1,35 (с., ÇH); 1,47 (с., ЗН); 3,75 (с., 13

l4

150368 1

0,4H); 3,83 (с., 0,611); 5,3 (д., 0,4H); 5,32 (д., 0,6Н); 5,45 (с., 0,611); 5,5 (с., 0,4Н); 7,6-8,0 (м., 2H).

ИК-спектр (КВг),см : 3442, 1794, 1633 °

Пример 17. (6-Бета,85) -6†(тиазол-2-ил)гидроксиметилпеницилланат калия. 1О

Аллил-6-бром-6- (тиазол-2-ил) гидр- . оксиметилпе::ицчлланат.

К раствору 9, 971 г (24, 99 ммоль) аллил-6,6-дибромпеницилланата в 150 мл сухого тетра гидрофура на, охлажденного 15 о до -78 С в атмосфере азота, добавляют 8,77 мл 2,85 M (24,99 ммоль) раствора метилмагнийбромида в ТГФ и полученную смесь перемешивают в течение

15 мин, Добавляют раствор 2,824 г (24,99 ммоль) тиазол-2-карбоксальдегида в 5 мл ТГФ и полученную смесь снова перемешивают в течение 20 мин о при -78 С. Реакцию тушат добавлением

1,43 мл (24,99 ммоль) ледяной уксус- 25 ной кислоты, полученную смесь перемешивают в течение 1О мин и затем ей дают нагреться до комнатной температуры. Затем эту смесь переливают в воду, экстрагируют (2x250 мл) этил- З0 ацетатом, экстракты промывают водой (2x250 мл), сушат (11яБО ) и растворитель выпаривают в вакууме с образованием 10,36 r оранжевого масла.

Это масло очищают хроматографией на

35 колонке с силикагелем, проводя элюирование смесью хлороформ:этилацетат в соотношении 9:1, с образованием

4,54 г желтого твердого вещества (смесь изомеров) и 0,443 г желтой пе- 4 ны, представляющей собой только более полярный изомер (общий выход 467).

Для желтой пены Н-SIMP (С13С1э) 3 ч/млн: 1,56 (с., ЗН); 1,76 (с., ЗН);

4,60 (с., 1Н); 4,7 (м., 2H); 4,9-6,4 4 (м., 6Н); 7,45 (м., 1Н); 7,8 (м., 1Н) .

Аллил-6-бета-(тиазол-2-ил)гидроксиметилпеницилланат.

200 мг (0,462. ммоль) более полярного из полученных изомеров растворяют в 1 мп бензола и добавляют 0,183 мл (0,693 ммоль) 1,5 эквивалента раствора гидрида три-н-бутилолова в бензоле. Полученную смесь нагревают с об55 ратным холодильником в течение 3 ч и оставляют выстаиваться на ночь при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток переносят в ацетонитрил, промывают гексаном и выпаривают до иеб< льmoro объема, который пропускают через колонку с силикагелем, проводя элюирование хлороформом, с образованием 73 мг (45K) указанного продукта.

H-SIMP (CDC1 ) У, w./ H:,6 (с., ЗН); 1,87 (с., ЗН); 3,8-4,4 (м., lH); 4,05-4,3 (дц., 1Н); 4,65 (с., 1H); 4,78 (м., 2Н); 5,3-5,6 (м., 2Н);

5,6-6,3 (м,, ЗН); 7,45 (м., lH);

7,85 (м., 1Н).

73 мг (0,206 ммоль) полученного продукта превращают в калиевую соль по методике примера 10 с образованием 58 мг (807) названного соедгнения в виде желтого твердого вещества.

H-SIMP (300 Ml D 0) g ч./млн.

1,36 (с., ЗН); 1,55 (с., ЗН); 4,13 (дд., 1H); 4,18 (c., 1H); 5,32 (д,, 1Н);. 5,41 (д., 1Н); 7,56 (д., 1Н);

7,60 (д., lH).

Пример 18. Используя соответствующий альдегид, К (:НО, вместо тиазол-2-карбоксальде гида, по методике примера 1 7 получают соединения, характеристики и выходы которых приведены в табл. 8.

Дебромированием указанных соединений по примеру 17 получают соединения, характеристики которых приведены в табл, 9.

Из полученных аллиловых эфиров по методике примера 10 синтезируют калиевые соли, характеристики которых приведены в табл. 10.

Пример 19. Пивалоилоксиметил-6-1(3-метилбензимидазол-2 — ил)оксиме тил) пеницилланат .

Раствор 600 мг (1,5 ммоль) 6- ((3-метилбензимидазол-2-ил)-оксиметил ) пеницилланата калия в 2 мл диметил0 формамида охлаждают до 0 C. Затем прибавляют 0,21b мл (1,5 ммоль) хлор. метилпивалата, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем реакдионную смесь выливают в воду, экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх х20 мл) и сушат над сульфатом натрия, Растворитель выпаривают, смесь растирают со смесью диэтилового эфира и гексана, осадок собирают фильтрованием и получают 438 мг пивалоилоксиметил-6- ((3-метилбензимидазол-2-ил)оксиметил)пеницилланата в виде твердого рыжевато-коричневого соединения.

15 150368

Н-ЯМР (Cj3C1 ) g, ч,/млн: ),22 (с,. 9Н); 1,44 (с, ЗН); ),66 (с, ЗН); 2,92 (д, IН/ОН/); 3,86 (с, ЗН); 4,52 (св IН); 4,59 (дд, )Н);

5,46 (дю )H); 5 61 (д, )Н); 5 82 (АВ-кв., 2H) 7,12-7,38 (м, ЗН);

7,6-7,76 (и, )Н).

Пример 20, При использовании соответствующих хлорангидридов lð кислот формулы К С1 или ангидридов кислот и соответствующих 6-k -СНОНзамещенных 1,1 — диоксопеницилланатных эфиров по методу примера 3 получают соединения, приведенные в табл. 11. 15

П р и и е р 21. (6-Альфа,8R) 6-(тиазол-2-ип)пропионилоксиметил-l,!— диоксопенициллановая кислота.

Смесь 1,89 г катализатора (10%) 20 палладия на угле и 20 мл смеси тетрагидрофурана (TI Ф) и воды (9:7) насыщают водородом tl добавляют раствор

689 мг (1,4 ммоль) бензил-(6-альфа, 8R)-6-(тпазол-2-ил)проппонилоксиме- 25 тил — 1,) — диоксопенициллапата в 13 мл

ТГФ и 7 мл воды. Образующуюся смесь гидрогенизпруют при давлении 3 бар в течение 20 мин, затем катализатор удаляют фильтрованием, AHJIbTpaT экст- 30 рагирукт этилацетатом (Зх200 мл) и экстракты сушат (MgS0 ). Отгонка растворителя в вакууме дает 330 мг желтого твердого вещества. (6-Альфа,8К)-6-(тиазол-2-ил)бензоилоксиметпл-l,l-диоксопенициллановая кислота, Данные сос динення получают по описанной методике )г соответствующего бензилового эфира с 57Е выходом.

Н-ЯМР (D,O) о, ч. /м.ш: 1, 38 (с, ЗН); 1,55 (c., ЗП); 4,25 (с, IН); 4,44 (дд, IН) 5,05 (д, IН) 6,68 (д, l!1);

6,8 (д, IП): 7,4 (т, 7Н); 7,55 (т, )Н); 7,58 (д, IП); 7,7 (д, IН); 7,95 (д, )H)

ИК-спектр (KBr), см . 3473, 1782, 1729, 1622.

Пример 22, (6 Альфа, 8S) 6†(тиазол-2-нл)этоксикарбонилоксиме- 50 тпл-l,l-диоксопенициллановая кислота.

К раствору 557 мл (0,954 ммоль) дидифенилметил-(6-альфа,88)-6-(тиазол-2-ил)этоксикарбонилоксиметил-l,l-дпоксопеницилланата в 5 мл хлористого метилена добавляют 0,62 мл (5,72 ммоль) анизола. Смесь охлаждают до -5 С и добавляют медленно в течение 15 мин смесь 382 мг

3 l6 (2,86 ммоль) безводного хлористого алюминия и 2 мл нитрометана. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата, добавляют воду и доводят до рН 7,5. Водный слой отделяют, подкисляют до рН 3 и экстрагируют этилацетатом. Отгонка растворителя дает стеклообразный продукт, который раст воряют в этиловом эфире, фильтруют и к фипьтрату добавляют гексан для образования осадка. После фильтрования для отделения твердого вещества и сушки получают 211 мг (5ЗХ) продукта. H-ЯМР (300 МГц, CD(, 1,) 8, ч. /мпн:

1,40 (т, ЗН); 1,53 (c, ЗН); 1,67 (с, ЗН); 4,28-4,42 (м, ÇH); 4,50 (с, IН);

4,92 (с, IН); 6,58 (д, IН); 7,63 (д, IН); 7,93 (д, IH) .

ИК-спектр (КВг), см : 3443, 1797, 1754.

При использовании (6-альфа,8К) †изомера исходного дифенилметилового эфира, описанного в примере 20, по указанной методике получают соответствующий (б-альфа,8R)-изомер 6-(тиазол-2-ил)этоксикарбонилоксиметил-l,)-диоксопенициллановой кислоты.

Н-ЯМР (300 МГц, (CDClу) Е, ч./млн:

1,34 (т ÇH); ),53 (с ÇH); 1 65 (с, 3H); 4,2-4,4 (м, ÇH); 4,44 (с, )Н)

5,04 (с, )H); 6,67 (д, IН); 7,53 (д, !

Н); 7,90 (д, IН) .

ИК-спектр (KBr), см . 3418, 1803, !

750.

Пример 23. При использовании в качестве исходного материала соответствующего аллилового эфира, описанного в примере 20, получают калиевые соли по методике примера 10, приведенные в табл. 12.

Пример 24. Аллил-6-бром-6†(2-гиазолил)оксиметил-),l-диоксопеницилланат.

Раствор 8,84 г (20 ммоль) аллил-6,6-дибром-l,l-диоксопеницилланата в 100 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С, добавляют 7,02 мл (20 ммоль) метилмагнийбромида и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют при -78 С раствор 2,26 r (20 ммоль) тиазол-2-Kарбоксальдегида в 10 мл того же растворителя и образующуюся смесь перемешивают 20 мин.

Добавляют уксусную кислоту (1,2 мп), смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом и хлороформом. Объединенные органические слои высушивают (Na

17 150 вакууме, получая 8,5 г <ырого продукта в виде стекла. Сырой стеклооб»>азныи продукт очища»т колоночной хроматографией на силикагеле, элюируит смесью хлороформ:эт»»пацетат 89:ll, получая 6,2 r (72Х) чистого продукта, представляющего собой один изомер

Н-ЯМР (СПС1,) S ч./м н: 1,4 (с, ЗН); 1,6 (с, ÇH); 4,0 (с, IН);

4,42 (с, IН); 4 6 (д, 2Н); 5 3 (с, IН); 5,55 (с, IН); 5,1-6,3 (м, ЗН);

7,35 (д, IН); 7,75 (д, IH).

Бензил-6-бром-6-(2-тиазолип)оксиметил-1,1-диоксопеницилланат.

При использовании бензил-б,б-дибром-l,!-диоксопеницилланата вместо аллнлового эфира по описанной методике получают указанное соединение в виде оранжевой пены. Н-ЯМР (СОС1,) S, ч./млн: 1,32 (с, ЗН); 1,60 (с, ÇH); 4,5 (с, 2Н);

5 2 5 8 (м, 4H) 7 3 (д, IH); 7 4 (с, 5H) 7,8 (д, IН).

Аналогично получают соединения, приведенные в табл. 13.

Калиевые соли, имеющие б-бета, 8Sстереоконфигурацию, полученные аналогично по указанным способам, приведены в табл. 14.

Пример 25. (6-Бета,8S)-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)оксиметилпеницилланат калия.

Аллил-6-бром-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)оксиметилпеницилланат.

Раствор 18,88 г (0,0473 ммоль) аллил-б,б-дибромпенипилланата в 400 мл метипенхлорида охлаждают до -78 С и добавляют 16,90 мл (0,073 ммоль)

2,8 М метилмагнийбромида в этиловом эфире. Смесь перемешивают при -78 С в течение 30 мин, добавляют раствор

7,58 r (0,0473 ммоль) 1-метилбензимидаэол-2-карбоксальдегида в 30 мп метиленхлорида и продолжают перемешивание еще 30 мин. Добавляют уксусную кислоту (2,71 мл, 0,0473 ммоль), смесь выливают в насыщенный раствор хлористого аммония, слой разделяют и органический слой высушивают (NgS0 ).

