Способ получения n-алкилазетидинов



 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения N-алкилазетидинов общей формулы R-N-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>, где R -трет-бутил или бензил, проявляющих биологическую активность, что может быть использовано в медицине. Цель - упрощение процесса и повышение выхода целевых продуктов. Синтез ведут реакцией соответствующего амина с 1,3-дибромпропаном в присутствии гидроксида натрия при их молярном соотношении (1-1,4):1:1,3 (лучше при 1,2:1:1,3) при 20-50°С в органическом растворителе желательно в присутствии катализатора межфазного переноса - 18-краун-6-эфира. Способ позволяет повысить выход на 31-35% и упростить процесс за счет использования доступных реагентов. 2 з.п. ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5и 4 С 07 D 205 04

%

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСИОМ У СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHSlM

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4388922/31-04 (22) 01. 02. 88 (46) 07.10.89. Бюл, Р 37 (71) Институт нефтехимического синтеза им. А.В.Топчиева (72) Д.С.Жук, В.Н.Андронов, В.А.Александрова и О.А.Отмахова (53) 547.718.07(088.8) (56) Cromvell N.Í., Phillips В.

The azetidines Recent synthetic

developments. †. Chem. Rev. 1979, ч. 79, Р 4, р. 331-358. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЧ N-ЛЛКИЛАЗЕТИДИ-

НОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения N-алкилазетидинов обИзобретение относится к усовершен-. ствованному способу получения N-алкилазетидинов общей формулы где R — трет.-бутил или бензил, которые проявляют биологическую активность и могут найти применение в медицине, Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода N-алкилазетидинов за счет взаимодействия соответствующего амина с 1,3-дибром-. пропаном в присутствии гидроксида натрия при их молярном соотношении 1-1,4:

:1:1,3 в органическом растворителе при 20-50 С, „„SU„„1512969 А 1

2 щей формулы К-N-СН -СН - -Н, где R— трет-бутил или бензил, проявляющих биологическую активность, что может быть использовано в медицине. Цельупрощение процесса и повышение выхода целевых продуктов, Синтез ведут реакцией соответствующего амина с 1,3дибромпропаиом в присутствии гидрокаида натрия при их молярном соотношении (1-1,4):1:1,3 (лучше при 1,2:1:1,3) при 20-50 С в органическом растворителе желательно в присутствии катализатора межфазного переноса — 18-краун6-эфира. Способ позволяет повысить выход на 31-35Х и упростить процесс за счет использования доступных реа- гентов. 2 з.п. ф-лы.

Пример 1. В реактор из..нержа- 2 веющей стали, снабженный фильтром и устройством для отбора. пробы, загружа- р 1 ют 30 мл диметилформамида, 1,52 г

I®saL (0,0075 моль) 1,3-дибромпропана, О,бб г (0,009 моль) трет.-бутиламина и 0,78 г (0,0195 моль) порошкообразного NaOH (избыток ЗОБ). Реактор закрывают и по- © о мещают в термостат, нагретый до 50 С.

Перемешивание реакционной смеси осуществляют вращением реактора в вертикальной плоскости со скоростью

30 об/мин.. Реакцию проводят до полного исчезновения 1,3-дибромпропана.

Время реакции 5 ч. Выход трет.-бутилаэетидина 78_#_ от теоретического (определено хроматографически) .

Пример 2. Реакцию проводят аналогично примеру 1. В качестве ра створителя используют ацетонитрил

1512969 (30 мл). Время реакции 40 ч. Выход

N-трет.-бутилазетидина 71,2Х.

II p и м е р 3. Реакцию проводят аналогично примеру 2. Температура ре- 5 акции 30 С, время 70 ч. Выход N-трет,— бутилазетидина 53,2Х.

Пример 4. Реакцию проводят аналогично примеру 2, В качестве катализатора фазового переноса исполь- 10 зуют 0,22 г краун-эфира (18-краун-6) .

Время .реакции 35 ч. Выход N-трет.— бутилазетидина 72,7 .

Пример 5. Реакцию проводят аналогично примеру 2. Трет.-бутиламин 15 берут в количестве 0,55 г (0,0075 моль) .

Время реакции 45 ч. Выход N-трет.-бутилазетидина 41,2 .

Пример 6. Реакцию проводят аналогично примеру 2. Трет.-бутиламин 0 берут в количестве 0,77 r (0,0105 моль) .

Время реакции 35 ч. Выход N-трет.-бутилазетидина 65, 1 ..

