Способ получения 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-n- [2-(диэтиламино)этил]бензамида или его солей

 

Изобретение касается производных ароматических алюминокислот и, в частности, получения 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-N-[2-(диэтиламино) этил] бензамида или его солей, которые могут быть использованы для лечения эмезиса и/или нарушений, относящихся к ухудшенной гастральной подвижности. Цель изобретения - создание способа получения новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут последовательной обработкой 4-амино-5-хлор -N-[2-(диэтиламино) этил]- 2 - метоксибензамида тиоалкоксидом в инертном органическом растворителе гидросульфатом тетрабутиламмония в водном растворе NAOH и трихлор-2-бутаноном в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта или переводом его в необходимую соль. Образующиеся при каждой обработке промежуточные вещества выделяют и очищают. Полученные новые соли обладают хорошей антиэметической активностью при высокой специфичности действия без проявления нежелательных побочных эффектов (блокирование допамина, острая дистония, замедленная дискинезия и депрессия центральной нервной системы). 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1 75 А5 (g1) 4 С 07 С 103/82

B ì ÅÑ0IÇÍÀf

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТЪ(СОННСН,СН Н

С Н5 осн-с-сн, <"> (II

СН О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

RO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4202671,/23-04 (62) 3914151/23-04; 4027331/23-04 (22) 08.06.87 (23) 27.06.85; 22.04.86 (31) 625742 (32) 28.06.84 (33) US (46) 23. 10. 89. Бюл. Ь 39 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Иво Монкович и Дэвид Виллнер (US) (53) 547.298.1.07(088.8) (56) Машковский M.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1987, и.1, с. 212. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-AMHHO-2- (2bYTAH0H-3-ИЛ)-ОКСИ-5-ХЛОР-N- (2- (ДИЭТИЛЛМИНО) ЭТИЛ) БЕНЗАМИДЛ ИЛИ ЕГО

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных ароматических алюминокислот и, в частности, получения 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-N-(2 †(диэтиламино) этил) бенз амида или его солей, которые могут быть использованы для

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения нового 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил) окси-5-хлор-N- 2-(диэтиламино)этил)бензамида формулы

2 лечения эмезиса и/или нарушений, относящихся к ухудшенной гастральной подвижности. Цель изобретения — создание способа получения новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут последовательной обработкой

4-амино-5-хлор-N- (2-(диэтиламино)этил)

-2-метоксибензамида тиоалкоксидом в инертном органическом растворителе гидросульфатом тетрабутиламмония в водном растворе NaOH и трихлор-2-бутаноном в среде инертного органического растворителя с последующим вьщелением целевого продукта или переводом его в необходимую ссль. Образующиеся при каждой обработке промежуточные вещества выделяют и очищают.

Полученные новые соли обладают хорошей антиэметической активностью при высокой специфичности действия без проявления нежелательных побочных эффектов (блокирование допамина, острая дистопия, замедленная дискинезия и депрессия центральной нервной системы) ° 1 табл. или его солей, которые могут быть использованы в медицине для лечения эмезиса и/или лечения нарушений, относящихся к ухудшенной гастральной подвижности.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения

4-амино-2-(2-бутанон-3-ил) окси-5хлор-N-(2"7диэтиламино)этил бензамида или его солей, обладающих высокой антиэметической активностью.

1517759

Пример 1. 4-Амино-5-хлор-N 2-(диэтиламино)этил)-2-оксибензамид.

1. Хлористоводородная соль 4-амино-5-хлор-N- 12- (диэтиламино)этил)-2оксибензамида.

К охлажденной ниже 10 С перемешиваемой суспензии гидрида натрия (57,44 г, концентрация 60%,1,436 моль в диметилформамиде (1275 мл) по каплям прибавляют холодный раствор этантиола (89,22 г, 1,436 моль) в диметилформамиде (250 мл).