Отгонка растворителя дает оранжевое масло, которое используют без очистки, эа исключением того, что последние следы хлорированного растворителя удаляют путем выпаривания его раствора в бензоле.

Аплил-6-(I ìåòèëe>åíçèìèäàçoë-2-ил) оксиметилпеницилланат.

Н-ЯМР (30 МГц, 1,36 (с, ÇH); 1,58

3H); 4,24 (с, IH)

5,38-5,48 (м, 2Н);

55 7,44-7,54 (м, IH);

ИК-спектр (КВг) 3440.

Вычислено, Х: С

N 9,81.

Р„О) g ч./млн: (с, ÇH); 3,84 (с, 4,40 (дд, 1Н);

7,22-7,38 (м, 2Н);

7,6-8,7 (м, IH). см . 1610, 1750

47,67; Н 4,99;

368 3 l t..

Полученный продукт 1>а< творнют в

150 мл тетра»»»дрофура>»», добавляют

22,45 мл (О, 0946 моль) три н-бутилоловогидрида,смесь кииятят 6 ч и иере5 мешивают в течение ночи ири комнатной температуре, Растворитель отгоня— ют в вакууме, остаток переносят смесь ацетонитрил: гексан и ацетонитрил прбмывают гексаном. Ацетонитрильный слой выпаривают в вакууме до сухого вещества, получая 16,86 г коричневого масла, которое очищают мгновенной колоночной хроматографией на

600 г силикагеля, элюируя ЗОХ-ным этилацетатом в хлороформе, что дает две фракции.

Первая фракция. 3,64 г (20,8Х) более полярного иэомера, имеющего 6-бе20 та, 8S-стереоконфигурацию как опре»

У делено Н-ЯМР при 300 МГи °

»Н-HMP (СПС1,) 3, ч./m : 1,32 (с, ÇH); 1,58 (с, ЗН); 3,71 (с, ЗН);

4,43 (с, IН); 4,52 (дд, IH) 4,58 (д, 25 2Н); 5,16-5,42 (м, ÇH); 5,49 (д, IH);

5,76-5,94 (м, IН); 7,06-7,26 (м, ÇH);

7,52-7,60 (м, IН) .

Вторая фракция. 2,6 г (14,0X) менее полярного изомера.

30 К 3,64 г (0,0098 ммоль) указанного б-бета, 8S-изомера в 20 мл этилацетата добавляют 360 мг тетракис(трифенилфосфин) палладия (О), 360 мг трифенилфосфина и 19,6 мл раствора 2-этилгексаноата калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение I ч (атмосфера азота). Добавляют избыток этилового эфира для осаждения твердого продукта, который отде40 ляют фильтрованием и высушивают в вакууме, получая 1,38 г продукта. При добавлении дополнительного количества эфира к маточному раствору осаждается вторая порция 1,51 г. Обе порции

4S об>еднняют и хроматографируют, элюируя 15Х ацетонитрила в воде, получая

I,З7 r (35X) продукта, высушенного замораживанием, в виде бледно-желтого твердого вещества.

1503683

19

С, H04 К 1,6 Н О

Найдено, 7.: С 47,74; Н 5, 12;

N 9,73.

Пример 26. ((5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил,8$)-6-(l-метилбензимидазол-2-ил)оксиметилпеницилланат.

Смесь 200 мг (0,5 ммолл) (6 бета, 8S)-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)оксиметилпеницилланата калия, 96 мг (0,5 ммоль) 4-бромметил-5-метил-2-ок— со-l,3-диоксолена и 4 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Образующуюся смесь выливают в воду, экстрагируют три раза этиловым эфиром, экстракты высушивают (М@$04) и растворитель отгоняют, получая золотистое масло, постепенно затвердевающее в вакууме, 110 мг (467).

Н-ЯИР (300 МГц, CDC1>) 8, ч./млн:

1,34 (с, ÇH); 1,62 (с, ÇH); 2,16 (с, ÇH); 3,82 (с, ЗН); 4,46 (с, IН);

4,52 (дд, IН); 4,88 (АВ-кв, 2Н); 5,41 (д, IН); 5,56 (д, IН); 7,08-7,38 (м, 3H); 7,58-7,78 (м, IН).

Пример 27. !†(Этоксикарбонилокси)этил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил) — оксиметилпеницилланат.

К раствору 150 мг (0,374 ммоль)

6-(1-метилбензимидазол-2-ил)оксиме— тилпеницилланата калия в 20 мл диметилформамида добавляют 0,051 мл (0,374 ммоль) 1-хлорэтилэтилкарбоната и 56 мг (0,374 ммоль) йодистого натрия, Смесь перемешивают в течение ночи, выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром, экстракты высушивают (Ng$0 ) и растворитель отгоняют в вакууме, получая 60 мг продукта в виде бледно †желто масла, смесь двух изомеров.

«(-ЯИР (300 ИГц, СПС1 ), ч. /млн:

1, 04 — 1, 34 (м, ÇII); 1,4 (с, 1, 5H);

1,42 (с, 1,5FI); 1,52 (д, 1,5Н); 1,54 (д, 1,5H); 1,61 (с, 1,5H); 1,63 (с, 1,5Н); 3,82 (с, ЗН); 4,08 (кв, 1Н);

4,18 (кв, IН); 4,41 (с, 0,5H); 4,46 (с, О, 5H); 4, 52 (дд, I H); 5, 39 (д, 1Н); 5,52 (д, 0,5H) 5,54 (д, 0,5H)

6,66-6,82 (м, 1H); 7,06-7,40 (м, ÇH);

7,50-7,80 (м, 1H).

Пример 28 ° 1-(Этоксикарбонилокси)этил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-оксиметилпеницилланат.

1-(Этоксикарбонилокси1этил-6-бром-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)оксиметилпеницилланат.

1О

Е раствору 1-(этоксикарбонилокси)этнл-б,б-дибромпеницилланата (8,24 г, 0,0186 люль) в !50 мл метиленхлорида! о при -78 С добавлянп 6,64 мл (О,О!86 моль) 2,8Г! метилмагнийбромида в этиловом эфире и смесь перемешивают 30 мин. Добавляют раствор 3,28 r (0,02 ммоль) I-метил-2-бензимидазолкарбоксальдегида в 20 мл метиленхлоо рида и перемешивают при -78 С еще

1 ч. Затем добавляют 1,06 мл уксусной кислоты, смесь выливают в воду и добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония, чтобы вызвать разделение слоев. Органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают (MgS0<) и растворитель отгоняют, получая золотистое масло. Fro переносят в бензол и выпаривают в вакууме для удаления последних следов хлорированного растворителя, Полученный продукт растворяют в

125 мл перегнанного тетрагидрофурана и добавляют 10 мл (0,0372 моль) три-н — бутилоловогидрида. Смесь кипятят 6 ч н оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в ацетонитриле и промывают три раза гексаном. Ацетонитрильный слой выпаривают в вакууме, оставшееся масло растирают с гексаном и петролейным эфиром для удаления остатков соединений олова. Сырой продукт очищают путем мгновенной хроматографии на колонке с 150 r силикагеля, элюируя

307-ным этилацетатом в хлороформе, получая 340 мг LP-изомера и 419 мп

МР-изомерà, LP фракцию растирают с этиловым эфиром, получая 303 мг желтого твердого вещества, которое было определено ЯИР как (6 бета, 8$)-изомер. ИР-изомер при стоянии в вакууме образует белое твердое вещество (250 мг), идентифицируемое как (6-бета, 8$)-изомер, Оба соединения имеют (S)-стереоконфигурацию в 1 †(этоксикарбонилокси)этилэфирной групге. !.Р-изомер. Н-ЯИР (300 ИГц, CDC1>) ч./млн: 1,28 (т, ÇH); 1,46-1,62 (м, 6Н); 1,66 (с, ÇH); 3,74 (с, ЗН);

4,18 (кв, 2Н); 4,3-4,42 (м, 2Н); 5,36 (д, IН); 5,56 (д, 1Н); 6,74 (кв, 1Н);

7,10-7,30 (м, ЗН); 7,58-7,72 (м, 1Н); (б-бета, 8P-S-эфир).

MP-изомер, H-ЯИР (300 ИГц, СРС1 ) !

3, ч./млн: 1,30 (т, ЗН); 1,46 (с, 3H); 1,54 (д, ÇH); 1, 64 (с, ÇH); 3, 88

1,0

0,5

45

21

15036 (с, ЗН); 4,18 (кв, 2Н); 4,42 (с, 1Н);

4,52 (дд, 1H); 5,46 (д, 1Н); 5,58 (д, 1Н); 6, 74 (кв, 1Н); 7, 16-7,42 (M, ЗН); 7,64-7,72 (м, lll), (6-бета, 8S -S-эфир).

Пример 29. Смешивают соединения с получением порошка равномерного состава ири следующем соотношении, мас ° ч.: (6-Апьфа,8R)-6-(тиазол-2-ил)ацетоксиметнл-1,!-диоксоиеницилланат калия (а) 1,0

Тригидрат амиицилли- 15 на (б)

Лактоза (в)

Полиэтиленгликоль (средний молекулярный вес 4000) (г) 3,0 20

Смесью (1375 мг) наполняют плотные желатиновые капсулы подходящего размера и получают капсулы, содержащие по 250 мг каждого активного ингредиента, Капсулы с большим или мень- 25 шим содержанием активного начала получают соответствующим изменением размера капсулы и массы содержимого капсугп». Изменяют массовые соотношения активных ингредиентов и получают 30 капсулы, в которых массовые соотношения активных ингредиентов отличаются от 1, например ингредиенты смешивают в массовом соотношении соответственно 0,75; 1,5; 0,5 и 3,0 при общей массе содержимого капсулы, равной

1700 мг, и получают капсулы, содержащие 225 мг активного ингредиента (а) и 450 мг активного ингредиента (6).

Аналогичным образом получают ре- 4р цептуры для орального применения из других предлагаемых бета-лактамазных ингибиторов и известных бета-лактамазных антибиотиков.

Пример 30. Рецептура для инъекции.

Смешивают вместе равные массовые части цефоперазона натрия и l,l-диоксо-6(Е) †(2-пиразинил)метиленпеницилланата калия, а также 20 мас.ч. воды. С использованием известных методик раствор подвергают стерильному фильтрованию, разливают в ампулы, плотно фиксируют резиновыми прокладками и лиофильно высушивают в 55 поддонах. Введенный объем является таким, что каждая лиофильно высушенная ампула, герметично закрытая под вакуумом, содержит ио 500 мг каждого

BKTHRHo» ингредиента. Перед н»п рК цией каждую ампулу»»on» о гивлилан»т, вводя в нее и»»ъекцией через резиновую пробку 10 мл стерильной воды для инъекций и встряхилая до р;»створения. Инъектнруемый раствор объемом

I — 10 ми отбирают через резинову» пробку с»»омощью гьп»одермической иг— лы.

Испытания на бета-лактамазную активность in vitro.

Активность ингибировання бета-лактамазы определяют путем сравнения результатов опытов на минимальные ингибирующие концентрации (МИК) in vitro для опытного соединения в к мбинации с известным бета-лактамазным антибиотиком — амиицнллином. Ингибирование бета-лактамазы определяют ио степени синергетического эффекта комбинж ии по сравнении с одним амиициллином.

МИК определяют ио методике, рекомендованной в Международном совместном исследовании чувствительности антибиотиков ири использовании вытяжки из мозга и сердца на агаре (ВН1) и устройства для реилнкации посева.

Пробирки, в которых рост происходил в течение ночи, разбавляют в 100 раз для использования в качестве стандартного посева. На поверхность агара помещают приблизительно 20000-10000 клеток в 0,002 и 20 мл агара BHl на чашку. Используют двенадцать разведений в 2 раза опытного соединения с начальной концентрацией опытного медикамента 200 мкг/мл. Одиночные колонии не учитываются при считывании чашек по истечении 18 ч ири 37 С.

