Способ получения 3-(4-замещенный фенил)-5- ациламидометилоксазолидинонов-2

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 в виде L - или смеси L -и D -стереоизомеров, где фенил замещен в пара-положении R<SB POS="POST">1</SB>, т.е. галогеном, этинилом, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-ацилом (моноили тризамещенным галогеном), C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом (замещенным 1-гидрокси-, 1-метокси-, 1-гидразоноили 1-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-ацилгидразоногруппой), а 5-ацил - C[O]-R<SB POS="POST">2</SB> при R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа, обладающих бактериостатическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Процесс ведут реакцией 3-(4-замещенный фенил)-5-аминометилоксазолидинона-2 в виде L- или смеси D-и L-стереоизомеров, где фенил замещен в пара-положении R<SB POS="POST">3</SB>, т.е. H, F, CL или BR, и ангидрида карбоновой кислоты формулы R<SB POS="POST">2</SB>-COOH, где R<SB POS="POST">2</SB> имеет указанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии основания при 0-20°С. Для получения соединений: а) где R<SB POS="POST">1</SB>-F, CL или BR, целевой продукт выделяют непосредственно

б) где R<SB POS="POST">1</SB>- моноили тризамещенный галогеном C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-ацил, продукт с незамещенным фенилом обрабатывают ангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде метансульфокислоты при 20°С

в) где R<SB POS="POST">1</SB>-1-гидрокси-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, продукт с R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-ацил восстанавливают боргидридом щелочного металла в среде спирта при 20°С

г) где R<SB POS="POST">1</SB>-1-гидразоно-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, продукт с R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-незамещенный ацил обрабатывают гидразином в среде абсолютного спирта при кипении

д) где R<SB POS="POST">1</SB>-1-ацилгидразоно-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, продукт с R<SB POS="POST">1</SB> - 1 - гидразоно - C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил обрабатывают ангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде инертного органического растворителя в присутствии основания при 20°С

е) где R<SB POS="POST">1</SB>-йод, продукт с незамещенным фенилом обрабатывают трифторацетатом серебра и йодом в среде инертного органического растворителя при 20°С

ж) где R<SB POS="POST">1</SB>- этинил, продукт с R<SB POS="POST">1</SB>-йод обрабатывают триметилсилилацетатом в среде инертного органического растворителя в присутствии основания, бис(трифенилфосфин) хлорида палладия [2+] и CUJ при 45°С с последующим отщеплением триметилсилильной группы кислотным гидролизом. Новые соединения активны в отношении STAPHYLOCOCCUS AUREUS и ESCHERICHIA COLI при дозе ЕД<SB POS="POST">50</SB> 1,3-80,5 и 26,3-120 мг/кг (подкожно) или 2,1-79,2 и 17,4-120 мг/кг (орально). 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (ll) 17 А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

С.ю ° 1 2..

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3988501/23-04 (22) 04. 12. 85 (31) 676745 (32) 05.12.84 (33) US (46) 07.12.89, Бюл.№ 45 (71) Е.И.Дюпон де Немур энд Компани (US) (72) Уолтер Эделмэн Грегори (VS) (53) 547 ° 787.2.07(088.8) (56) Патент Франции ¹ 2500450, кл ° С 07 D 263/20, опублик. 1982.

Патентная заявка Великобритании

1(2094299 А, кл. С 07 D 263/20, опублик. 1982.

Патент СССР N 1505442, кл. С 07 D 263/20, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3- (4-ЗАМЕДЛЕННЫЙ

ФЕНИ)1) -5-АЦИЛАМИДОИЕТИЛОКСАЗОЛИДИНОНОВ-2 (57) Изобретение касается гетероциклических соединеш<й, в частности способа получения 3-(4-замещенный фенил)—

5-ациламидометилоксазолидинонов-2 в виде 1- или смеси 1- и d-стереоизомеров, где фенил замещен в пара-положении К<, т.е. галогеном, этинилом„