О

П р и и е р 7. Реакцию проводят аналогично примеру 4. В качестве растворителя используют бутилонитрил (30 мл), Бремя реакции 65 ч. Выход

N-трет.-бутилазетидина 69,8Х.

II р и и е р 8. Реакцию проводят аналогично примеру,4, В качестве растворителя используют бензол, Время реакции 135 ч. Выход N-трет.-бутилазетидина 40,2Х.

Пример 9. В реактор загружают 22 г (30 мл, О,З моль) трет.-бутиламина, 1,52 r (0,0075 моль) 1,3дибромпропана и 0,78 г (0,0195 моль) порошкообразного NaOH. Реактор помещают в термостат с температурой 20 С.

Перемешивание реакционной смеси осу- 40 ществляют вращением реактора в вертикальной плоскости со скоростью

30 об./мин. Время реакции 30 ч. Выход

N-трет.-бутилазетидина 55,4 ..

II р и м е р 10. Реакцию проводят аналогично примеру 9. В качестве катализатора фазового переноса используют 0,22 r краун-эфира (18-краун-6).

Время реакции 25 ч. Выход N-трет.-бутилазетидина 60Х.

Пример 11. Реакцию проводят аналогично примеру 2. Параллельно загружают четыре реактора. По завершении реакции реакционные смеси объединяют. Продукты реакции отделяют от неорганических веществ путем отгонки.

Из дистиллята не вошедыий в реакцию трет.-бутиламин отделяют азеотропной перегонкой с пентаном. Полученный таким образом раствор N-трет.-бутилазетидина в ацетонитриле нейтрализуют 2N раствором серной кислоты. Ацетонитрил от водного раствора сернокислой соли N-трет.-бутилазетидина отгоняют в вакууме без нагревания.

Затем к водному раствору (15 мл) серно-кислой соли N-трет.-бутилазетидина добавляют 25 г МаОН и на роторном испарителе в вакууме (без нагревания) отгоняют-N-трет.-бутилазетидин, который собирают в приемник, охлаждаемый смесью сухого льда и ацетона. Полученный сырой продукт перегоняют, собирая фракцию, кипящую в пределах 115-116 С/742 мм. Получено

2.,31 r N-трет.-бутилазетидина. Выход

68Х от теоретического, n =1,4243, Пример 12, В реактор из нержавеющей стали, снабженный фильтром и устройством для отбора проб, загружают 30 мл диметилформамида, 1,52 r (0,0075 моль) 1,3-дибромпропана, 0,97 г (0,009 моль) бензиламина и

0,78 г (0,0195 моль) порошкообразного

NaOH (избыток ЗОХ). Реактор закрывают и помещают в термостат, нагретый о, до,20 С. Термостатирование осуществляют путем вращения реактора в вертикальной плоскости со скоростью

30 об/мин. Реакцию проводят до полного исчезновения 1,3-дибромпропана.

Время реакции 20 ч. Выход М-бензилазетидина 55,5Х от теоретического (определено хроматографически) .

Пример 13. Реакцию проводят аналогично примеру 12 ° Температура . реакции 50 С, время 5 ч. Выход N-бензилазетидина 52,5Х, Пример 14. Реакцию проводят аналогично примеру 12. В качестве растворителя используют ацетонитрил (30 мл). Времй реакции 25 ч. Выход

N-бензилазетидина 38,7Х.

Пример 15. Реакцию проводят аналогично примеру 14. Температура реакции 50 С. Время реакции 15 ч. Выход

N-бенэилазетидина 40,4Х.

Пример 16. Реакцию проводят аналогично примеру 12. В качестве катализатора фазового переноса используют 0,22 г краун-эфира (18-краун-6), Время реакции 30 ч. Выход N-бензилазетндина 61,0 :

Пример 17. Реакцию проводят аналогично примеру 16. В качестве растворителя используют бензол. Тем1. Способ получения N-алкилазетидинов общей формулы

10 где R — - трет.-бутил или бензил, на основе первичного амина, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевых продуктов, соответствующий амин подвергают взаимодействию с 1,3-дибромпропаном в присутствии гидроксида натрия при 20-50 С в органическом растворителе при молярном соотноыении амин:1,3-дибромпропан:гидроксид натрия 1-1,4:1:1,3.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут в

25 присутствии катализатора межфазного переноса — 18-краун-б-эфира.

3. Способ по и. 1, отличаюшийся тем, что процесс ведут .при молярном соотношении амин:1,3-дибром30 пропан:гидроксид натрия 1,2:1:1,3.