После окончания выделения водорода прибавляют 4-амино-5-хлор-N-(2(диэтипамино) этил)-2-метоксибензамид (287,0 г 0,957 моль) и смесь нагревают на масляной бане при 100-105 С в течение 90 мин. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток обрабатывают смесью хлористого метилена (800 мл) и воды (400 мл). Водный слой промывают еще одной порцией хлористого метилена и соединенные органические экстракты отмывают водой (150 мл). Соединенные водные фазы охлаждают на ледяной бане и обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой (200 мл). Через

20 мин осадок собирают фильтрованием, быстро отсасывают на фильтре, суспендируют в метаноле (500 мл) и снова фильтруют. Продукт сушат под вакуумом и получают 302,3 (98/) целевого соединения в виде светло-бежевого твердого соединения. Т.пл.

235-237 С.

Вычислено./: С 48,46; Н 6,57;

N 13 04; Cl 22,0.

С „,Н >С1М О

Найдено,/: С 47,67; H 6,73;

N 12,84; Cl 21,43.

2. 4-Амино-5-хлор-N-(2-(диэтиламино)этил)-2-оксибензамид..I

К перемешиваемой концентрированной гидроокиси аммония (6 мл) прибавляют хлористоводородную соль 4амино-5"хлор-N- $2- (диэтиламино) этил)2-оксибензамида (3, 0 r, 0,0093 моль) и смесь перемешивают еще в течение

5 мин, после чего прибавляют 3-4 мл воды и перемешивают еще 5 мин. После фильтрования твердое соединение два раза промывают водой порциями по 3 мл воды и перемешивают еще 5мин.

После фильтрования твердое соединение два раза промывают водой порциями по 3 мл и после высушивания полу5

40 чают 2,37 г целевого соединения, т.пл. 134-136 С.

В ЯМР-спектре (90 МГц), записанно; в CDC1» наблюдаются следующие резонансы,о: 7,26 (синглет, 1Н); 6,90 (синглет, 1Н); 6,14 (синглет, 1Н);

4,39 (синглет, 2Н); 3 ° 40 (синглет, 2Н); 2,60 (мультиплет, 6H); 1,06, (триплет, 6Н).

Пример 2. 4-Амина-5-хлор"N2-(диэтиламино)этил)-2-оксибензамид ругая методика) о

Смесь 4-амино-5-хлор-N- (2- (диэтиламино) э тил)-2-меток сиб енз амида (29, 5г

0,1 моль) гидроокиси натрия (в таблетках 4,0 г, 0,1 моль) и 1,2-пропандиола (70 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

20 ч, после чего концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают 1н.

НС1 (100 мл) и снова концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием следующей системы растворителей:хлористый метилен (90), метанол (10), аммиак 0,5 . Соответствующие фракции соединяют и концентрируют под вакуумом, остаток кристаллизуют из диэтилового эфира и получают 9,3 r продукта. Его растворяют в горячей воде и раствор фипьтруют через активированный уголь. Фильтрат охлаждают, фильтруют и получают 6,7 r целевого соединения, имеющего рыжеватокоричневый цвет. T.ïë. 126-127 С (по данным патента США Р 3357978 т.пл.

160 С).

Вычислено,/: С 54,64; Н 7,05;

N 14,70.

С ó Н С1М О

Найдено, : С 54,44; Н 7,15;

N 14,65. !

Пример 3. Тетра-н-бутиламмониевая соль 4-амино-5-хлор-N-(2-(диэтиламино)-этил -2-оксибензамид.

Раствор хлористоводородной соли

4-амино-5-хлор-N-(2"(диэтиламино)— этил1-2-оксибензамида (10 г, 0,031 ммоль) и 5 г гидроокиси натрия в 100 мл воды при перемешивании обрабатывают гидросульфатом тетра-н-бутиламмония (10,6 г, 0,081 ммоль).

Кристаллы собирают, промывают водой и сушат (14,7 г, 87 ). Перекристаллизацией из этилацетата получают целевое соединение, содержащее 0,5моль воды. 1 .пл. 136,5-138,5 С.

1517759

Вычислено,7.: С 65,95; Н 10,53;

N 10 44; Н О 1э71 °

С „Н, C1NgOz HzO

Найдено,/: С 65,06; Н 10,42;

N 10,40; Fl О 1,41.