Чувствительность (MHK) опытного орга— низма определяется как наинизшая концентрация опытного соединения или комбинации соединений, способная вызывать полное ингибирование роста при его определении невооруженным глазом.

Результаты опытов приведены в табл. 15-17, где введены следующие обозначения: I — только соединение;

II — ампициллин и соединение (1:1);

III — синергия ампициллина, PS — ясно выраженная синергия; S — синергия;

А — присадка; N — ничего; AT — антагонизм; NI — нет интерпретации, NT— не испытывались.

Из результатов испытаний следует, что предлагаемые соединения имеют

23

150368 каждое высокий уровень активности в качестве ингибиторов бета-лактамазы. так как они всегда обнаруживают активность в опытах по отношению к одному или более организмам.

Фо р мул а и э о б р е т е н и я

Способ получения 6-(замещенный оксиметил)» енициллановых кислот или их солей с щелочными металлами, или их сложных эфиров общей формулы

15 где R атом водорода или щелочного металла, аллил, пивалоилоксиметил, бензил, дифенилметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен — 4-п»л) метил или

1-(этоксикарбонилокси)этил; 25 винил, пиридил-2, пиридил-3, пиридил-4, фурил-2, тиенил-2, 4-метилтиенил-2, 5-метилизоксазолил-2, изотиазолил-3, моно- или диза- 30 мещенный метилом тиаэолил-2, 4-фенилтиазолил-2, бензоксазолил-2, бензотиазолил-2, б-метоксибензотиазолил-2, N-ацетилпирролил-2, имидаэолил-2, 1-метилимидазолил-2, 4-фенилимидаэолил-2, монозамещенный в положении 1 С»-С вЂ” алкилом бенэимидазолил-2, дизамещенный в положении 1 40 метилом и в положении 5 или

6 метилом или метоксигруппой бензимидазолил-2, тризамещенный в положениях 1, 5 и 6 метилами бензимидазо- 45 лил-2, 2-фенин-1,2,3-триазолил-4, 3-метил- 1,3,4-триазолил-2, 1,2,3-тиадиазолил-4, 5-метил-1,2,4-оксадиазолил-3, пиримидинил-2, пиримиди- 50 нил-4, пиразинил-2, пирида3 HHHJI 3 HJIH XHHO I(C «»JIHHHJI 2; атом водорода, этоксикарбонил, бензоил, пиразинил-2карбонил или С -C»I-алканоилю 55

24

Х вЂ” атом водорода или бром; п=Оили2, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Бг (О)п

S C113

СН3

""СООТГ 1 где и имеет укаэанные значения

У

R — аллил или бензил, » подвергают взаимодействию с трет-бутиллитием или метилмагнийбромидом и с альдегидом общей формулы

RRCH0, где R имеет ук аэ анные значения, в среде инертного растворителя при температуре от -78 до -68 С, образующееся соединение общей формулы

0Н лс (%д

I сн

М,-СН

СН

Ъ

К

О ".СООТГ»

1 где R,,n и К» имеют указанные значения в случае необходимости подвергают взаимодействию с ангидридом кислоты общей формулы

R СООН, где К СО имеет значения, приведенные для К, кроме атома водорода, в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при температуре окружающей среды с получением целевого продукта, где R> — зтоксикарбонил, бензоил, пиразинил-2-карбонил, ацетил, пропионил или изобутирил, и/или подвергают гидрогенолизу в среде инертного органического растворителя трибутилоловогидридом при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником или водородом в присутствии палладиевого катализатора при температуре окружающей среды с получением целевого продукта, где Х вЂ” атом водорода, и выделяют целевой продукт в виде соответствующего сложного эфира или в виде свободной кислоты, или в виде соли с щелочным металлом, 25

Аллил-6- (эамещенныи

ОН О Р

I сн, Пг з

О

C00CHZCH=-СН2 !

Выход, X

Силикагель, элюент

30 А

ССЯс, 6 А

П 38 А

1 соси

СН =СН- 21 В ч (! сн

Я" с н - — у 42 Е г

57 -А (менее (сы- полярный рой) изомер)

9(ЕР)

9 (МР) 1503683

Т а б л и И а 1 оксиметил1иеиициллаиаты формулы

H-ЯМР (CDC1 ) О, ч. /мли

6Альфа изомер: 1,4 (с, 0 39Н); I 5 (с, 2,61Н); 1,62 (с, 0,39H) 1, 7 (с, 2,6IH); 3,0 (m,ñ, IH); 4,0-4,4 (м, IН);

4,45 (с, !H); 4.5-4,9 (м, 2Н); 5,1-6,1 (м, 4Н); 6,3-6,6 (м, 4Н); 6,3-6,6 (м, 2Н); 7,45 (м, IН)

Смесь б-альфа, 8К и б-альфа, 8$ изомеров

l,4 (с, ЗН); 1,60 (с, ЗН); 2,50 и 2,60 (с, ЗН); 4,1-4,4 (м, IН); 4,4 и 4,5 (с, IН); 4,6-5,0 (м, ÇH); 5,1-6,0 (м, 4Н);

6,0-7,2 (м, 4Н) 1,4 (с, ЗН); 1,6 (с, ЗН); 3,0 (ш.с, IH);

3,7-4,0 (м, IH) 4,4-4,8 (м, 4Н); 5,0

N b 3 (м, 6H)

1,36 (с, 1,5H); 1,40 (с, 1,5H); 1,60 (с, 1,5H); 1,65 (с, 1,5H); 3,7 (с, ЗН); 4,04,5 (м, 2Н); 4,4 (с, IН); 4,5-4,8 (м, 2H); 5,0-6,0 (м, 4Н); 6,7 (с, IH); 6,85 (с, Н )

6 -Альфа, 8S изомер : 1, 4 (с, ЗН ) ; 1, 6 (с, ЗН ) ; 4, 3 8 (дд, I H ) ; 4, 4 3 (с, 1 Н ) ;

4, 6 7 -4, 7 5 (м, 2H ) ; 4, 7 6 (д, 1 Н ) ; 5, 35, 5 (м, 2Н ) ; 5 6 3 (д, 1 Н ) ; 5, 8 5 -6 05 (м, 1 Н ) ; 7, 4 (д, 1 Н ) ; 7, 8 (д, 1 Н ) ; 6- альфа, 8R иэ оме р: 1, 3 6 (с, ЗН ) ; 1, 60 (с, ÇH ) ;

4, 2 2 (д, 1 Н ) ; 4, 4 (с, I H ) ; 4, 6 5 (м, 2 Н ) ;

4, 88 (с, I Н ) ; 5, 25 -5, 5 (м, 2 H ) 5, 5 5 (д, I H ) ; 5, 8- 6, 0 (м, 1 Н ) ; 7, 35 (д, 1 Н ) ; 7, 7 5 (д, 1 Н) 6-Альфа, 8$ изо мер: 1, 44 (с, ÇH); I, 62 (с, ЗН); 3 68 (ш с, I Н); 4 31 (дд, I H)

4,5 (с, IН); 7,74 (д, 2Н); 4,86 (д, IH);

5,4 (м, ЗН); 5,9 (м, IН); 7,5 (м, ЗН);

8,02 (с, IÍ); 8,14 (м, 2Н), ИК-спектр, см, 3482, 1802

Менее полярный б-альфа, 8$ иэомер: 1,4! (с, ЗН); 1,6 (с, ЗН); 4,45 (с, IH); 4,44,8 (м, 4Н); 5,2-5,6 (м, ЗН); 5,7-6,3 (м, IН); 7,35 (м, IH); 8,85 (д, 2Н) 28

1503683

11родолжение табл. 1

F (более полярный изомер) 25 1-й D л

Х „и мера) снбо

56 (два изомера) А — хлороформ:этилацетат (9:1);  — этилацетат:хлороформ (7:3); С вЂ” хлороформ:этилацетат (19:1); D — хлороформ:метанол (19:1); E — хлороформ; F — хлороформ:этилацетат (1:1); С вЂ” этилацетат.

Исходный альдегид: l-диэToксиметилимидазол-2-карбоксальдегид. (один изомер)

l2 2-й фракции (смесь двух изомеров) ф, „:,:," изомеров

N++ 22 D ((1:22

N смесь изомеров) Ц (два изоБолее полярный б-альфа, SR изомер: 1,45 (с, ЗН); 1,6 (с, ÇH); 4,4 (с, 1Н); 4,45 (дд, 1Н); 4,7-4,9 (м, 2Н); 4,95 (д, 1Н), 5,2-5 6 (м, ЗН); 5,7-6,3 (м, 1Н); 7 35 (м, 1Н); 8,85 (д, 1Н) 1-я фракция: 1,4 (с, ЗН); 1,6 (с, ÇH);

4, 2-4, 4 (м, 2Н) ", 4, 5-5, 0 (м, ЗН); 5, 1-6, 1 (м, 6Н); 7,6 (д, 1Н); 8,87 (д, 1H); 9,23 (с, 1Н) 1,4 (с, ЗН); 1,57 (с, ЗН); 4,25 (м, IH);

4,37 (с, 0,7Н); 4,42 (с, О,ЗН); 4,75 (м, 2Н);

4,8 (д, О,ЗН); 4,85 (д, 0,7Н); 5,25-5,5 (м, ЗН); 5,9 (и, 1Н); 8,52 (м, 2Н); 8,85 (м, 1Н) 1,4 (с, lH); 1,46 (с, 2Н); 1,6 (с, 1Н); 1,63 (с, 2Н); 4,12 (м, lН); 4,22 (м, 1Н); 4,41 и

4,46 (с, 1H); 4,6-4,8 (м, 2Н); 4,95 (д, 1Н);

5,2-5,5 (м, ÇH); 5,9 (м, 1Н); 6,95 и 7,05 (с, 1H); 7,28 и 7,36 (с, 1H)

1,38-1,40 (д, ÇH); 1,56-1,57 (д, ÇH); 4,204,40 (и, 2Н); 4,59-4,72 (м, 2H); 4,86-4,88 (д, 0,5Н); 5,04-5,06 (д, 0,5H); 5,26-5,42 (м, 2Н); 5,50-5,62 (м, 1Н); 5,82-6,00 (м, 1Н); 7,50-7,86 (м, 1Н); 7,90-8,08 (м, 1Н);

9,02-9,10 (м, 1Н), ИК-спектр: 1800 см

1, 34 (с, ÇH); 1,52 (с, ÇH); 3,8 (с, ÇH); 4,4 (м, 1Н); 4,5-4,7 (м, 2Н); 4,9 (д, 1Н); 5,25, 5 (м, ЗН); 5, 66 (ш. с, 1Н); 5, 7-6, 0 (м, 1H);

7,0 (дд, lH); 1H); 1H) 29

1503683

Таблица„) Аллил-6-(замещенныи ацетоксиметил)пеницилланаты формулы

0c OCHER OOX /00

1 сн

В 2-СН

О СООС Н 2 СН = СН 2

H-ЯИР (CDC1 ) E ч. /млн

Стереохимия

C6

Выход, z

Г

Смесь 6-альС6Н5 М фа, 8S и б-альфа, SR

1,43 (с, ЗН); 1,63 (с, ЗН); 2,25 (с, 3H); 4,5! (м, 2Н); 4,79 (м, 2Н); 5,43 (м, 2Н); 5,98 (м, 1Н);

6,65 (д, 1Н); 7,5 (м, ЗН); 7,98 (с, !Н); 8,20 (м, 2Н) 100

Смесь 6-аль- 69 фа, 8S и 6альфа, SR (60:40) I,4 (с, I,SH); 1,43 (с, 1,2Н);

1,56 (с, 1,2Н); 1,62 (с, 1,8Н);

2,2 (с, 1,2Н); 2,3 (с, 1,8Н);

4,35 (м, .IН); 4,4 (с, 0,6Н); 4,43 (с, 0,4Н); 4,78 (д, 0,6Н); 4,8 (д, 0,4Н); 5,3-5,5 (м, 2Н); 5,8-6,05 (м, IН); 6,3 (м, IH); 7,45 (д, IH); 8,82 (д, IН); 9,25 (и, 1fI) 1,4 (с, 1,8Å); 1,5 (с,1,2Н), l,á (с, 1,8fi); 1,65 (с, 1,2f ); 2,2 (с, 1,2Н);

2,26 (с, I,SH); 4,23 (дд, 0,4Н);

4,35 (дд, 0,6Н); 4,4 (с, 0,6H);