С -С -ацилом (моно- или тризамещенным галогеном), С -С4 -алкилом (замещенным

1-гидрокси-, 1-метокси-, 1-гидразоноили 1-С -С -ацилгидразоногруппой), а 5-ацил- -С(0)-k R — С -С -ал2 4 кил или С <-С,1-алкоксигруппа, обладающих бактериостатическим действием, что может быть использовано в медицине. Пель — создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Процесс ведут реакцией 3-(4замещенный фенил)-5-аминометилоксазолидинона-2 в виде 1- или смеси d- H (5)) 4 С 07 D 263/20//A 61 К 31/42.l-стереоизомеров, где фенил замешен в пара-положении К, т.е. Н, F, Cl или Вг, и ангидрида карбоновой кислоты формулы К -COGH, где К <(меет указа лные значения, в среде инертного раствсрителя в присутствии основания

<» при 0-20 С. Для получеш<я соединении: а) где К,-F, Cl или Hr» целевой продукт выделяют непосредственно, б) где

R — моно- или тризамещен.<л)й галогеном С -С -ацил, продукт с незамещенным <ренилом обрабатывают ангипридом соответствующей карбоновой кислоты а в среде метансульфокислоты при 20 С; в) где К(— 1-гидрокси-С -С, -алкил, продукт с К< — С -С -ацил восстанавливают боргидридом щелочного металла о в среде спирта при 20 С; r) где К,(1-гидразоно-С -С< -алкил, продукт с

R, — Ñ,-С -незамещенный .ацил обрабатывают гидразином в среде абсолютного спирта при кипении; д) гдe R< — 1ацилгидразоно-(-С -алкил, продукт с

К< — 1-гидразоно-С.,-С4 -алкил обрабатывают ангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде инертного ,органического растворителя в присуто ствии основания при 20 С» е) где

R, — йод, продукт с незамещенным фенилом обрабатывают трифторацетатом серебра и йодом в среде инертного о органического растворителя при 20 С; ж) где К, — этинил, продукт с R<— йод обрабатывают триметилсилилацетатом в среде инертного органического растворителя в присутствии основания, бис(трифенилфосф< н)хлорида палладия (2+) и CuI при 45 С с последующим о отщеплением триметилсилильной группы кислотным гидролизом. Новые соединения активны в отношении Stap11vlococcus dureus u Esc1Ierichia co1i при дозе M so 1,3-80,5 и 26,3-120 мг/кг

1528317 (подкожно) или 2, 1-79, 2 и 1 7, 4120 мг/кг (орально). 4 табл °

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных 3-(4-замещенный 10 фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2, которые обладают бактериостатическим действием и могут найти применение в медицине в качестве бактериостатиков, способных сокращать аллергические реакции и проявляющих продленную активность in viva, Целью изобретения является получение новых 3-(4-замещенный фенил)-5ациламидометилоксазолидинонов-2, об- 20 ладающих новым видом биологического действия для этого ряда.

Целевыми продуктами являются соединения формулы

40

< — <-сн-ын-со — я <, >

Пример 1, Получение (1) -М- (3-30 ((4- (1-(ацетилгидразон)-этил)-фенил !) 2 — оксо-5- окс азолидинилметил аце тамида.

Н О ! 1I

//

-(-СИЗ

3 К2 СНЗ

А. Получение (1)-5-оксиметил-3-фенил-2-оксазолидинона, 4-метилбензолсульфоната.

К смеси 51,5 г (1)-5-оксиметил-3феннл-2-оксазолидинона в 250 мл сухого пиридина в атмосфере азота на ледяной бане с перемешиванием добавляют раствор 53,0 r п-толуолсульфонилхло- 45 рида в 50 мл пиридина. По завершении добавления прекращают охлаждение смеси. Смесь оставляют стоять 1 ч, после чего добавляют несколько капель воды (при этом температура поднима- 50 ется до 39 С в результате реакции о воды с избытком п-òoëóoëñóëbôoíHëõëoрида) . Реакционную массу выливают на ледяную воду. Белое твердое вещество отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают, Выход продукта составляет 70,0 г, т.пл. 146,3147,8 С. Этот продукт используют далее без очистки °

Б. Получение (1)-5-азидометил-3фенил-2-оксазолидинона, Смесь 5,0 г (14,4 ммоль) (1)-5оксиметил-3-фенил-2-оксазолидинона, 4-метилбензолсульфоната, 2,1 г азида натрия и 1 г 18-краун-6 в

35 мп ДИФ нагревают 3 ч при 100 С.