Пример 4. 4-Амино-2-(2-бутанон-3-ил окси-5-хлор-N- 2- (диэтиламино) — этил!бензамид-гидрохлорид.

1 ° 4-Амино-2-(2-бутанон-3-ил)окси- 1О

5-хлор-N-(2-(диэтиламино)-этил)-бензамид.

Раствор тетра-н-бутиламмониевой соли 4-амино-5-хлор-N- (2-(2-диэтиламино)этил1-2-гидроксибензамида (0,53 г, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) обрабатывают 3-хлор-2-бутаноном (0,11 мл, 0,12 г, 1,1 ммоль) и перемешивают при 20 С в течение 16 ч.

После удаления ацетонитрила при пони- 20 женном давлении остаток обрабатывают

10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают разбавленным раствором карбоната натрия, высушивают и концентрируют, чтобы полу- 25 чить указанный бензамид в виде масла.

После хроматографии на дезактивированной двуокиси кремния с использованием системы растворителей: хлористылI метилен (100) метанол (4,5), ам- 30 миак (0,5) фракции соединяют.

В ЯМР-спектре (90 МГц) в СОС1 нанаблюдаются следующие резонансы, 8,24 (синглет, наложенный на широкий сипглет, 2Н); 6,08 (синглет, 1Н);

4,70 (квартет, I=5,4 Гц; 1Н); 4,44

35 (синглет, 2Н); 3,56 (мультиплет, 2H);

2, 62 (мультиплет, 6Н); 2, 2 (синглет, ЗН); !,6 (дублет I=5,4 Гц, ЗН); 1,04 (триплет, 6Н). 40, 2. Гидрохлорид 4-амино-2- (бутан-2он-3-ил) окси-5-хлор-N- (2- (диэтиламино)-этил) бензамида. Полугидрат -2(бутан-2-он-3-ил) окси-4-амино-5-хлор- 45 .l-(2-(диэтиламино)-этил -2-оксибензамид растворяют в 1-пропаноле, обрабатывают 1 H. хлористоводородной кислотой и после концентрирования получают маслянистый остаток. Его крис- 50 таллизуют из ацетона, продукт перекристаллизовывают из 2-пропанола и получают целевое соединение в форме полугидрата. Т.пл.98 С.

Вычислено. : С 51,00; H 6,80;

N 10,50; Cl 17,71.

С(7Н26С1ИЗОЗ НС1 0,5 Н О

Найдено,/: С 51,26; Н 6,86;

N 10,51; Cl 17,38.

3, Моно гидрохлорид-4- амино-2- (бутан-2-он-3-ил)окси-5-хлор-N- (2-(диэтиламино)-зтил) бензамид.

4-Амино-2- (бутан-2-он-3)-окси-5хлор-N- (2- (диэтиламино)-этил)-2-оксибензамид обрабатывают 1н. хлористоводородной кислотой (1,0 мл), азеотропно высушивают с н-пропанолом, кристаллизуют из 2-пропанолэтилацетата и по.пучают (8!Х) целевого соединения . Т.пл. 177-179 С.

Соединение формулы (I) является эффективным антиэметическим агентом. но не допаминергичным антагонистом, как пгказано испытаниями in ч го (связывание спиперона) и испытаниями

in чиччо (апоморфиновый эмезис у собак).

Основные вредные эффекты известных антиэметических агентов на основе замещенных бензамидов обусловлены их активностью, блокирующей допамин, и включают в себя акасизию, острую дистонию, признаки болезни Паркинсона и замедленную дискинезию, часто наряду с депрессией центральной нервной системы.

Таким образом, соединения формулы (I) обладают хорошей антиэметической активностью (особенно против эмезиса, вызванного химиотерапией) при высокой специфичности действия, но не проявляют ни одного из побочных эффектов, присущих к.пассу допаминергичных антагонистов, представляющих собой антиэметические агенты на основе замешенных бензамидов.

Методики биологических испытаний.

Замещение ЗН-спиперона.