4,45 (с, 0,4H); 4,68 (м, 2H);

4,74 (д, 0,6Н); 5,0 (д, 0,6Н); 5,0 (д, 0,4H); 5,35 (м, 2Н); 5,9 (м, IН); 6,45 (м, IH); 8,6 (м, 2Н);

8 75 (м, IH) Смесь 6-альфа, 8S и б-альфа, SR (60:40) 66

92 Темно-зеленая вязкая жидкость

Та блица 3

Калиевые соли 6-(замещенный ацетоксиметил) пенициллановых кислот формулы

OCO0Hg 0 (сн

З2-СН

Г, О COOK ! Н-ЯМР (?),О) 8, ч./млн

Стереохимия Выход, 6 Е

2 3 4

Смесь 6-аль- Смесь иэофа, 8S и меров: 57 б-альфа, SR (сырой) (65:35) 21 (хроматографически

Очищенный: 1,45 (с, 3Н); 1,58 (с, ЗН); 1,25 (с, 1,05fi); 1,32 (с, I 95H) 4,25 (с, 0 65H) 4,28 (с, 0,35H); 4,37 (дд, 0,65H);

4,45 (дд, 0,35H) 5,15 (д, 0,651i)

5,2 (д, 0,35H); 6,25 0,65Н);

1503683

11родолжеиие табл. 3

6,35 (д, 0,35H); 7,73 (м, IÍ);

8,85 (м, IH); 9,15 (м, 1Н)

1,44 (с, ÇH); 1,5 (с, ÇH); 1,62 (с, ÇH); 2,2 (с, 0,4Н); 2,24 (с, 2,6Н); 3,8 (с, ЗН); 4,27 (с, IН);

4,4 (дд, IH); 4,96 (д, 1Н); 6,45 (д, 0,15Н); 6,5 (д, 0,8Н); 7,07 (с, 0,15Н); 7,1 (д, 0,85Н); 7,16 (с, 0,15Н); 7,2 (д, 0,85H)> ИКспектр (KBr), см : 3409, 1786, 1740, 1620 очищенньй)

Смесь 6-альфа, 8S и 6альфа, 8R в соотношении

6:1

1 сн

Смесь 6-альфа, 8S и 6альфа, 8R (30:70) 84 (сырои) 43 (после

l,3 (с, 2,1H); 1,34 (с, 0,9Н); 1,42 (с, ЗН); 2,13 (C, 0,9Н); 2,2 (с, 2 IН); 3 66 (с, О 7H) 3 7 (с, 0,3H); 4,1 (дд, О,ÇH); 4,95 (д, 0,7Н); 5,07 (д, О,ЗН); 6,24 (д, О,ÇH); 6,36 (д, 0,7Н); 8,7 (с, 2Н);

8,8 0,7Н); 8,83 (с, О,ЗН);ИК-спектр (Квг), см : 3468, 1781, 1746, 1623 хроматографической очистки) +

С использованием С 18 (С, — монооктадецилсиликат) колонки.

Т а б л и ц а 4

6-Бром-6 — (эамещенный оксиметил) пенициллаиаты формулы

ОН

I т1 — CH

О НЪ сн

СООТГ!

R R Выход, 7 H-ЯИР (CDC1 )>>, ч./млн

l,25 (с, ЗН); 1,54 (с, ЗН); 4,5 (с, IH);

5,04 (с, 2Н); 5>43 (с, IH); 5,68 (с, IH);

7,34 (м, 7Н); 8,00 (м, 2Н) 6Х,100 (желтая пена) 88 (желтое 1,4 (2c., ЗН); 1,6 (с, ЗН); 4,0 (с, 1Н); твердое 4>9 (2, IН); 5,18 (M> ZH); 2H); ве>аество) 7,5 (с, 5H); 8,0 и 8,5 (с, IH) Бенэ ил

1,25 (с, ЗН); I 53 (с, ЗН); 4,45 (с, 0,75H)

4,52 (с, 0,25H); 5,1-5>4 (м, 4Н); 7,3 (с, 5H); 8,6 (и, 2Н); 9,0 (м, IН) 1 00

Бенэ ил

1,38 (с, ЗН); 1,60 (c> ЗН) > 4>38 4>73 (м, ЭН); 5,0-6,0 (м, 5H)> 7,10 (с, !Н); 8,51 (с, IH) 38

Аллил я., 1 1Ъ

33

1503683

Т а б л и ц а 5

ОСОСН )3 0 ! ВР СН, R2 Сн

СН з

О СООВ) Выход, % Н-ЯИР (СОС1,) о, ч. /млн

R Rz

1,4 (с, ЗН); 1,6 (с, ÇH); 2,25 (с, ÇH);

4,45 (с, IH); 4,65 (м, 2Н); 5,4 (с, )H);

5,2-6,3 (и, 3H); 6,7 (с, IH); 7,4 (д, ) Н); 7, 8 (д, I H); С-Я))Р (CDC1) ) 8, ч . /млн:

18,4; 19,8; 20,4; 60,7; 63,1; 64,4; 66,5;

66,9; 73,3; 120,3; 120,4; 130,6; 143,6;

163,7; 165,5; 166,2; 168,6

49 (бесцветные кристаллы) 2-Тиазолил. Аллил

А 8

59 (+21% 1,40 (с, ÇH); 1,60 (с, ÇH); 2,25 (с, ÇH); изомерного 4,48-4,70 (м, ÇH); 5,2-6,2 (м, 5H); 6,92 продукта) (с, IН); 8,83 (с, IH) ЗН) 1 1,55 (с, ЗН) > 4,50 (с, О, 9Н) >

О,IH); 5,2 (м, 2H); 5,40 (с,,57 (с, O,IH)1 6,42 (с, 0 IH);

0,9H); 7,3 (м, 6H); 7,75 (д, IH) 100 (стекло, смесь изомеров

9:1) 1,25 (с, 4,55 (с, 0,9H); 5

6,60 (с, Бенэил 2-Тиазолил

© )),3 (с, ЗН); 1,52 (с, ÇH); 2,25 (с, ЗН);

4,54 (с, IH); 5,02 (с, 2H); 5,52 (с, )H);

6,8 (с, )Н); 7,3 (м, 7Н); 7,9 (м, 2Н) 100 (желтоватооранжевая пена) Бенэ ил сн

1,25 (с, ЗН); l 5 (с, ÇH); 2,19 (с, ÇH);

3,95 (с, ЗН); 4,4 (с, IН); 5,15 (с, 2Н);

4,4 (с, IH); 5,15 (с, 2Н); 5,45 (с, IH);

6,3 (с, IН); 7 35 (с, 5H); 7,73 (с, IН) Бенэил

19 (og

Бенз ил

90 (смесь изомеров

3: I) 100 (бледножелтая пена) Бензил С6Н

Аллил

1, 35 (с, ÇH); 1,56 (с, ÇH); 2,22 (с, ЗН); 4,42 (с, I Н); 4,60-4,74 (м, 2Н);

5,24-5,42 (м, ÇH); 5,79-5,96 (м, IH);

6 52 (с, I Н); 7, 32-7, 34 (д, )Н); 8, 708,74 (д, !Н), НК-спектр, см : 1610, !760

l,42 (с, ÇH); 1,62 (с, ÇH); 2,28 (с, 3H); 2,48 (с, ЗН); 4,5 (с, IН); 4,64,8 (м, 2Н); 5,28-5,47 (м, 2Н);

5,82-6,0 (м, IН); 6,3 (с, IH); 6,97 (с, )Н); ИК-спектр, см : 1810, 1760>

1730

59 (желтое масло) Беиэил сн сн

1,6 (с, ÇH); ),8 (с, ÇH); 2 2 (с, ÇH);

2, 3 (с, .6Н); 4,4 (с, I H); 5,2 (д, 2Н);

5,3 (с, IH); 6,4 (с, IН); 7,3 (с, 5H) 59

6-Бром-6-(замещенный ацетоксиметил) пеницилланаты формулы

l>25 (с, 2>25H); 1,35 (с, 0,75Н)

2,25H); 1,42 (с, 0,75H); 2,2 (с, 2,3 (с, 0,75H); 4,45 (с, 0,75H); (с, 0,25H); 5,1-5,3 (м, 2Н); 5,3

0,75Н); 5,6 (с, 0,25Н); 6,25 (с, 6,4 (с, 0,75H); 7,3 (м, 5H); 8,6

2Н); 9 67 (с, IН) l,4 (с, 2,25H);

4,55 (с

0,25H);

7 (м, 36

Продолжение табл. 5

1503683

R, Ra

Н-ЯМР (СПС1 ) Il, ч./млн

1,5 (с, ЗН); 2,!8 (с, ЗН);

4 5 (с, 111); 5,16-5,36 (с, IH); 6,48 (с, IH);

Бензил

44 (желтая иена) Бенэ ил

1,26 (с, ЗН); I 5 (с, ÇH) 2,2 (с, ÇH);

2 4 (с, 311); 4 4 (с, IН); 5,16 (д, 2Н);

5,3 (с, 1Н); 6,6 (с, 1Н); 6,8 (с, IH)

7,3 (с, 5H) 1,40 (с, ЗН); 1,60 (с, ÇH); 2,27 (с, ЗН);

2,65 (с, ÇH); 4,20-4,8 (м, ÇH); 5,1-6 2 (м, 4H); 6,41 (с, IH), ИК-спектр, см

1BI5, 1760

36 (пена) Т а б л и ц а 6

6-(Замещенньи ацетоксиметил)пеницнлланаты формулы

ОСОСН O 1 Ъ/ СНЪ

2 -сн, "-СООВ1

H — ЯМР (CDC1 ) 4, ч/млн

Выход, Х

l,3 (с, ÇH); 1,55 (с, ÇH); 2,19 (с, 2H); 4,5 (с, IH); 4,79 (д, IH);

5,2 (м, ЗН); 6,79 (д, 1Н); 7,34 (м, 7Н); 7,9 (м, 2Н) Бенэ нл

О W

l,29 (с, ÇH); 1,55 (с, ЗН); 2, 10 (с, ÇH); 4,03 (с, ÇH);

4,5 (с, IН); 4,78 (д, 1Н); 4,87 (дд, IH); 5,25 (кв, 2Н); 6,53 (д, IH);

7,38 (с, 5H); 7,89 (с, IH) 72 ф

46 (желтое 1,3 (с, ÇH); 1,55 (с, ЗН); 4,45 (с, твердое IH); 4,6-5,1 (м, 2Н); 5,2 (м, 2Н); вещество) 6,6 (дд, IH) 7,35 (с, 5H). 8,6 (м, 2Н);

8,83 (м, IH) 1,62 (с, ЗН); 2,10 (с, IH); 4,60-4,80 (м, 2Н);

1Н); 5,26-5,42. (м, ÇH);

IH); 6,88-6,92 .(д, 1Н);

ИК-спектр, см : 1.795, -1

70 (масло) -МР-изомер: 5,84-6,00 (м, IH)

6,42 (м, 2Н); 6,62-6,77 (д, 7,48 (д, IН); 8,64-8,70 (д, кристаллы, ИК-спектр (KBr), 1760

Аллил N

31 (желтое 1,46 (с, ЗН); 1,64 (с, ЗН); 2,14 (с, масло) ЗН); 2,48 (с, ЗН); 4,5 (с; IH) 4,6-4,9 (м, 3H); 5,2-5,2 (дд, IН); 5,3-5,6 (м, 2Н); 5,86-6,1 (м, IH) 6,7 (д, 1Н);

7,0 (с, IH), ИК-спектр, см : 1810„

1760

Аллил

СН3 м(и о-- — сн

Бензил (-Н ((„ 51 (МРизомер) !