Смесь затем выливают на ледяную воду и фильтруют. Выход высушенного продукта составляет 2,47 г, т.пл. 71,572,5 С. После перекристаллиэации из диэтилового эфира получают 1,44 г продукта, т.пл. 72,5-73 С.

В. Получение (1)-5-аминометил-3фенил — 2-оксазолидинона.

Смесь 37,0 г (170 ммоль) (1)-5азидометил-3 — фенил-2-оксазолидинона, 26 мл триэтиламнна и 19,5 мл 1,3пропандитиола в 150 мл метанола нао гревают до 50 С. По истечении 2 ч выделяется 3,9 л азота. Затем удаляют растворитель и остаток выкристаллизовывают при перемешивании с эфиром (выход неочищенного продукта 28,3 r).

Это вещество можно использовать без дальнейшей очистки.

Г. Получение (1)-N-(3-фенил-2-оксазолидин-5-илметил) ацетамида.

Раствор 12,5 г (65,0 ммоль) (1)-5амннометил-3-фенил-2-оксазолидинона в 50 мл сухого пиридина перемешивают с добавлением 7 мл ангидрида уксусной кислоты. Полученную смесь оставляют стоять в течение ночи, после чего ее концентрируют. Остаток перемешивают с водой, образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрацией и высушивают. Выход составляет 10,2 г т.пл. 122,4-124,5О С. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола с получением 5,02 г продукта с т. пл. 126,8-127,3 С. Получают еще вторую фракцию, которую перекристаллизовывают из этанола с получением о

3,08 г продукта, т.пл. 127,3-127,8 С.

Д. Получение (1)-N-(3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметил)О 1 ацетамида (1; R! — СН. С-, Р> — СН ) .

25 мл метансульфокислоты перемешивают в атмосфере сухого азота с ную реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают в 400 мп ледяной воды и полученчый в результате продукт отделяют фильтрацией, промывают водой и используют еще в мокром состоянии для следующей реакции без дальнейшей очистки.

В ° К раствору указанного соединения в 1,5 л абсолютного этанола с перемешиванием в атмосфере азота подряд добавляют 4,0 мл (4,20 г, 69,9 ммоль) ледяной уксусной кислоты и 1,0 г 1Оь -ного палладиевого угля (Ро/С}. Затем через реакционную массу пропускают водород. Через 1 ч проводят ТСХ вЂ анал, данные которого показывают отсутствие исходного материала. Реакционную массу затем отфильтровывают через Се1 teo » промывают этанолом. После удаления растворителя получают 18,0 г ацетата (й1)-N- (2оксо-3-(4-хлорфенил)оксазолидин-5ил)метиламмония.; Готовят раствор 5,0 г (17,4 ммоль) указ анно го соединения в

100 мл смеси ТГФ и воды (1:1). Значение рН этого раствора затем доводят до 10-11 путем добавления в атмосфере азота 25_#_-ного раствора NaOH u

2,7 мл (3,29 г, 34,8 ммоль) метилхлорформиата. Через l ч данные ТСХ показывают отсутствие исходного материала.

Реакционную массу затем упаривают и получают коричневое твердое вещество, которое промывают водой. Сырой продукт очищают посредством испарительной хроматографии в колонке с силикагелем (растворитель — смесь мети-.

5 152831 добавлением 3,5 r (15 ммоль) (1)-N(3-фенил-2-оксазолидин-5-илметил)— ацетамида. Затем добавляют 3 мл ангидрида уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают 2,5 ч, выливают на

5 лед и продукт экстрагируют дихлорметаном. Собранные дихлорметановые экстракты высушивают сульфатом натрия °

После упаривания экстракта получают сырой желтый продукт (4,6 r), который перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 2,33 г указанного соединения с т.нл. 190,5-191,0 С.

Е. Получение (1)-N — (f-3(4-(1-гидразонэтил)фенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметил)ц ацетамида.