Это испытание служит для выявления соединений, способных замещать радиоактивный спипероновый лиганд

in vitro с использованием мозгового гомогенизата крысы. его используют для выявления соединений, проявляющих аффинность по отношению кдопами-нергичным (Д ) рецепторам.

Крыс (150 +10 г) Charles River обезглавливают, corpus striatum вырезают и замораживают на сухом льду. о

Ткани собирают и хранят при -80 С до момента использования. Гомогенизаты (Brinkmann Polytron) corpus striatum в холодном буфере HEPES КОН (результирующий рН=7,4) центрифугируют при

39000g. Супернатант отбрасывают и осадок снова суспендируют в буфере

HEPES КОН и снова центрифугируют.

1517759

Супернатант снова отбрасывают и осадок суспензируют в буфере, состоящем из 50 мМ HEPES КОН, содержащего

0,1 мас.7 объем аскорбиновой кислоты, 1О мкМ паргилин, 120 мМ NaCl

5 мМ КС1, 2 MM СаС1 и 1 MM МяС1 при 20 С; результирующий рН=7,4 при концентрации 1 г влажного тканевого осадка на 100 мл буферной смеси. !

О

Испытания на определение Ингибирующей концентрации (ИК о) соединения формулы (I) и соединений, взятых для сравнения, по отношению к ЗНспиперону проводят следующим образом. Готовят пробирки, каждая иэ которых содержит либо 100 мкл буферной смеси (для общего связывания), либо

100 мкл буферной смеси плюс 100 мкл

10 D (I) — бутакламол (для конт- 20

-о рольного, т„е. неспецифического связывания), либо 100 мкл буферной смеси, содержащей испытуемое соединение в концентрации 10, 10 или 10 М. В

-7 -5 каждую пробирку прибавляют по 100 мкл >5 раствора ЗН-спиперона (New England

Nuclear) в буферной смеси (2000 импульсов в минуту в инкубационной (смеси) и 800 мкл суспензии мозговой. ткани. После этого содержимое пробирок разбавляют до объема 1 мл буферной смесью, получая результирующие концентрации испытуемого соединения, равные 10, !О или 10 M и концентрацию ЗН-спиперона приблизительно 100 пикой. Образцы инкубируют при

37 С в течение 15 мин, фильтруют под о вакуумом на стеклянном фильтре и определяют количество импульсов с помощью жидкостнои сцинцилляционнои спектрометрии.

ИК не достигается при наибольшей концентрации (10 мкМ=1000 нМ), испытуемого соединения.

2. Антагонизм змезиса, вызванно- 45 го апорфином у собак.

В качестве испытуемого объекта использовали сытых гончих собак обоего пола. Как испытуемые соединения, так и апоморфин вводили подкожно в виде водных растворов, причем испытуемые соединения вводили за 30 мин до введения апоморфина. Через 60 мин после введения апоморфина собак обследовали и устанавливали либо эмезис, 15 либо полное предупреждение эмеэиса (однозначный ответ).

Апоморфин вводят в концентрации

0,3 мг/кг. Так как испытуемые соединения практически лишены антагонизма к апоморфину, то их вводят в количестве 3 мг/кг. Невозможность достижения 50Х антагонизма (предотвращения эмезиса) при этой дозе показана в таблице, как ) 3 мг/кг. Так как взятые для сравнения соединения, такие как метоклопрамид, алиэаприд, клебоприд и домперидон, обладают допаминергичной антагонистической активностью, то вводят меньшие дозы этих стандартных соединений, и рассчитанные ЭД представлены в табли- це. Все испытания проводили по крайней мере на двух собаках.

3. Антагонизм к эмезису, вызванному цисплатином у хорьков.

Взрослых, кастрированных самцовхорьков (1,0-1,5 кг) анестезируют пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, парэнтерально). Выбирают вентральную и дорсальную области шеи и делают 3 см разрез. Обнажают яремную вену и перевязывают. шелковой нитью конец, расположенный около головы.

