Способ получения 2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(1-метил-3- фенилпропиламино)-этил]-бензамида или его кислотно- аддитивных солей и способ получения 2-гидрокси-5-[1- гидрокси-2-(1-фенилбут-1-ен-3-илиденимино)-этил]-бензамида

 

Изобретение касается ароматических амидов кислот, в частности получения 2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(1-метил-3-фенил(пропиламино)-этил]-бензамида или его кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве α- и β-блокирующего гипотензивного средства, а также к получению полупродукта-2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(1-фенилбут-1-ен-3-илиденимино)-этил]-бензамида для синтеза указанного вещества. Цель - создание нового полупродукта для синтеза указанного активного вещества. Полупродукт получают реакцией 2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-аминоэтил)-бензамида с 1-фенилбут-1-ен-3-оном в среде инертного органического растворителя при 10-25°С, выход 63%, т.пл. 142-145°С. Синтез активного соединения ведут каталитическим гидрированием соединения ф-лы @ где X--CH(OH)- или Σ=о, с последующей непосредственной обработкой полученного вещества (или после его выделения из реакционно массы) 1-фенилбут-1-CH-3-оном при 10-25°С в среде инертного органического растворителя и дальнейшим непосредственным (или после выделения из реакционной массы) каталитическим гидрированием полученного продукта с выделением целевого основания или нужной соли с выходом до 95%. 2 с.п.ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3

„.SU„, 1521281

ОПИСАНИЕ. ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flAlEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3837675/23-04 (22) 18.01,85 (31) 234/84 (32) 20.01.84 (33) HU (46) 07.11.89. Бюл. Р 41 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Пал Ваго, Йожеф Райтер, Фридьеш Гергеньи и Тамаш Фодор (HU) (53) 547.582.5.07 (088.8) (56) Патент ФРГ Р 2032642, кл. С 07 С 103/26, 1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГИДРОКСИ-5(1-ГИДРОКСИ-2- (1-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛПРОПИЛAM1H0) ЭТИП)-SEH3mngh mm его

НО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГИДРО КСИ-5- (1-ГИДРО КСИ-2- (1ФЕНИЛБУТ-1-ЕН, 3-ИЛИДЕНИМИНО) ЭТИЛ )-

БЕНЭАМИДА (57) Изобретение касается ароматических амидов кислот, в частности получения 2-гидрокси-5- (1-гидрокси2-(1-метил-3-фенилпропиламино)-зтил)беизамида или его кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве Ыи р-блокирующего гипотенэивного средства, а также к получению полупродукта — 2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(1-фенилбут-1-ен-3-илиденимино). Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения 2-гидрокси5-t 1-гидрокси-2-(1-метил-3-фенилпропиламино) -этил)-бенэамида формулы (51)4 С 07 С 103 29 119 12

2 этила-бензамида для синтеза укаэанного вещества. Цель — создание нового полупродукта для синтеза укаэанного активного вещества. Полупродукт получают реакцией 2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-аминозтил)-бензамида с 1фенилбут-1-ен-3-оном в среде инерт" ного органического растворителя при

10-25 С; выход 637., т.пл. 142-145 С.

Синтез активного соединения ведут каталитическим гидрированием соединения ф лы где Х- -СН.(ОН) — или Q=Q, с последующей непосредственной обработкой полученного вещества (или после его выделения из реакционной массы) 1-фенилбут-1-ен-3-оном при

10-25 С в среде инертного органического растворителя и дальнейшим непосредственным (или после выделения иэ реакционной массы) каталитическим гидрированием полученного продукта с выделением целевого основания или нужной соли с выходом до 95Х.

2 с.п. ф-лы.

CONHg

11() P CH -Снг С 3 (Т) 1

Он NH — СН-СН -СНГ©

1 ,1521281 или его кислотно-аддитивных солей, которые используются в медицине в качестве c(- и р -блокирующего гипотензивного средства.

Изобретение также относится к способу получения нового 2-гидрокси-5-(1гидрокси-2-(1-фенилбут-1-ен-3-илиденимино)-этил)-бензамида формулы (:QNH HO O CH -CH (>

1 Ъ (Н3 с сн=сн-©

t который может быть использован B качестве исходного соединения для получения соединения формулы I.

Целью изобретения является повыше- щ ние выхода целевого соединения формулы Х и разработка доступного способа получения исходного соединения формулы II.

Пример 1. Получение 2-гидрок- 25 си-5-(1-гидрокси-2-(1-фенилбут-1-енЗ-илиденимино)-этил -бензамида.

2,30 г (10 ммоль ) 2-гидрокси-5-(1гидрокси-2-амино-этил)-бензамидгидрохлорида и 1,46 r (1О ммоль) 1-фенилбут-1-ен-3-он смешивают с 10 мл тетрагидрофурана, после чего при перемешивании и охлаждении льдом при 10-15 С по каплям добавляют 1,20 мл триэтиламина. После добавки перемешивание продолжают в течение 5 ч при.комнатной температуре. Выделенный гидрохлорид триэтиламина фильтруют и нужный продукт выделяют из фильтрата с помощью хроматографии на колонне силикагеля. 40

Получают 1,56 r указанного в названии соединения, выход продукта составляет

48, температура плавления 142-146 С.

Пример 2. Получение 2-гидрокси-5- 1-гидрокси-2-(1-фенилбут-1-ен- 45

З-илиденимино)-зтил1-бензамида.