Составитель И.Бочарова

Редактор И.Горная Техред А.Кравчук Корректор Э.Лончакова

Зг.каз 6036/24 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðoä, ул. Гагарина, 101

5 151 пература реакции 50 С. Время реакции

30 ч. Выход N-бензилазетидина 38,5Х, Пример 18. Реакцию проводят аналогично примеру 16. Проведено 6 параллельных опытов. Продукты реакции объединяют, раствор N-бензилазетидина в диметилформамиде отгоняют в вакууме от неорганических веществ и образовавшегося полимера. Раствор нейтрализуют 2N раствором серной кислоты.

Диметилформамид от водного раствора серно-кислой соли N-бензилазетидина отгоняют в вакууме. Для полного удаления диметилформамида в колбу периодически добавляют воду. Затем к водному раствору серно-кислой соли Nбенэилазетидина (12 мл) добавляют

16,7 r едкого патра и в вакууме отгоняют N-бензилазетидин (температура бани 90-100 С). Подсушенный едким кали Ы-бензилазетидин перегоняют, собирая фракцию 86-87 С/10 мм. Получено

2,09 г N-бензилаэетидина. Выход 43Х от теоретического, п =1,5253.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить получение соединений N-алкилаэетидинов эа счет использования доступных реагентов (бен, зиламина, трет.-бутнламина, 1,3-ди2969 6 бромпропана), а также повысить их выход на 31-35Х.

Формула изобретения

Способ получения n-алкилазетидинов Способ получения n-алкилазетидинов Способ получения n-алкилазетидинов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению азетидина (АТ), который может быть использован как полупродукт для синтеза биологически активных веществ

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению азетидина (AT), который может быть использован как полупродукт для синтеза биологически активных веществ

Изобретение относится к производным (азетидин-1-илалкил)лактамов формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R - (C1-C6)-алкил, необязательно замещенный -COOH, -COO((C1-C4)-алкилом), (C3-C7)-циклоалкилом, арилом или гет1, и (C3-C7)-циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из (C1-C4)-алкила и фтора; R1 - фенил, необязательно замещенный 1-2 галозаместителями; R2 - -CONR3R4, -CONR5((C3-C7)-циклоалкил), -NR3R4, гет3 или группа формул (а), (в), (с); X - (C1-C4)-алкилен; X1 - направленная связь, X2 - направленная связь или CO; m = 1; используемых при лечении заболеваний посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом NK1-, NK2- и NK3-рецепторе или в их сочетаниях

Изобретение относится к терапевтическим средствам, конкретно азетидинилалкилпроизводным N-замещенных азотистых гетероциклов и способам получения таких гетероциклов, промежуточным продуктам, используемым в получении, композициям, содержащим такие гетероциклы и использованию таких гетероциклов

Изобретение относится к новым циклическим аминопроизводным общей формулы I, где R1 представляет фенильную группу, замещенную атомом галогена, 2 представляет C1 - C8 алифатическую ацильную группу или (C1 - C4 алкокси)карбонильную группу, R3 представляет 3 - 7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая может образовывать конденсированное кольцо, где указанная циклическая аминогруппа замещена заместителем, выбранным из группы, включающей: меркаптогруппу, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из ряда защитных групп, C1 - C4 алкильную группу, замещенную меркаптогруппой, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из ряда защитных групп, причем ряд защитных групп для указанных меркаптогрупп включает C1 - C20 алканоильные группы, C3 - C20 алкеноильные группы и бензоильные группы, и указанная циклическая аминогруппа, кроме того, предпочтительно замещена группой формулы =CR4R5, где R4 представляет атом водорода, а R5 представляет атом водорода, C1 - C4 алкильную группу, карбоксигруппу, (C1 - C4-алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C1 - C4-алкил)карбамоильную группу

Изобретение относится к новым производным фенилоксазолидинона, которые имеют С-С-связь с 4-8-членными гетероциклическими кольцами, формулы I, и их фармацевтически приемлемым солям, где Х представляет NR1, S(О)g или О, R1 представляет Н, С1-6алкил, необязательно земещенный одним или несколькими CN или галогеном, -(СН2)h-фенил, -COR1-1, -СООR1-2, -CO-(CH2)h-COR1-1, -SO2- С1-6алкил или -(CO)i-Het, R2 представляет Н, -СО-(C1-6)алкил или фтор, R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют Н или галоген, R5 представляет С1-6алкил и С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, g=0, 1 или 2, h=1 или 2, i=0 или 1, m=0, 1, 2, 3, n= 0, 1, 2, 3, при условии, что m и n, вместе взятые, равны 1, 2, 3, 4 или 5