Смесь 1,7 г (6,2 ммоль) (1)-N3-(4-ацетилфенил)-2-оксооксазолидин5-илметил) ацетамида и 0,25 мл 98Х- 20 ного гидразина в 25 мл абсолютного этанола нагревают при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч, в результате чего реакция примерно на половину завершается. Добавляют 25 еще О, 1 25 мл 98Е-ного гидразина, после чего массу еще 2 ч нагревают при температуре дефлегмации. Затем массу концентрируют досуха, остаток разбавляют этанолом и продукт выкрис- 30 таллизовывают, Выход составляет 1,2 г, т.пл. выше 235 С. Данные ЯМР-анализа

-o подтверждают структуру продукта.

Ж. К раствору 1,0 г (3,62 ммоль) (1 ) -N -1(3 — (6 — (! — г ьщ р аз о н э т ил ) Ф е н ил )—

2 — оксо-5-оксазолидинилметил)) ацет— амида в 10 мл ТГФ и 10 мл триэтиламина с перемешиванием добавляют

0 5 мл ангидрида уксусной кислоты.

К полученному раствору добавпяют под- 40 ряд 0,1 г 4 — диметиламинопиридина и

1 мл ангидрида уксусной кислоты.

Смесь перемешивают 1 ч, затем ее концентрируют, разбавляют водой и отфильтровывают твердое вещество. 45 .".ьгход 1,01 r т.пл. 216,2-216,8 С.

Пример 2. Получение метилового эфира (dl)-N- P3-(4-хлорфенил)—

2-оксооксазолидин -5-илметил) карбаминовой кислоты (1; R — Cl, R<— 50

О-СН ) ..

А. Получение (dl)-5-(бромметил)-3(4-хлорфенил)-2-оксазолидинона.

Горячий раствор 2,0 г (23,0 ммоль) бромида лития (LiBr) и 5,0 г

55 (22,9 ммоль) трибутилфосфиноксида в

800 мл ксилолов (после полного удаления воды путем азеотропной перегонки) перемешивают в азотистой атмосфере и

7 6 при этом быстро по каплям добавляют раствор 50 г (0,33 моль) п-хлорфенил-, изоцианата и 27,9 мл (44,67 r, 0,326 моль) эпибромгидрина в 50 мл ксилола. Затем полученную реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из метанола с получением 79, г (dl)-5(бромметил)-3-(4-хлор)фенил 2-оксазолидинона °

Б, Получение (dl)-2-азидо-11- (3(4-хлорфенил)-2-оксооксазо.пидин-5илм тил) ацет амида.

Смесь 20,0 r (68,8 ммоль) полученного выше соединения, 4, 70 г (72,3 ммоль) азида натрия (Ба11 ) и 1, 52 r (6, 88 ммоль) 15-краун-5 в

100 мл ДИФ с перемешиванием в атмоо сфере азота нагревают до 85 С и выдер-живают в течение ночи. Затем получен1528317 ленхлорида и метанола) и получают

1,89 г указанного соединения с т.пц.

123-124 С, M 284.

Пример 3. Получение (1)-К(3-(4-бромфенил) -2-оксооксазолидин-55 ипметил) ацетамида (1; R < — Br, R СН ).

А. Получение 4-метилбензолсульфоната (1)-5-оксиметил-3-фенил-2-окса1О эолидинона.

К раствору 149,0 r (0,77 моль) (1)-5-оксиметил-3-фенил-2-оксазолидинона в 500,мл пиридина в атмосфере азота при комнатной температуре с перемешиванием по каплям добавляют раствор 150,0 r (0,79 моль) тозилхлорида в 250 мл пиридина. После добавления раствора смесь перемешивают еще 1 ч. Реакционную массу затем оставляют стоять 3 сут при температуре окружающей среды, Потом добавляют тозилхлорид (30,0 г), после чего

I массу перемешивают 4 ч. Затем добавляют 18,9 r тозилхлорида и через 25

2 ч еще 50,0 г тозилхлорида. Смесь перемешивают в течение ночи, затем о ее охлаждают до 10 С и в целях разложения избыточного тозилхлорида отдельными порциями добавляют воду с 30 поддержанием массы на уровне ниже