1 (LPизомер) l,22 (с, ЗН);

2,42 (с, ЗН); (м, 3H); 6,18

7,4 (с, 5H) 1,44 (с, ÇH);

ЗН); 4,51 (с, 4,89-4,91 (д, 5,86-5,99 (м, 8,82 (с, IH);

1750

6,28IH); 7,38

IН); белые см : 1807, 37 зв

Продол кение табл. 6

1503683

43 (т. пл

194,5195,5 С) (с, ЗИ); 1,58 (с, ÇH); 2,12 (с, 2,36 (д, 6И); 4,5 (с, 1Н)1 4,75

IH); 5,2-5,4 (дд, ЗН)1 6,6 (д, 7,4 (с, 5H) СНЗ

Бензил

l,28 (с, ÇH); 1,55 (с, ÇH); 2,1 (с, 3H); 2,4 (с, ЗИ); 4,5 (с, IH); 4,8 (дд, 1И); 5,25 (кн, IH); 6,15 (с, IH);

6,5 (д, 1И); 7,4 (с, 5H) 1, 3 (с, ЗН); I, 58 (с, ЗН); 2,4 (с, ЗН);

2 48 3H); 4,52 (с, 1И); 4,8 (д, 1Н);

5,16-5,36 (AB кв, дд, ÇH); 6,7 (д, IH);

7 0 (с, 1Н); 7 4 (с, 5H) Бенэ ил

44 (смесь иэомеров

3:1) Аллил

I,37-1,40 (д, ЗИ); 1,58-1,60 (д, ЗН);

2,I2-2,14 (д, ЗН); 2,58 (с, ЗН); 4,48 (с, I9); 4,58-4,88 (м, 4Н); 5,24-5,46 (м, 2Н); 5,82-6,00 (м, IH) 6,64-6,67 (д, 0,75H); 7,05"7,08 (д, 0,25H), ИКспектр, см : IBIO, 1765

Та блица 7

6-(Замещенный ацетоксиметил) иенициллановые кислоты формулы

О

II

ОСС З О О

М2- СН

1Ч

О "СООН (Выход, 7 Н-ЯМР (РМСО-ds или D О) 1, ч. /млн

1,45 (с, ÇH) 1,53 (с, ÇH)

4 48 (с, IH); 5 0 (дд, 1H)

6,59 (д, 1Н); 7,91 (м, 2Н)

19,3736; 20,277 1; 53,2954;

62,8347; 63,3676; 64,5698;

142,4252; 164,3975; 167,81

170,8035

2-Тиаэолил

©- )1,53 (с, ÇH); 1,65 (с, ÇH); 2,17 (с, ЗН);

4,54 (с, 1Н); 4,87 (д, 1Н); 5,13 (дд,. 1Н);

6,82 (д, 2H); 7,88 (д, 1Н); 8,07 (д, 1Н);

9,20 (ш.с, 1Н), С-ЯМР: 17э6; 20э09; 20э5;

54,5,63,2;63,6;63,9;65,5;121,9;123,4;126,1;I

126,6;135,3;151,6;166,6;169,2;169,3;170,6 (D 0) 1,45 (с, ÇH); 1,57 (c, ЗН); 2,15 (с, 3H); 4,33 (с, 1H); 5,24 (д, 1H); 4,75-5 2 (1H, заблокированный пиком Р О); 6,55 (д, lH); 8,65-8,8 (м, 2Н), ИК-спектр (KBr), см

3416, 1785, 1618, С-ЯМР: 17 6 ° 19ъ8; 20 4;

54,4; 64,1; 65,7; 68,1; 144,2; 145,2; 145,5;

151,2; 172,7; 172,8

Бензин 1

СМЗ

74 (белое твердое вещество, т.пл. 145-155 С с разложением) l6 (бесцветное твердое вещество, один иэо мер) I

l,3

3H); (д, lH);

2, 18 (с, ЗН);

5,41 (д, 1Н);, С-ЯМР: 17,1 036, 62, 5971;

122,6881;

11; 168,7027;

"Родолжение табл.7

1503603

Выход, 7

H-SIMP (Иж d mrs D Î)Р, ./

as Н

1,48 (с, ЗН); 1,55 (с, ÇH); 2,15 (с

2,28 (с, ЗН); 2,32 (с, ЗН); 4,3 (с, 4,85 (дд, 1Н); 5,2 (д, IН); 6,6 (д, ИК-спектр (KBr), см : 1787, 1626, 1,48 (с, ЗН); 1,6 (с, ÇH); 2,2 (с, (с, ЗН); 4,35 (с, 1Н); 5,2 (д, IH);

IН); 6,55 (д, IН), ИК-спектр (KBr)

1791, 1692, l63I

3H);

I Н);

1Н)1

1618

СИЗ СНо

СН3 87

3H); 2,46

6,4 (с, -(см

„Л, 3

1,5 (с, ÇH); 1,6 (с, ЗН); 2,2 (с, ÇH); 2,45 (с, ЗН); 4,35 (с, IН); 4,9 (дд, IH); 5,25 (д, IН); 6,7 (д, IН); 7,3 (с, IН), ИК-спектр (KBr), см : 1787, 1657, 1626

Таблица 8

1 ещеииьй оксиметил)пеиицилланаты Формулы

ОН сн

С-Н ъ

О COOCH2CH=CH2 И-яИР (CDCl. ) Г, ч ° / л

Выход, 7

Изомер А: 1,46 (с, ÇH); 1,64 (с, ÇH); 4,42 (д, IН); 4,50 (с, IН);. 4,64 (м, 2Н); 5,265,50 (м, ÇH); 5,84 (с, IН); 5,8-6,0 (м, 1H); 8,58 (д, 2Н); 8,9 (с, IН); С-ЯМР (CDC1 ): 26,4; 32,5; 64,4; 66,1; 69,8;

70 9; 73 7; 74 9; 119 5; 131 0; 143 0;

144,3; 144,6; 152,1; 166,8; 167,8

Изомер В: 1,45 (с, ÇH); 1,63 (с,.ÇH); 4,56 (с, IН); 4,65 (м, 2Н); 5,1-5,5 (м, 4Н);

5,6-6,0 (м, IН); 5,91 (с, IН); 8,57 (м, 2Н);

8,78 (м, IН), C-SIMP (CDCIg) 26,27; 32,57;

64,30; 66,19; 69,19; 69,94; 70,77; 72,38;

74,73; 119,70; 130,98; 143,30; 144,57;

144,70; 152,04; 166,99; 167,99

20 (изомер

А,, белые кристаллы), 13 (изомер

В, желтое масло) 1,70 (с, ÇH); 4,64 (с, IН);

4, 86 (д, I Н); 3, 34-5, 48 (м, IН); 5,92-6,05 (м, IН); 7,39 (д, 2Н); 52 (с, ÇH); 1,71. (с, ЗН);

IН); 4,72 (м, 2Н); 4,98 (д, IH);

3H); 5, 90-6,04.(м, IH) 6,1 0 (т, IН); 8,85 (д, 2h) 1,52 (с, ÇH);

4,72 (м, 2H)g

3H); 5,91 (с, (т, IН); 8,87

4,61; (с, 5 30-5,52 (м, (с, IH); 7,40

25 (изомер

А, 8S) 40 (из омер

В, 8R) 1,49 (с, ÇH); 1,69 (с, ЗН); 3,56 (д, 0,7Н);

3,89 (д, О,ÇH); 4,7 (м, ÇH); 5,5 (м, ÇH);

5,9 (м, ÇH); 8,14 (м, ÇH) С Н5

I м" к

83 (пена) 42

1503683

11родолжeнне табл.8

97 (сырой, смесь изомеров) (Х„>О„

iX"„ сн,сн,сн, О",)100

Таблица 9

Выход, 7

57 (масло из изомера

А, 8S) 59 (из изомера В, 8S) .Сф ( сн ,„.О: сн,— О сн (смесь 3,5-диметил и 3,6-диметил)

XK„" снбо Q" сн

Используют на следующей стадии без выделения

Оранжево-красное масло, используют на следующей стадии без очистки

Золотистое масло, используют на следующей стадии без очистки

Оранжевое масло, используют на следующей стадии без очистки

Оранжевое масло, используют на следующей стадии без очистки

Золотистое масло, используют на следующей стадии без очистки

Золотистое масло, используют на следующей стадии без очистки

Золотистое масло, используют на следующей стадии без очистки

Используют на следующей стадии без выделения

Оранжевое стекло, используют на следующей стадии без очистки

Оранжевое стекло, используют на следующей стадии без очистки

0Н

1 в -сн 8 сиз сн

СООСН р СН =CHg

H-ЯМР (CDC1 )г, ч./н

1,5 (с, ÇH); 1,7 (с, ЗН)1 4,5 (дд, IH);

4,35 (с, 1Н); 4,5 (д, 1H); 4,65 (м, 2Н);

5,25-5,45 (м, ЗН); 5,55 (д, 1Н); 5,9-6,0 (м, 1H) 8,6 (м, 1Н); 8,6 (м, 2H); 8,85 (с, 1Н) 1,5 (с, ÇH); 1,8 (с, ÇH); 4,15 (дд, 1Н);

4,25 (ш.с, 1Н); 4,5 (с, 1Н); 4,7 (м, 2H);

5,2-6,2 (м, 5H) 8,67 (ш.с, 2H) 9,00 (ш.с, 1Н) 44

1503683

Продолжение табл. 9

35 (масло из изомера А, 8S) I,51 (с, ЗН); 1,47 (с, ÇH); 4,01 (дд, IH);

4,44 (д, IН); 4,60 (с, IH); 4,70 (д, 2Н);

5,40 (м, ЗН); 5,60 (д, IН); 5,96 (м, IH);

7,34 (т, tH); 2H) (с, ЗН); (с, IН);

5,53 (д, IH); 8,85

65 (иэ изомера В, 8S) l,52

4,64

3H); (т, l,78 (с, ÇH); 4,23 (м, 2Н);

4,71 (д, 2H); 5,30-5,46 (м, IН); 5 90 6 04 (м, IН); 7 34 (д, 2H) сбн

1,47 (с, ÇH); 1,67 (с, ÇH); 4,)6 (м, 2Н);

4,64 (м, ÇH); 5,47 (м, 4Y); 5,94 (м, IH);

7,43 (м, ÇH); 8,02 (м, ÇH) IOO

81 (без очистки) 1,42 (с, ÇH); 1,7 (с, ЗН); 4,4 (дд, J

4 Гц, 8,1 Н); 4,5 (с, IН); 4,65 (м, 2Н);

5,2-6,3 (м, ЗН); 5,6 J = 4 Гц, IH);

5,6 (д, J = 8 Гц, IН); 7,2-7,6 (м, 2Н)!

7,8-8,1 (м, 2Н) 1,45 (с, ÇH); 1,55 (с, ÇH); 4,15 (д, 1Н);

4,5 (с, IН); 4,65 (м, 2Н); 5,2-6,5 (м, 5H);

7,2-7,6 (м, 2Н); 7,8-8,2 (м, 2Н) 36 (после очистки),54 (с, ÇH); 3,68 (с, ЗН);

4,56 (м, 2Н); 5,1 5,4 (м, ÇH);

5 76 5 94 (м, 1Н); 7 7 3 (м, I H) 16 (очищенное, золотистая пена) 1,3 (с, ÇH); 1

4,42 (с, IH);

5,48 (д, IH);

ЗН); 7,54 (д, I

CgHg

0,98 (т, ÇH); 1 5 (с, ÇH); 1,7 (с, ЗН);

1,87 (м, 2Н); 4,0-4,4 (м, 2Н); 4,4-4,6 (м, 2Н); 4,68 (д, 2Н); 5,2-5,5 (м, Çkl); 5,7 (м, IН); 5,84-6,00 (м, 1Н); 7,2-7,3 (м,ЗН); 7,667,8 (м, IH) 7, 5 (6I3, 8R) l

СН2СН2СН

3H); 1,64 (с, ÇH); 1,9

4,3 (м, lki); 4,5 (с, 5,2-5,4 (и, 4Р); 5,6

IН); 7,1 — 7,3 (м, ÇH);

14 (бр, 8S) ЗН); 4,3 (дд, IН);

2Н); 5,2-5,6 (м, 3!!); (м, IH); 7,32-7,42 (м, 7,7-8,2 (м, lk!) 30 (желтое масло, 6P,8S) 68 (смесь изомеров), 5 (65,8R), 8 (6P,8S) повторной хроматографией

-8R 1,55 (м, 6Н); !