Изобретение относится к новому производному пиридонкарбоновой кислоты формулы I или его соли, которые обладают высокой антибактериальной активностью и могут найти применение в медицине

Изобретение относится к сульфониламинокарбоновым кислотам формулы и/или их стереоизомерным формам, и/или физиологически приемлемым солям, где R1 означает фенил, фенил, одно- или двукратно замещенный группой С1-С6-алкил-О, галогеном, трифторметилом, группой С1-С6-алкил-О-С(О)-, метилендиокси-, R4-(R5)N-; триазол, тиофен, пиридин; R2 означает Н, С1-С6 алкил; R4 и R5 являются одниковыми или разными и означают Н, С1-С6-алкил; R3 означает Н, С1-С10-алкил, где алкил незамещен и/или один атом водорода алкильного остатка заменен гидроксилом, С2-С10-алкенил, R2-S(O)n-C1-C6-алкил, где n означает 0, 1, 2; R2-S(O)(=NH)-(С1-С6)-алкил и другие или R2 и R3 вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя цикла частичной формулы II: где r означает 0, 1, 2, 3 и/или один из атомов углерода в цикле заменен -O-, и/или атом углерода в цикле частично формулы II однократно замещен фенилом; А означает ковалентную связь, -O-; В означает (СН2)m, где m означает нуль; Х означает -СН=СН- или S

Изобретение относится к новым производным азетидина и пирролидина общей формулы где А представляет необязательно ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать гетероатом, выбранный из N и S, и которое может быть замещено оксо- или (1-6С) алкилом; R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой Н, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, атом галогена; Х означает атом О или S и n = 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, за исключением 3-(нафт-1-ил-окси)-пирролидина и 3-(5,6,7,8-тетрагидро-нафт-1-ил-окси)-пирролидина

Изобретение относится к группе новых индивидуальных химических соединений - циклическим аминосоединениям, представленным следующей формулой: где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, представляющим собой атом галогена; R2 представляет собой С1-С8 алифатическую ацильную группу или (С1-С4 алкокси) карбонильную группу; и R3 представляет собой насыщенную циклическую аминогруппу, которая имеет всего от 2 до 8 атомов углерода в одном или нескольких циклах, причем наибольший азотсодержащий цикл имеет от 3 до 7 атомов в цикле, и при этом указанная насыщенная циклическая аминогруппа замещена группой, имеющей формулу -S-Х-R4, где R4 и Х имеют такие значения, как определено ниже, и указанная насыщенная циклическая аминогруппа присоединена через свой циклический атом азота к соседнему атому углерода, к которому присоединены заместители R2 и R1; R4 представляет собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, С1-С4 алкильных групп, С1-С4 алкоксильных групп и нитрогрупп; С1-С6 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из аминогрупп, карбоксильных групп, (С1-С4 алкокси)карбонильных групп, заместителей, имеющих формулу -NH-A1 (где А1 представляет собой -аминокислотный остаток), и заместителей, имеющих формулу -СО-А2 (где А2 представляет собой -аминокислотный остаток); или С3-С8 циклоалкильную группу, и Х представляет собой атом серы, сульфильную группу или сульфонильную группу, и упомянутая циклическая аминосодержащая группа может быть необязательно дополнительно замещена группой, имеющей формулу = CR5R6, где R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, карбоксильную группу, (С1-С4 алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу, (С1-С4 алкил) карбамоильную группу или ди-(С1-С4 алкил)карбамоильную группу; или их фармакологически приемлемым солям, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием в отношении агрегации тромбоцитов; лекарственному препарату, содержащему аминосоединение формулы I, и способу профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из эмболии и тромбоза у теплокровного животного

Изобретение относится к соединениям формулы I в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 независимо друг от друга означают (С0-С30)алкилен-(LAG), причем один или более С-атомов алкиленового остатка могут быть замещены -O-, -(С=O)-, -N((С1-С6)алкил)-, -N((C1-С6)алкилфенил)- или -NH-; Н, F, Cl, Br, I, O-(С1-С6)алкил, NH2 ; (LAG) означает остаток ациклического моносахара; триалкиламмонийалкильный остаток или -O-(SO2)-ОН; причем всегда по меньшей мере один из остатков R1-R6 должен иметь значение (С0 -С30)алкилен-(LAG), причем один или более С-атомов алкиленового остатка могут быть замещены -O-, -(С=O)-, -N((С 1-С6)алкил)-, -N((С1-С6 )алкилфенил)- или -NH- и причем остатки R1 и R2 не должны иметь значения -O-сахарный остаток, а также к их фармацевтически приемлемым солям
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-28T13:54:51
Наверх