Изготавливают вживляемый катетер из силастиковой трубки 18 см длины (внутренний диаметр 0 05 см, внешний диаметр 0,0925 см) и 2 см полиэтиленового конца (внутренний диаметр

0,113 см, внешний диаметр 0,155 см) наполненный гепарином (1000 ед/мл) и закрытый с внешнего конца иглой калибра 23 длиной 2,5 см, имеющей уплотнения на обоих концах. В яремной вене делают небольшой разрез, куда вводят катетер, а свободный конец пропускают через трохар калибра 13 длиной 5 см под кожей и прикрепляют к задней части шеи шелковой нитью.

Хорьков содержат в индивидуальных вольерах и дают им 2-4 дня отдыха перед испытаниями.

В день испытаний испытуемые соединения вводят внутривенно (3 мг/мл или 1 мл/кг) через катетер за 5 мин до и через 90 мин после введения цисплатина. Раствор цисплатина получают, прибавляя физиологический солевой раствор, при 70 С, перемешивая и обрабатывая ультразвуком до растворения. Результирующий раствор (4 мг/мл) поддерживают при 40 С и вводят внуто,,ривенно (12 мл/кг) через катетер.После введения цисплатина хорьков наблюдают непрерывно в течение 4 ч и

1517759

25 желые, то в начале лечения предпочтительно следует вводить лекарство внутримышечно или внутривенно до исчез50 новения тяжелых симптомов, после чего можно приступать к оральному введению.

Доза соединения формулы (I) зави55 сит от целей, для которых оно используется от конкретного вводимого соединения, возраста, веса и общего состояния пациента, а также от тяжести фиксируют слу аи эмезиса. Два или больше случая эмезиса, произошедших в течение 1 мин, рассматривают как единичный случай.

Хорьков эвтанизируют внутривенным введением T-61 в конце эксперимента, и убеждаются в том, что катетер расположен нужным образом.

Результаты испытания представлены в таблице.н виде 7 защиты (количественный ответ) по сравнению с введением солевого физиологического раствора. Ппя каждого испытания показаны также доза и число животных. 15

Как видно из таблицы, соединения формулы (I) обладают пригодной антиэметической активностью, при этом эти соединения практически лишены допаминэргичного антагонизма, что 20 позволяет избежать побочных эффектов, присущих доступным в настоящее время антиэметическим агентам на основе замещенных бензамидов.

Кроме того, соединение формулы (I) в активное дозе не проявляет признаков токсичности, ни одно из подопытных животных не погибло.

Соединение формулы (Т) может вводиться орально, перэнтерально или 0 суппозиторно. При использовании его . в качестве антиэметических агентов для пациентов, принимающих также противоопухолевые химиотерапевтические агенты, как цисплатин, их предпочти— тельно вводить в виде внутривенного

35 вливания, разбавленного до большого объема парэнтеральным раствором (таким, как 57-ный раствор декстрозы в воде, 5Х-ный раствор декстрозы в

0,45Х-ном растворе хлористого натрия, раствор Рингера для инъекций или лактатный раствор Рингера для инъекций).

При использовании в качестве гастрокинетического агента соединения пред- 45 почтительно вводить орально, если симптомы легкие. Если симптомы тязаболевания, и ваходится в коля1е-енции лечащего врача.

Для предупреждения тошноты и рвоты, вызванных эметогенными противоопухолевыми химиотерапевтическими агентами, соединение формулы (I) как правило, вводят (разбавляя до большего объема парэнтеральным раствором), в дозе 0,1-50 мг/кг, предпочтительно 0,5 — 10 мг/кг, несколько раз н день. Конкретная используемая доза зависит от указанных факторов, а TBK же от эметогенности противоопухолевого химиотерапевтического агента.Как правило, первую дозу следует вводить перед приемом противоопухолевого химиотерапевтического агента, например за 30 мин, и затем кажцые "-8 ч пссле введения химиотерапевтиеского агента до тех пор, пока сим ITQMh! тошноты и рвоты не исчезнут или не ""..òàнут менее тяжелыми, например в течение 12-?4 ч.