20 С. Реакционную массу с охлаждением на ледяной бане разбавляют водой (2 л). Образовавшийся в результате кристаллический продукт собирают 35 фильтрацией и высушивают в течение о ночи в вакуумной печи при 60 С. Полученное затвердевшее коричневое масло с 1 л ацетонитрила растирают в порошок беловатого цвета. Г1аточный раст- 40 вор концентрируют и концентрат разбавляют 3 л воды с получением дополнительного количества беловатого твердого вещества. Собранные твердые вещества (общий вес 199,0 r) пере- 45 кристаллизовывают из ацетонитрила (обесцвечивают древесным углем). Повторная .перекристаллизация из ацетонитрила не приводит к полному удалению загрязняющих частиц (т.пл. 142,5147,5 и 145-152 С).

Б. Получение (1)-N-(3-фенил-2оксооксазолидин-5-илметил)фталимида.

Смесь 46,4 г (0,134 моль) метилбензолсульфоната (1)-5-оксиметил-3фенил-2-оксазолидинона, 26,1 г (0,141 моль) фталимида калия и 0,27 г (0,001 моль) 18-краун-6 в 200 мл свежеперегнанного ЛГ!Ф с перемешиванием в атмосфере азота нагревают,до 70 С.

Полученный раствор перемешивают в течение ночи при 70 С, охлаждают до комо наткой температуры и разбавляют водой до 1 л. В результате получают твердый (1)-N-(3-фенил-2-оксооксазолидин-5илметил)фталимид, который отделяют фильтрацией, промывают водой и высушивают воздухом с получением 39,9 г указанного продукта, т ° пл. 167,3168 С.

В. Получение (1)-„N-t3-(4-бромфенил)2-оксoоксазолидин-5-илметил1фталимида.

К раствору 5,0 г (15,5 ммоль) (1)-N-(3-фенил-2-оксооксазолидин-5илметил)фталимида в 75 мл трифторуксусной кислоты (ТФУ) с перемешиванием при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 2,49 г (0,79 мл, 15,5 ммоль) брома в 25 мл

ТФУ. Через 4,5 ч добавляют бисульфит натрия (NaHSO>), после чего фильтруют реакционную массу и удаляют растворители. Выделенное светло-оранжевое вещество растирают с 200 мл воды с получением 5,59 r твердого белого вещества. В результате перекристаллизации неочищенного продукта ацетонитрилом получают 3,71 г (1)-N-(3-(4-, бромфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил)фталимида, т. пл. 190-191 С, Г. Получение (1)-5-аминометил-3(4-бромфенил)-2-оксазолидинона.

К взвеси 5,85 г (14,6 ммоль) (1)М-(3-(4-бромфенил)-2-оксооксазолидин5-илметил)фталимида в 50 мл абсолютного этанола с перемешиванием добавляют 0,51 мл (0,515 г, 16,1 ммоль) гидразина. Реакционную массу перемешивают в течение ночи, затем ее фильтруют и промывают этанолом, после чего удаляют растворитель. Полученное масло взвешивают в 100 мл воды. С помощью хлористо-водородной кислоты доводят значение рн взвеси до 3. Затем. взвесь перемешивают в течение ночи. Значение рн реакционной массы устанавливается равным 7. Его снова доводят до 3 (хлористо-водородной кислотой), после чего массу перемешивают 1 ч и фильтруют, после чего удаляют растворители. Полученное в результате белое твердое вещество взвешивают в этиловом эфире, отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и высушивают на воздухе. В результате получают 1,76 r продукта в виде гидрохлорида.

1528317

1l р и м е р 6. Получение (1)-N(3(4-(1-оксиэтил)фенил)-2-оксо-5оксазолидинилметил)ацетамида (1;

0Н

R — СН СН-, К вЂ” СН ).