4,1 4,4 (м, 2Н); 4,52 (м, 2Н);

4,7 (д, 2Н); 5,2-5,3 (м, ЗН); 5

7,2-7,5 (м, ÇH); 7,7-7,9 (м, IH

1,4-1,55 (м, 6Н); 1,64 (с, ÇH);

1H); 4,42 (кв, IН); 4,5 (с, IH)

2Н); 5,2-5,5 (м, 2Н); 5,9 (д, I (м, IН); 7,1-7,4 (м, ÇH); 7,65

1,0 (т, ÇH); 1,40 (с, (м, 2H); 4,05 (м, IH);

IH); 4,6-4,7 (м, ÇH); (д, IH); 5,84-6,00 (м, 7,6 (м, IH) 1,44 (с, ЗН); 1,64 (с, 4,65 (с, IН); 4,66 (д, 5 62 (д, IH); 5,8-6,1

2Н); 7,52-7,64 (м, 1Н) !,75 (с, ÇH);

4 6 (дд, lh); ,8-5,1 (м,lH)

), 8S изомер:

4,14 (кв, 4,64 (м, Н); 5,8-6,0 (м, IН) 45

1503683

46

Продолжение табл.9

Смесь изомеров

13 (золотистое масло, 4:1 смесь бф,8$ и 6Р, 8R) l,38 (с, 2 4H); 1,48 (с, 0 6Н); 1,6 (с, 2,4Н); 1,67 (с, 0,6H); 3,7 (с, 0,6H); 3,74 (с, 2,,4H); 4,12 (дд, 0,2H); 4,34 (дд, О,SH);

4,4 (с, 0,2Н); 4,44 (с, 0,8Н); 4,63 (м, 2Н); 5,1-5,36 (м, 3,2H); 5,42 (д, 0,8Н); 5,8-6,0 (м, 1Н); 6,8-7,3 (м, 2Н)

l,3 (с, ÇH); 1,56 (с, ÇH); 3,0 (с, ÇH); 4,45 (с, ЗН); 4,6 (м, 2Н); 4,66 (дд, IH); 5,0 (д, IН); 5,2-5,4 (м, 2Н); 5,4 (д, IH); 5,86,0 (м, 1Н); 6,76 (с, 1Н); 7,1-7,5 (м, ÇH);

7,5-7,7 (м, 2Н) I сн

27 (6P, 8$) сн

13 (6P> 8R) l,5 (с, ÇH); 1,68 (с, ÇH); 3,28 (с, ÇH); 4,36 (дд, IН); 4,44 (с, IН); 4,66 (м, 2Н); 5,14 (д, 1H); 5,24-5,5 (м, 2Н); 5,7 (д, IH); 5,86,0 (м, IH); 6,9 (с, IH); 7,2-7,5 (м, ЗН);

7,6-7,8 (м, PH) 1,3 (с, ЗН); 1,58 (с> ÇH); 2,25 (с, ЗН); 2,3 (с, ÇH); 3,65 (с, ÇH); 4,45 (с, IH); 4,54 (дд, 1Н); 4,6 (м, 2Н); 5,2-5,4 (м, ÇH); 5,48 (д, IН); 5,8-6,0 (м, 1Н); 6,77 (с, IH); 7,26 (д, 1Н) 18 (6P> 8R) Сн

Ъ сн

16 (6P, 8R) 1,44 (с, ÇH); 1,62 (с., 2,26 (с, ЗН); 3,62 (с, (дд, 1Н); 4,6 (д, 2Н);

5,44 (д, IН); 5,8-6,0

7,24 (м, IН) (8S)-изомер: 1,42 (с, ÇH); 1,68 (с, ÇH); 2,46 (с, 1,5H); 2,5 (с, 1,5H); 3,82 (с, ÇH); 4,52 (с, ÇH); 4,6 (2дд, IН); 4,7 (м, 2Н); 5,2-5,7 (м, 4Н); 5,8-6,05 (м, 1H); 7,0-7,3 (м, 2Н);

7,4-7,7 (м, IН), 8R-изомер: 1,44 (с, ÇH);

1,64 (с, ÇH); 2,32 (с, 1,5H); 2,4 (с, 1,5H);

3,6 (с, 1,5H); 3,64 (с, 1,5H); 4,36 (с, IН);

4,4 (дд, IH); 2H); 2,4H);

5,8-6,0 (м, IН); 6,8-7,2 (м, 2Н); 7,2-7,6 (м, IН) 9,6 (два изомера 6Р> 8$)

14 (два изомера

6Д, 8R) I сн (смесь 3, 5-диметил- и

З,б-диметилсоединений) 1,32 (с, ÇH); 1,58 (с, ÇH); 3,66 (с, ÇH);

3,78 (с, ÇH); 4,46 (с, IН); 4,52 (дд, 1H);

4,6 (д, IH); 5,2-5,4 (м, ÇH); 5,5 (д, IH);

5,8-6,0 (м, IН); 6,48 (д, IН); 6,86 (дд, IH);

7,43 (д, 1Н). снЗ

3 66 (с, ÇH);

4,64 (д, 2Н);.5,25,82-6,0 (м, IН);

7,5 (д, IН) 10 (6P, 8R) 3,68 (с, ÇH);

4,52 (дд, IН);

3H); 5,48 (д, IH);

IН) 6 96-7 1 (м

24 (6P > 8$) 1 сн

13 (6P, ВБ) ( сн,о

1,46 (с, ÇH)

3,8 (с, ÇH);

5,4 (м, ÇH);

6,58 (д, 1Н);

1,28 (с, ЗН);

3,72 (с, ÇH);

4,56 (м, 2Н);

5,76-5,9 (м, IН); 7,28 (с, 3H); 2 > 18 (с, ÇH);

3H); 4, 34 (с, I Н); 4,4

5, 2-5, 4 (м, 3h); (м, 1Н); 688 (с, 1Н);

1,66 (с, ÇH)

4,4 (м, 2Н);

5,62 (д, IH);

6 8 (д, IН);

1,54 (с, ÇH)

4,4 (с, IН)

5,1-5,4 (м, IН)1 6>8 (дд>

IН) 47.48

1503683

Г!Родолжение табл.9

- 1,46 (с, 3H); 1,66 (с, 3H); 3,7 (с, ЗН); 3,8 (с, 3H); 4,4 (с, IH) 4,4 (дд, IH); 4,64 (д, 2Н) 1 5, 2-5,4 (м, 2H); 5,4 (д, 1 H); 5,5 (д, IН);

5860 (м, IH); 6870 (м, IН); 7,1 725 (с, I H); 7, 28 (с, I H) 16 (6ф, 8R) Таблица 10

ОН

З -CH S СНъ

„ сн, )Я и СООК

Н ЯМР (DMCO d ) !

Выход, Е

Стереохимия

Со

l,46 (с, 3H); 1,56 (с, ЗН);

3,76 (с,, IH) 4,13 (дд, IН), 5,05 (д, IH);. 5,4 (д, IH); 8,58 (д, 2H); 8,72 (с, IH), ИК-спектр, (KBr), см : 3478, 1761, 1607

8R (иэомер А) 8S(изомер В) 82

l, 42 (с, ЗН); 1,65 (с, ЗН); 4,25 (с, ЗН); 4,27 (дд, IH); 5,3 (д, 1H); 5,35 (д, 1Н); 8,6-8,7 (м, 2H); 8,8 (м, IH) 94 (D ): 1,32 (с, ЗН); 1,54 (с, ЗН);

4,18 (с, IH) 4,14-4,19 (м, IH);

5,19 (д, IH); 5,25 (д, IН); 7,45 (т, 1H); 8,75 (д, 2Н) 8S (изомер А) (D О): I 44 (с, ЗН); 1,58 (с, ЗН);

4,12 (с, 1Н); 4,18 (и, IH); 5,22 (д, IH); 5,49 (д, IH); 7,46 (т, IH);

8,75 (д, 2Н) 95

8R

l,47 (с, ЗН); 1,58 (с, ЗН); 3,79 (с, IН); 4,13 (дд, IH); 52 (д, IH);

5,4 (д, IH); 5,95 (ш.с, IH); 7,45 (т, IH); 7,60 (т, 2Н); 8,03 (д, 2Н);

8,26 (с, IH) 97

1,48 (с, ЗН); 1,67 (с, ЗН); 4,27 (дд, J = 4 Гц, IH); 4,73 (с, IH);

5,45 (д, J = 4 Гц, IH); 5,57 (д, J 10 Гц, I Н); 7,45-7,65 (м, 2Н)

8,04 (т, J 8 Гц, 2Н), ИК-спектр (KBr); см : 3424, !765, 1746, 1592

91

87 (неочн- BS щенный)

34 (очищенный)

59 (твердое вещество) l,42 (с, Сс, IH)

5,46 (д, 10 Гц, 8,05 (м, (D 0): 1 (с, ЗН);

5,3-5,45

7,3-7,6

ЗН); 1,56 (с, 3Н); 4,16

4, 25 (дд, J = 4 и 8 Гц, IH);

4 Гц, IH); 5 5 (д, J

IH) 7,4-7,6 (м, 2Н); 7,82Н) ,26 (с,ЗН)111,48 (с,ЗН);3,76

4,16 (с, IH); 4,36 (дд IH); (м, 2Н); 7,2-7,3 (м, 2Н); (м, 2Н) 49

1503683

Продолжение табл. ) О

Н-ЯМР (ПМСО-rl ) Р, ч,/мли

Выход, 7.

Стереохимия при Са

1,4-1,45 (м, 6H) 1,6 (с, ÇH); 4,3 (с, IН); 4,3-4,75 (м, ЭН); 5,4-5,6 (и, 2Н); 7,3-7,5 (м, 2H); 7,6 (д, IH); 7,7 (д, IH) 6Р, 8$

С01 2Н5

1,3-1,5 (м, ÇH); 1,58 (с, ЭН); 1,65 (с, ÇH); 4,25 (с, ÇH); 4, 3-4,5 (м, 2Н); 4,65 (м, !Н)1 5,56 (д, IН);

5,65 (д, IH); 7,4 (и, 2H); 7,6-7,8 (и, 2Н) 6Р, BR

1

С 2Н5

О 9 (т, ЗН); 1,6 (с, ЗН); 1,72 (с, ЭН); 1,8 — 2,0 (м, 2Н); 4,26 (с, 1Н);

4,2-4,4 (м, 2Н); 4,65 (дд, IH); 5,56 (д, IН); 5,7 (д, IH) 7 3-7,5 (м 2Н);

7,67 (д, !Н); 7,79 (д, IH), ИКспектр (KBr), см : 3423, 1748, 1599

6P, SR

СК Р

СН2СН2 СН

6)Э, BГ

0,95 (с, ЗН); 1,42 (с, ЭН); 1,63 (с, ЭН); 1,9 (м, 2Н); 3 39 (с, IH); 4,3 (м, 2H);4,5 (дд, IН);

5,4-5,6 (м, 2Н); 7,3-7,5 (м, 2Н);

7,6 (м, 1Н)1 7,7 (м, IH) ИК-спектр (KBr), см : 3473, 1756, 1604

1

СН2СН2СНЭ

I 44 (с, ÇH) I 6 (с, ÇH); 4,26 (с, 3H); 4, 34 (дд, I H); 5,46 (д, 1Н);

5,5 (д, IН); 7,4-7,8 (м, 4Н), ИКспектр (КВг), см: 3422, 1763, 1609

1,44 (с, ÇH) 1,64 (с, ЭН); 3,84 (с, ЗН); 4,22 (дд, IH); 4,28 (с, IН); 5,4 (д, IН); 5,5 (д, 1Н); 7,1 (м, IН); 7,42 (д, 1:); 7,82 (д, IН)

ИК-спектр (KBr), см : 3442, 1762, 1743, 1589

6Р, SS

22 (желтое твердое вещество, 98Х чистота по жидкост ной хроматографии высокого разрешения) 1,4 (с, 2,4Н); I 54 (ñ, 0°, 6H); 1,62 (с, 2,4Н); 1,64 (с, 0,6Н); 3,72 (с, 0,6Н); 3,75 (с, 2,4Н)1 4,2 (с, 0,2H); 4,25 (с, 0,8Н); 4,32 (дд, О,SH); 4,46 (д, 0,2Н); 5,26 (д, 0,8Н); 5,3 (д, 0,2Н); 5,38 (д

0,SH); 5,6 (д, 0,2Н); 6,97 (с, 0,8Н);

7,00 (с, 0,2Н); 7,15 (с, IH) > ИКспектр (КВг), см : 3452, 1757, 1663

4:! смесь

6Р, О8 и 6P, SR

l,42 (с, ÇH); 1,62 (с, ЗН); 3,72 (с, ÇH); 4,28 (с, I Н); 4,42 (дд, IН) бр, SS

93 с,н, ) сн, 1,55 (с, ЗН); 1,7 (с, ÇH); 3,7 (с, ЗН); 4,24 (с, 1Н); 448 (дд, IH);

5л4 (д IH); 5,63 (дэ 1Н); 7,2 .7,5 (м, ЭН); 7,7 (д, 2Н), ИК-спектр (КВг), см : 3395, 1756, 1603

6Р, BR

1 сн

1503683

Стереохимия Н-Я! !Р (DMCO-d6 ) 3, ч. /мли при Св

Выход, Х,R г

100 (белое твердое вещество) GP> 8S

6I 8R

93 (желтое твердое вещество) 1,32 (с, ÇH); 1,54 (с, ЗН); 2,36 (с, 1,5Е); 2,38 (с, 1,5H); 3,75 (с, ЗН); 4,2 (с, IH) 4,36 (дд, IH);

5,4 (д, 1Н); 5,42 (д, IН); 7,06-7,6 (м, ЗН); ИК-спектр (KBr) см :

3445, 1747, 1604!