2,30 r (10 ммоль) 2-гидрокси-5-(1гидрокси-2-аминоэтил)бензамидгидрохлорида и 1,46 г (10 ммоль) 1-фенилбут1-ен-3-он смешивают с 10 мл тетрагидро50 фурана, после чего при перемешивании и охлаждении льдом при 10-15ОС по каплям добавляют 4 мп морфолина. После добавки перемешивание продолжают в течение 5 ч при комнатной температуре, выделенный гидрохлорид морфолина фильтруют и фильтрат в течение 3 ч нагревают до кипения. Нужный продукт вьщеляют от фильтрата с помощью хроматографии на колонне силикагеля. Получено 2,05 r предлагаемого соединения. Выход продукта составляет 63 .

Температура плавления 142-145 С.

Пример 3; Получение гидрохло-: рида 2-гидрокси-5-(l-гидрокси-2-(1метил-3-фенилпропиламино)-этил)бензамида.

3,24 r (10 ммоль) полученного по при-. мерам 1 и 2 2-гидрокси-5-f l-гидрокси-2-(1-метил-3-фенилпропиламино )этил)-бензамида растворяют в 25 мп тетрагидрофурана, куда добавляется

0„5 r катализатора 10 -ного палладия на угле и смесь гидрируется при

25 С и давлении 3 атм. По окончании восстановления катализатор отфильтровывается и в фильтрат добавляется

5 мл этанола, содержащего 20%-ную соляную кислоту. Выделенные белые . кристаллы фильтруются и промываются этанолом. Получают 3,46 г предлагаемого соединения, выход продукта составляет 95, температура плавления

188-189 С.

Пример 4. Получение гидрохло" рида .2-гидроксн-5-11-гидрокси-2-(1метил-3-фенилпропиламино)-этил)-бензамида.

В раствор 3,74 г (10 ммоль) 2гидрокси-5-(И,N-дибензилглицил)-бензамида и 1,46 r (10 ммоль) 1-фенилбут1-ен-3-она в 50 мп метанола добавляют 1,0 мл ледяной уксусной кислоты, 1,0 г катализатора 1Оь-ного палладия на угле и О,! г катализатора Адамса— оксида платины. Смесь гидрируют при

60 С и давлении 50 атм. Катализатор отфильтровывают и фильтрат сгущается до маленького объема. В фракцию добавляют 3 мц пропанола, насыщенного соляной кислотой, и 5 мл этилацетата.

Смесь отстаивается, выделенные кристаллы фильтруют и промывают. Получают

2,62 r предлагаемого соединения. Выход продукта составляет 72, температура плавления 187-190 С.

Пример 5. Получение гидрохлорида 2-гидрокси-5-11-гидрокси-2-(1метил-3-фенилпропиламино)-этил)-бензамида.

В раствор 3,76 r (10,0 ммоль) 2гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(дибензиламино)-этил j-бензамида, 1,46 г (10 ммоль)

1-фенилбут-1-ен-3-она и в 50 мл метанола добавляют 1,0 мп ледяной уксусной кислоты, 1,0. r катализатора 10%ного налладия на угле и 0,1 г катали81

6 после его выделения или in situ, с производным ароматического карбонильного соединения с последующим каталитическим гидрированием полученного после выделения или in situ соединения и выделением целевого продукта или переводом его в кислотно-аддитивную соль, отличающий с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве ароматического карбонильного соединения используют 1-фенилбут-1-ен-3-он с получением соединения формулы сожн, НО О СН-СН, н с сн=сн-Qo

Формула изобретения соМн, 1

НО СН-СН2 " с сн=сн-Qo с " 4 сн, о нс о х-сн - н

1 35 где К-СН- или <{ -O

0Н взаимодействием полученного при этом

2-гидрокси"5"(1-гидрокси-2-аминоэтил)- 4р бензамида формулы

CONH2

О СН-С}-1

ОН NH

45 отличающийся тем, что

2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-аминоэтил) бензамид подвергают взаимодействию с

I-фенилбут-1-ен-3-оном формулы (oO-сн=сн-сосн, в среде инертного органического растворителя при 10-25 С.

Составитель В. Мякушева

Техред А.Кравчук Корректор С. Черни

Редактор С. Патрушева

Заказ 6772/58 Тираж 352 Подписное

В11ИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". г.Ужгород, ул. Гагарина, 101

5 15212 затора Адамса — оксида платины. Смесь о гидрируют при 60 С и давлении 50 атм.

Реакционную смесь обрабатывают по примеру 4, Получают 2,77 r предлагаемого соединения, выход продукта 76Х, 5 температура плавления )88-189 C.

Таким образом, предлагаемый способ получения соединения формулы I состоит из меньшего количества стадий, чем 1ð известный, при этом использование в качестве исходного соединения формулы Il позволяет получить целевой про-, дукт с более высоким выходом, чем по известному способу. 15

1. Способ получения 2-гидрокси-5(1-гидрокси-2-(1-метил-3-фенилпро- 20 пиламино)-этилJ-бензамида формулы

C0NHy

HO О <Н -Снг Щ

1 I I он нн — сн-сн;сн ©

1 или его кислотно-аддитивных солей каталитическим гидрированием производного дибензиламиноэтилбензамида формулы

1 при этом реакцию взаимодействия ведут в среде инертного органического раст-, ворителя при 10-25 С.

2. Способ получения 2-гидрокси-5(1-гндрокси-2-(f-ôåíèëáóò-1-ен-3-илиденимино)-этил )-бенз амида формулы