Д. Готовят раствор 840 г (2,7 ммоль) гидрохлорида (1)-5-аминометил-3-(4-бромфенил)-2-оксазолидинойа в 50 мл смеси ТГФ и воды (2:1). С охлаждением на ледяной бане и в атмосфере азота доводят значение рН этого раствора до 10 путем добавления 25Xного раствора гидроокиси натрия (Na0H). После этого добавляют 0,52 мп 10 (0,55 г, 5,5 ммоль) ангидрида уксусной кислоты. Реакционную массу с охлаждением перемешивают 1 ч, потом ее нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем удаляют растворители и неочищенный продукт растирают с водой, отфильтровывают, промывают водой и высушивают на воздухе с получением 400 мг (1)-N-13-(4-бромфенил)-2-оксооксаэоли20 дин-5-илметил)-ацетамида, т. пл.

179,8-182,1 С, M 3!2, 314.

Пример 4. Получение (dl)N-13-(4-хлорфенил)оксазолидин-5-илметил)-ацетамида (1; R< — Cl, R< - СН ) ° 25

Значение рН раствора 5,0 г (17,4 ммоль) (dl)-Б- 3-(4-хлорфенил)2"оксооксазолидин-5-ил метилацетата аммония в 100 мл смеси ТГФ и воды (1:1) с помощью 25Х-ного раствора гидроокиси натрия доводят до 10-11, после чего раствор подвергают воздействию азотистой атмосферы. Затем с перемешиванием добавляют 3,3 мл (3,56 r, 34,9 ммоль) ангидрида уксусной кислоты. Через 1 ч данные ТСХ показывают отсутствие исходного вещества. Потом удаляют растворители, 1 Полученный неочищенный продукт промывают водой и высушивают с получением10

3,87 г названного соединения т.пл.

155-156 С, М 268, Пример 5. Получение (dl)—

N-(3-(4-фторфеннл)-2-оксооксазолидин

5-илметил| ацетамида (1; R — F, К вЂ” сн ).

Если в примере 2 изменить р-хлорфенилизоцианат р-фторфенилизоцианатом, то получают 2 г (dl)-N-33-(4фторфенил)-2-оксооксазолицин-5-ило 5 метил ацетамида, т.пл. 135-136 С, M 252. K 2,,00 г (7,2 ммоль) (1)-N-t3(4-ацетилфенип)-2-оксооксазолидин-5илметил)ацетамида в 50 мл этанола с пере мешиванием добавляют раствор 1,0 г боргидрида натрия в 5 мп воды. После растворения твердого вещества и по истечении 15 мин данные ТСХ показывают завершение реакции. Затем путем концентрирования в вакууме удаляют растворитель. Остаток разбавляют водой и подкисляют разбавленной соляной кис-. лотой, после чего продукт зкстрагируют дихлорметаном. Полученные экстракты -высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением

0,66 г названного продукта, т. пл.

128,8-129,8 С.

Пример 7. Получение (1) N-(3-(4-йодфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметил| ацетамида (1; R < — Т, К снэ) °

K раствору 23,5 г (0,10 моль) (1)N- (3-фен ил- 2-о кс аз о лидин-5-илмет ил)— ацетамида и 44,2 трифторацетата серебра в 200 мл хлороформа с перемешиванием при температуре окружающей среды добавляют раствор 27,9 r (0,11 моль) йода в 200 мл хлороформа.

На твердом трифторацетате серебоа образуется смоляное покрытие. Через

4 ч добавляют 20,0 r трифторацетата серебра и смесь продолжают перемешивать еще 2 ч. Смесь затем фильтруют.

Полученное твердое вещество промывают хлороформом и дихлорметаном. Хлороформный раствор затем промывают раствором карбоната натрия. Высушенный хлороформный раствор концентриру" ют с получением 10,0 г сырого продукта, т.пл. 147-170 С. После перекристаллизации иэ ацетонитрила получают

8,0 г назвàííîro соединения, т.пл.

194-195 С.

Пример 8. Получение (1)-Я (3-(4-этинилфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметил) ацетамида ();

СН=-С, R — СН,).

A. Получение (1)-М- (3-(4-триметилсилилэтинилфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметил1ацетамида.

К 5,0 г (1)-(3-(4-йодфенил)-2оксо-5-оксаэолидинилметил)-ацетамида и 1,6 r триметилсилилацетилена в

20 мл ДМФ и 20 мл триэтиламина добавляют 0,193 г бис(трифенилфосфин)хлорида палладия-11 и 0,26 r йодида меди — 1. После перемешивания в те1528317

12 чение 4,5 ч при 45оС концентрируют реакционный раствор. Полученный оста- ток растворяют в ацетонитриле и диэтиловом эфире и промывают водой.