5 (белое твердое вещестно) Смесь изомерон

6Р> 8S и

6Р, 8R

1 сн

СН3 сн

"„>1,54 (с, ЗН); 1,66 (с, ЗН); 2,4 (с, 1,5H); 2,44 (с, 1,5H); 3,77 (с, ÇH); 4,22 (с, IH); 4,54 (дд, 1Н); 5,52 (д, IН); 5,64 (д, IH);

7,1-7,7 (м, ЗН), ИК-спектр (KBr), см : 3412, 1757, 1602

1,35 (с, ÇH); 1,57 (с, ÇH); 3,84 (с, ÇH); 3,88 (с, ЗН); 4,23 (с, 1Н); 4,37 (дд, IН); 5,4 (д, IH);

5,44 (д, IН); 6,47 (дд, IH); 7,12 (д, IН); 7,57 (д, IH) сн сн, QC

3H); l,6 (с, ЗН); 3,78

3,86 (с, ÇH); 4, 16 (с, I Í);

lH); 5,48 (д, I H); 5,58

6,96 (дд, IН); 7,1 (д, IH);

IH) 1,48 (с, (с, ЗН);

4,5 (дд, (д, IH);

7,56 (д, 1,35 (с, ÇH); 1,56 (с, ЗН); 4,24 (с, IH); 4, 38 (дд, IH); 5, 20 (д, IH);

5,22 (д, 1Н); 7,04 (м, IH); 7,22 (м, 1H); 7,48 (д, IH); ИК-спектр (KBr), см : 3411, 1747, 1610

1,5 (с, ЗН); 1,63 (с, ЗН); 3,78 (с, ÇH); 3,84 (с, ЗН); 4,18 (с, IH);

4,5 (дд, IH); 5,5 (д, IH); 5 6 (д, IH); 7,0 (дд, IH); 7,2 (д, IH);

7,42 (д, IH) XK >

СН3 )

H3О сн ,О. „)сн

СН3 снб

80 (желтое 6Р> 8В. твердое вещество) 6р> 8S

I 00 (желтое 6Р, 8S твердое вещество) 100 (желтое 6f), 8R твердое нещество) 80 (желтое 6Р, 8S твердое вещество) 87 (желтое 6Р, 8R твердое вещество) 1,3 (с, ÇH);

ЗН); 2, 16 (с, 4,2 (с, IН); (д, 1Н); 5,4

7,3 (с, IH)

1,46 (с, ÇH); (с, ÇH); 2,26

4,12 (с, !Н); (д, I H); 5 56

7,36 (с, IН) 52

"Рололмение табл. 10

1,5 (с, ЗН); 2,! 2 (с, 3H); 3 7 (с, ЗН);

4, 36 (дд, I Н); 5> 36 (д, IH); 7,08 (с, IH);

1,6 (с, ЗН); 2,22 (с, ЗН); 3,68 (с, ÇH);

446 (дд, 1Н); 544 (д, I H); 7, 2 (с, I Н);

53

1503683

Т а б л и ц а 1!

Сложные эфиры 6-(замещенныи ацилоксиметил)пенициллановой кисл ть> фо рмулы з (), О

Н2- СН

I сн, сн, О СООТГ, 1

Стереоконфигура- Н-ЯМР (CDC1 ) g, ч. /млн

1 ция Са

2-Тиазолил

0 (R)

СНС2 З

l,3 (т, Зн); 1,4 (r., Н);

1,65 (с, IН); 2,55 (кв, 2Н);

4,5 (с, IН); 4,4-4,6 (м, IH); 4,85 (д, IН); 5,27 (с, 2Н) 6>65 (д» 1Н) > 7>35 (M>

6Н); 7,75 (д, IH) 1,25 (с, ЗН); 1,3 (т, ЗН);

1,75 (с, ЗН); 4,24 (кв, 2Н);

4,36-4,60 (м, IH); 4,55 (с, 1Н); 5,02 (д, IН); 6,43 (д, 1H); 6,95 (с, IH); 7,1-7,5 (м, IIH); 7,75 (д, 1Н) (С Н ) СН (из менее полярного иэомера) 2-Тиазолил 0 (S)

С H ОС

2-Тиазолил (R) 0

С,Н,0С(С 2Н )2СН (из более полярного изомера) Разовая твердая пена

2-Тиаэолил (8)

СО (R) 1,4 (с, 2,1Н); 1,5 (с, 0,9Н);

l,6 (с, 2,IH); 1,65 (с, 0,9H);

4,4 (с, 0,7Н); 4,5 (с, О,ÇH);

4,5-5,0 (и, 4Н); 5,1-6,2 (м, ЗН); 6,9 (д, IН); 7,4 (м, IH); 7,8 (д, 1Н) (S) l,37 (и, ЗН); 1,50 (м, ÇH);

1,65 (с, ÇH); 1,82 (с, ЗН);

2,70 (м, IH); 4,61 (с, IH);

4,7 (м, IH) 4,9 (и, 2Н); 5,12 (д, IH); 5,4! (м, IH); 5;6 (м, IH); 5,8-6,5. (м, IH); 6,75 (д, IН); 7,7 (д, IH); 7,97 (д, )Н) R (более полярный, выход 41X) 0

В

С Н СН вЂ” 2-Тиазолил С Нзс1,4 (с, 4,5 (с, 5,1 (д, (д, IН); (S) (менее полярныи) 1,3 (с, 4,5 (с, 4,86 (д, 5,83 (д, 7,8 (д, (R) (более полярный) С,Н,СН, (из более полярного

8-оксисоединения) 1

2-Тиа з о лип (СН ) СН С> 2 (менее полярный, выход 22X) 1,18 (м, 1,33 (с, 2,6 (м, 5,0-5,4 (м> IН); (д, 1Н);

ЗН); 1,48 (м, ЗН);

3H); 1, 52 (с, 1Н)

I H); 4, 3-4, 7 (м, 5H); (м, 2Н); 5, 45-6, 2

6,47 (д, I Н); 7, 23

7,63 (д, I H) 3H); 1,6 (с, ÇH);

IH); 4,4-4,6 (м, IH)

IH) 5,2 (с, 2H) 6,7

7,2-8,2 (м, 12Н), ЗН)> 1,6 (с, Зн)1

IH); 4,6 (дд, IН);

IH); 5,2 (с, 2Н);

IН); 7 3 7,7 (м, 9Н);

IH); 8,15 (дд, 2Н) 1503683

Т а б л и ц а 12

Калиевые соли 6-(эамещенныи ацилоксиметил) пеницилланаты формулы!

R3 p

„ сн, "СООК

Стереоконфи- Н-ЯМР (D 0-d<) б, ч. /млн гурация Ся

2-Тиаэолип (,. Pl ll

N с— (S) + (R) 2-Тиаэолип

l1 (СН3) 2 СНО— (S) (выход 90X) R (выход 27X) Таблица 13

Сложные эфиры 6-(замещенный оксиметил)пенициллановой кислоты формулы

Н-ЯНР (CDC1 ) 3, ч. / н

Бензил

1,25 (с, ÇH); 1,54 (с, ЗН); 4 5 (с, IH); 5 02 (с, 2Н); 5 43 (с, IН); 5,68 (с, IH); 7,32 (и, 7Н);

8,00 (м, 2Н) 100 (желтая пена) l,4 (с, 2 ÇH); 1,6 (с, ЗН); 4 0 (с, IH); 4,9 (2, 1Н); 5,18 (м, 2Н); 5,5-5,8 (и, 2H); 7,5 (с, 2Н);

В,0 и 8,5 (2с, 1Н) 88 (желтая пена) Бенэил

1,25 (с, ЗН); 1,52 (с, ЗН); 4,45 (с, 0,75H); 4,52 (с, 0,25Н); 5,1—5,4 (м, 4Н); 7,3 (с, 5Н); 8,6 (м, 2H) 9,0 (и, 1Н) 100

Бензил

1,38 (с, ЗН); 1,60 (с, ЗН); 4, 384,73 (м, ÇH); 5,0-6,0 (м, 5Н); 7,10 (с, 1Н); 8,51 (с, 1и) ОНЗ!" О О

1 CHÜ

Л2 — СН СООТГ

1,46 (с, ÇH); 1,65 (с, ÇH); 4 35 (2с, IH) 5,2 (д, IН); 7,05 (д, IН)

7,7-8,0 (и, 2Н)! 8,7-9,5 (м, ЗН)

1,13 (д, ÇH); 1,16 (д, ÇH); 1,33 (с, ЗН); 1,46 (с, ЗН); 2,65 (м, 1Н);

3>73 (с, IH) 4,23 (дд, 1Н) 4,93 (д, IH); 6,50 (д, IH); 7,85 (м, 2Н), ИК-спектр (KBr), см ; 3777, 3472, 3447, 3402, 3270, !783, 1746, )62!

I, l7 (д, ЗН); 1,20 (д, ЗН); I,Ü (с, 3H); 2,69 (м, IH); 3,68 (с, IH);

4,12 (дд, IH) 4,93 (д, IH) 6,59 (д, IH); 7,84 (м, 2Н); ИК-спектр (КВг), см : 3543, 3498, 3437, 3415, 3348, 3270, 3119, 1917, 1783, 1745, !

718> 1619

1 503683

Таблица14 он

Физические свойства

C1;„

Т ° блица l5 о з

CHü о соотг, (R — Ив нлн K Х - Вг; и 2) "е

Сннергня анпнцнлStaph Staph E. coli

aureua aureua

OIAOO5 01Л400 51AI29 лина

«200

6,25 и

6,25

«200 «200

25 )00

S А

«200

« 1 00

И!

«0,20

ИI

1 200 200

11 «0,20 l,56

111 NI PS

«200

« l 00

ИI (H) «200

«200 «200

50 100

PS А

«200

«200

«)00

ИI

«200

«0,20

1 «200 200

II 0>39 3 ° 12

111 Nl РВ

«200

6 25

«200

«) 00

И! (Н) «200

6 ° 25

200 «200

25 100

PS А

6,25

«200

« l 00

И!

0,20

«200

3,12

1 «200 «200

11 «0,20 0,39

lII ИI РБ

«200

I 00

CHiCO

«200

0,20

ИI

«200

«)00

«200 «200

100 «100

$ AT

«200

lO0

«200

Н з 200

6,25

«200

G,25

«200

«100

«200

«0,20

СН CO з 200

l00

«2О0

« l 00

«200

«100

ИI

«200

«200 з )00

«200

6,25

0,20

Н!

«200

«0,20

«200

«200

« l 00

ИI (И) «200

«100

НI и 0

«200

«100

АТ

«200

«100

НI

«200

«100

И!