Таблетки и капсулы для орапьного применения предпочтительно имеют форму единичной дозы и могут содержать обычные инертные наполнители, такие как связующие агенты, разбавители, любриканты, облегчающие таблетирование, диспергирующие агенты, смачпвающие агенты и т.п, При необходимости таблетки можно покрывать пленочной оболочкой обычными способами. Жидкие рецептуры для орального применения могут .иметь форму водных или масляных суспензий, растворов, эмульс,п1, сиропов или эликсиров, либо могут представлять собой сухой продукт,который перед использованием разбавляют водой или другим подходящим инертным разбавителем. Жидкие рецептуры могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты,эмульгирующие агенты, неводные разбавители (включая пищевые масла), консервирующие агенты, а также отдушки и/или окрашивающие агенты.

При парэнтеральном введении соединение формулы (I) сочетают со стерильным инертным разбавителем. В зависимости от носителя и концентрации активного ингредиента дозированная форма может представлять собой раствор или суспензию. Обычный разбавитель будет включать в себя, по крайней мере в виде основной своей части, стерильную воду, хотя можно использовать солевые растворы, раство1517759

Формула изобретения

Способ получения 4-амино-2-(2-бута45 нон-3-ил)-ок си-5-хлор-N- (2- (диэтиламино) этил) бензамида формулы

С7Н5

СОМНСНгСНг N

0оН с сн,сгн5 (!

СН 0

55 ры глюкозы и т.п. Для инъекций можно использовать также суспензии, и в этом случае можно использовать обычные суспендирующие агенты. В дозиро5 ванные формы для парэнтерального введения можно прибавлять также обычные консервирующие агенты, буферные агенты.

Для твердых дозированных форм мож- 10 но использовать соединение формулы (I), как в форме свободного основания, так и в виде соли. В случае водных растворов, оральных или парэнтеральных, часто предпочтительно использовать соль соединения формулы (I) что связано с тем, что, как правило, соли лучше растворяются в водных растворах.

Особенно удобно готовить указанные фармацевтические рецептуры в форме единичных доз, что облегчает ВВр дение и стандартность дозирования.

Единичные дозированные формы — это физически дискретные единичные изделия, пригодные в качестве стандартных доз, каждое такое изделие содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение целевого эффекта, а также пригодный фармацевтический носитель.

Соединение по изобретению может быть также включено в фармацевтические композиции для уменьшения тошноты и рвоты в эффективном антиэмети35 ческом количестве вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Таким образом, соединение формулы (I) обладает высокой антиэметической активностью, не являясь при 40 этом допаминергичным антагонистом. или его солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что 4-амино-5-хлор-N- (2(диэтиламино)этил)-2-метоксибензамид формулы с,н, соинсн сн ы

СгН5

0СН подвергают взаимодействию с тиоалкоксидом в инертном органическом растворителе, получая 2-оксибензамид формулы, СгН5 сожнсн,сн,я

ИНг который затем подвергают взаимодействию с гидросульфатом тетрабутиламмония в водной гидроокиси натрия и полученную при этом четвертичную аммониевую соль формулы

С,Н, соынсн,сн,м

Оо

О Сгн, >>(ай%), Ñ1 ин, подвергают взаимодействию с 3-хлор2-бутаноном формулы о

II еН3 е сЬ

СН3 в среде инертного органического растворителя с последующим выделе нием целевого продукта или переводом его в соответствующую соль.

1517759

Антагонизм к эмеэису, выэванванному цисплатином у хорьков

Антагонизм

Соединение

Защита, Х

М

Число животных 4.

Составитель В.Мякушева

Техред А.Кравчук Корректор В.Гирняк

Редактор В.Данко,Заказ 6404/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб;, д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðoä, ул. Гагарина,101

По примеру 1

Метоклопрамид

Апиз априд

Клебоприд

Домперидон

Замещение

ЗН-спиперона, ИК (нМ) ) 1000

310

290

4 1 к эмезису, вызванному апоморфином у собак, ЭД (мг/кг, подкожно) >3

0,5

0,3

0,04

0,2

Доза (мг/кг, внутривенно)а2 (число животных 3) 3

3

89

27