«200

«200 « l 00

«200

«О, 20

«200

6,25

«200 «200

0,20 100

NI . AT

CHiCO п 0 ()(Х-Вета

Х-альфа (Х-бета

ГА

Н-Я(1Р (D О) 6, ч./млн: 1,45 (с, ЗН); 1,65 (с, 3H);

4,3 (с, 11(); 4,4 (дд, J 10 и 4 Гц, IH); 5,43 (д, J 4 Гц, IH); 5,55 (д, J 10 Гц, IH); 7,85-7,9 (м, 28); 8,0-8,3 (м, 2Н); ИК-спектр (KEr), см

3413i 1763, 1591 (Н-ЯМР (D О) S, ч. /млн: 1,42 (с, ЗН); 1,62 (с, ЗН);

4,16 (дд, IH); 4,24 (с, IН); 5,46 (д, J 5 Гц, 1Н); 5 5(J = 8 Гц, IН); 7,4-7,6 (м, 2H); 7,757,95 (м, 2H); ИК-спектр (KBr), см : 3489, 1765, 1597

Ингнбнроввнне бета-лвктвнвзы лля сое7нкненин форнуЛЫ

Организм

E. co!i E. co!i Рв. )(1еЬ Sdrr. Enter Notg.

514266 51A470 aerug pneun. наг. с!оа nord, 52Al04 53А079 63А09 673009 97AOOI

1503683

59

ТвЬлицв 16 (R. — Иа нли К) ОргаииэиRs

Синерги

a«el «u)«)n л«в«а сер)« Staph

ursus aureus

IA005 OIA400

coli

Р ° .

setu8.

52А104

E. coli

E. co

51AI2

IА266

5IA470

> 200

) 00

>700

6,25

«200

>200

«100

«200

> 200

6,25

«200

12,5

>200

>100

200 е0,20

>200 ио. 20

II

111

1.

II

III

PS

»200

6,25

PS

«200

1 56

Р5

А

> 200

NI

«200

«100

Н1 и ,2ОО

1,56

NI

<О, 20

NI

> 200 ио 20

А

>200

6,25

NI

«200

>100

NI (Н) > 200

>200

)100

100 е0,20

«200

«I00

» 200

>200

6,25

«200

<0,20

«200

l2,5

> 200

>100

Иl (Н) >200

12,5

Р5

«200

«200

Ь,25

Р5

«200

«100

>200 иО, 20

>200

3,12

>200 е0,20

«200

12,5

>200

> 100

NI (Н) «200

«200

12,5

»200

« )00

Нl

«200

0,78

> 200 е0,20

>200

>200

3,12

«200

6,25

>200

>100

Иl

«200

«0,20

HI (Н) > 200

) 00

«200 !

2,5

Р5

«200

1,56

«200

> 200

«100

>200

u0i20

>200

>)00

Иl

3,12

>200

0,39

> 200

3,12

S (Н) (8$) « 200

P$ г 200

Ь,25

«200

12,5

Р5

«200

>100

«200

»200

3,12

)00

0,20

Иl

>200

>100

Нl

«200 и0,20

>200

12,5

А (H) s-isomers

> 200

»200

3,12

PS

«200

12,5

»200

«200

> 200 0,20

Иl

>200

1,56

> 200

«200

>200

«100

«200

<О, 20

NI (Н) CH -СН1

» 200

«200

> 200

>100

>200

40,20

> 200

3,12

«200

»l00

»200

<0,20

>200

l2.5

Л (Н) «200

> I QO

«200

12,5

PS э 200

> 200

3,12

> 200

50 е 0,20

>200

« l 00

«200

3,)2 й

»2QQ 0, 20

>200

Ь,25

Р5 (Н) О (сн ) сис

«200

>100

«200

22,5

РБ

«200

FS. 200

«)00

Иl

«200

0,39

ill

«200

12,5

> 200

G,25

>200

«100

«200

I,56

«200 0,20

С1 иэсо

«200

«200 > 200

>200

>IQ0

Иl

12,5

Р5

> l OO

12 5

6,25

0,39

1,56

PS со,20

1 (SR) «200

> 200

»2 00

6,25

>200

l2,5

> 200

>100

> 200

«200

3,12

АТ

>200

0,78

Г5

«200 и0,20

NT

НТ

Cli «CO

>200

> ) 00

Иl

> 200

«200

6,25

Р5

>200

>100

> 200

12,5

> 200

3,12

> 200

NT

ИТ

>200

1,56

Р5

> 200 с0,20

«200

)00

>200

> 200

6,25

«200

«200

«100

)i I

«200

0,39

«200

6,25

«200

«100

«200 с0,20

Иl

>200

6,25

GI «C)7

>200

l O0

>200

12,5

Р5

> 200

6,25

«200

12,5

> 200

»100

«200

6,25

200 иО, 20

NI ф„

>200 со 20

«200

«) 00

«200

0i78

> 200

>200

> I 00

>200

5С

>200

6,25

> 200

>100

«200

6,25

200 0,20

> 200

>200

0,78

Р5

«200

0,20

CHl «C0 (SS) «200

> 200

100

NI г 200

> 100

«200

ЛТ

«200

»100

>200

0,39

«200

6,25

> 200 и 100

«200 иО 20

> 200

СК«О

> 200

>) 0O

>200

> 200

12,5

Р5

>200

6,25

Р5

«200 со,20

»200

)0Q

«200

3,12 и

>200

0,78

Рй

«200 и0,20

С)«СО

«200

6,75

>200

> 200

lQ0

«200

6,25

> 200

> 100

0,20

Иl г 200

6,25

«200 !

«200

0,78

1 5

« 200 ио, 20

Иl

С2Н,ОС

» 200

12,5

l 5

> 200

3,12

Р5

>200

> 200

6,25

«200 0,20

Иl

> 200

>l OO

ИI

«200

3,!2 и

«200

«200

0,39

«200

mO, 20

CH«CHiC0 (,) к

Ь

Г

СН3 гД (GS)

Г3 (8R)

Гд

Г (8R)

Г, (8S)

Г . (85) Ннтн8нроваинв ьетв-лактаиааи )сла соединений

OR, пг С" СН

0 С0031

Klsb Serr. Enter HorS, pneu«s, нат. с)оа mor8.

53А079 ЬЗА095 Ь78009 97АОО!

> 200

А

>200

«200 «200 «200 «200 « 200

Ra

Организм

Синерги амп ипил л>п> а

К1еЬ Serr.

ðnåua>. нас.

53А079 63А095

Е. coli Рa

aerug.

5IA470 52AI04

taph Staph

orcus aureua !

А005 OIA400

E. co!i Е. co!i

5IAI29 514266

>200 > 200 !

2,S IOO

PS S

«200

> !00

> 200

«200

« l 00

Иl

«200

0,20

«200

6,25

> 200

«100

«200 > 200

0,20 I,S6

NI PS

С,НЬМН С

«200

«200

l2,5

«200

>! 00

«200 >200 с0,20 1,56

NI PS

«200

«100

Мl

>200

Э,!2

0,39

> 200

l 00

«200

3,!2

1 (ch, ), ñíñ0 I I

II I

Г, Cl (8S) «200 «200 !

2,5 50

PS PS

«200

«100

«200

«200

> !00 !

>т

«200 «200 с0,20 i,56

81 ГS

«200 со,20

Н!

> 200

6,25

_#_

>200

IOO

СНЭМНС И

8 !Г!

О

1 сн со и

III

> 200

«200 «200

6,25 6,25

PS PS

> 200

1,56

> 200

>200 с0,20

«200 «200 со ° 20 0,78

81 PS

3,!2

«200

S0

Р8

«200

1,56

«200 «200 !

2,S l2,5

YS FS

«200

«200

>!00

>200 с0,20

«200

«200 т

«200 «200 со 20 О 78

81 PS

СЕ3СО 11

III (8R) Теалнца!7

1 (О) 77

« (.7 CQ0R1 (R> - Нв нлн К) Сннергм выпилил

taph Staph

ureua антенн

IA005 О!А400

А, и 2

«200

> 00

«200

Ü,25

«200

>200

«l00

>200

>200 !

2,5

«200

0,20

Иl

> 200

6,25

«200 > 200 с0,20 6,25

81 А (Н) >200

>50

> 200

Э,I2

«200

3 ° !2

«200 !

2,5

>200

>50

Н!

3,!2

>200

«200 со, 10

«200 со. 10

> 200

О> 39

СН С-! в

«200

«200

Иl

«200

> 200

> 100

>200

«!00

> 200

6,25

0,20

200 с0,20

0,78

СН С— 8

>200

2S

>200 . 200

«!00 6.25

Nl PS

«200 ! 00

«200 !

2,5

>200

6,25

»200

200 .0,20

М!

«200

0,78

>200 сО, 20

NI сн,сII

О (8R)

В,п О

» 200

Ь,25

I 5

>200

l2,5

«200

>100

«200

«200

«!00

И!!

0,20

Nl

100 с0,20

«2О0

«!00

«200

6,25

М!

I,56

PS!

«0,20

1

П

111 (Н) !

C,Н6 (8k) > 200

«200 ! 00

>200

>100

«200

>200

>!00

Нl

«2О0

Ь,25

>200

«100

200 со, 20

l,56

PS (Н) «200

«200

)I 00

«200

«200

>!00

>200

> l00

Н!

> 200 с0,20

> 200

3,!2

>200

>!00

>200

0,39

> 200

А (Н) > 200

> 100

Нl

«200

« I 00

«200

« I 00

«200

«100

Н!

«200

>200

6,25

«200

>!00

100 по> 20

200 с0,20

3, !2

А (Н) «200

0,20

«200

6,25

М (Н) > 200

IOO

«200

I2,5

> 200

>!00

Nil

>200

«200

>!00

«200 с0,20

>200

>IОО

Нl

3i 12

1 S

«200

6,25

> 200

«200

«200

I 00

«200

«!00

«200 с0,20

«200

3,!2

«200

>100

МI

«200 «200 с0,20 6,25

Nl S (Н) «200

«!00

NI Г

> 200

«! 00

Мl

«200

«!00

>200

«100

> 200

РЗ

>200

>!00

»200

6,25

0,20

О,78

1

11

IП

25 сО, 20

Хl (Н) «200 !

> 200 !

2,5

>200

3,!2

» 200 !

2 5

»200

> 00

НI

100 со, 20

Нl

>200

3 ° 12

> 200 !

«200

0,20

1

IП

>200

3,!2

PS (Н) (83) & (Y. с () QY

) 503683 62

Продол)кение табл.16

Ннгнбираванне Пете-лвктвмазы длн соединений формулы

Организм

E. co!i . Е. cali E. coli Рв. КlеЬ Яегг. Enter Norg

5!А!29 5IA266 IIA470 aerug. рпе>вв. иаг. cloa >eorg.

52AIО4 53А079 63А095 678009 97АОО!

64

Продолжение табл. l 7

l 503683

Сияа

ass s

ssna

$агг. Rater Nor8 ааг. с!оа oor8.

ЬЭА095 Ü 78009 97А001

Рв. Kleb

aeru8. рпеие.

52А104 53А079

aph гама

А005

N S «(Н) (8S}

«200

«0, 20

И!

> 200

>100

«200

«0,20

> 200

> 200

3,12

> 200

> 1 00

И!

> 200

> 200

>200

>100

«200

> 200

> 100

> 200

«100

200 с0,20

>200

12,5

> 200

3,12

«200 со,20

>200

>100

> 200

«200

> 100

«20О

А (Н) (8R) 100 с0 20

И!

>200

» l OO

25 с0,20

Nl

l,56

>200

«100

НI

> 200

G,25

«200

«100

И!! (1

311

«200

> 100

И!

>200

> 1 00

И! (Н) » 200

«200

«100

> 200

«10Q

> 200

«200

>100

II I

«0, 20

И!

> 200

6,25

> 200

>100

t1 I

«0,20

И!

Qi78

РГ (Н) «200

3,12

«200

«О, 20

И!

«200

> 200

>1 00

И!

» 200

> 100

»200

>100

«200

>100

И!

> 20Q

12,5

>200

«100

> 200

«0,20

HI (Н) «200

«200

» 1OO

> 200

«200

«100

> 200

> 200

6,25

12,5

«О, 20

И!

25, 12,5

«0,20 0,78

И! PS

> 200

> 100

HI (Н) (8S) СС «200

»lO0

И!

«200

«200

«100

И!

»200

«200

«100

6,25

0,20

И!

»200

>100

»200

6,25

О,Э9

«0,20

0,39

О,Э9

> 200

12,5

»200

3,12

» 200

«О, 20

«О, 20

> 200

» 100

» 200

> 100

«200

> 100

И!

«200

» 2QQ

«200

5О

CIt С—

О

Редактор О. Юрковецкая

Заказ 5087/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

tt 1I

Г,01

Производственно-издательский комбинат Патент, г.ужгород, ул. Гагарина,1 1

С61(,С Н 2 (8$) (8S ) !

Составитель 3. Латыпова

Техред М.Дидык Корректор С. Шекмар