Раствор в ацетонитриле и диэтиловом

5 эфире концентрируют досуха и очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь простоro этиленгликольдиметилового эфира и циклогексана

1:1) с получением 3,4 г названного о соединения, т.пл. 145 С. Масс-спектр пробы этого соединения показывает молекулярно-ионный пик в 330.

Б. К 2,0 г (1)-N-(3-(4-триметилсилилэтинилфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметил ацетамида, расворенного в количестве около 50 мп метанола при комнатной температуре добавляют

10 мл 1 н. гидроокиси калия. После перемешивания в течение 90 мин реакционный раствор подкясляют разбавленной водной соляной кислотой до значения рН 3. Затем к подкисленному раствору добавляют воду и экстрагируют ди-25 хлорметаном. Высушенные дихлорметановые экстракты концентрируют с получением неочищенного твердого вещества. Последнее очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь

30 простого этиленгликольдиметилового эфира и гексана 1: 1) . Собранные чистые фракции концентрируют и перекристаллизовывают из дихлорметана и гексана с получением 0,98 г названного продукта, T,ïë. 169,5-171,5 С. Дан35 ные масс-спектра полученные аналогичным образом пробы показывают молекулярно-ионный пик в 258.

Аналогично получают соединения примеров 9-20, приведенные н табл,1, где приведены структуры и характеристики оксазолидинонов-2 формулы (I).

Дозировка, Бактериостатики форму- 45 лы (Z) могут быть введены любыми стандартными приемами, обеспечивающими кон акт действующего начала с местом воздействия в теле млекопитающего, Оня могут быть введены вместе с другими фармацевтическими

50 препаратами либо в качестве отдельного терапевтического агента, либо в сочетании терапевтических агентов, Они могут быть введены как таковые, но обычно их вводят с фармацевтичес55 кими носителями, выбранными в соответ ствии с избранным видом введения H принятой фармацевтической практикой.

Вводимая доза зависит от фармакодинамических характеристик конкретных агентов и метода и вида введения; возраста, состояния здоровья и веса пациента, природы и степени симптомов, вида сопутствующего лечения, частоты лечения и целевого эффекта.Обычно суточная доза активного ингредиента может составлять 5-20 мг/кг веса тела. В случае более сильно действующих соединений формулы (?) суточная доза обычно составляет 5-15, предпочтительно 5-7,5 мг/кг, причем ее принимают 2-4 раза в день или в виде препарата с длительным выделением. Препараты можно также ввести парентерально.

Преднамеренный терапевтический уровень в организме человека следует обеспечить путем перорального введения дозы 5-20 мг/кг веса тела, принимаемой 2-4 раза в сутки. В случае острых, т.е. угрожающих жизни заражений, дозировка может быть соответственно повышена.

Композиции, пригодные для внутреннего применения, содержат от 1,0 до

500 мг активного ингредиента на препарат. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент находится обычно в количестве 0,5 — 95 мас.7., считая на общий вес композиции. Активный ингредиент может быть введен орально в твердых дозовых формах, например, в виде капсул, таблеток или порошков, или в виде жидких дозовых форм, например, эликсиров, сиропов и суспензий, он может быть введен также парентерально в стерильных жидких дозовых формах. Иелатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообразные носители, например, лактозу, сахарозу, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.п. ° Такие же разбавители могут быть использованы для изготовления таблеток. Как таблетки, так я капсулы могут быть изготовлены в виде препаратов, обеспечивающих длительное выделение лекарств в течение нескольких часов. Таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, маскирующей неприятный запах и защищающей таблетку от воздействия атмосферы яли обеспечивающей избирательное разложение таблетки в желудочно-кишечном тракте.

1528317

Жидкие препараты для орального введения могут содержать окрашивающие и ароматизирующие вещества для удобства применения со стороны пациента.

Подходящими носителями для парен5 теральных растворов являются вода, подходящее масло, физиологический раствор поваренной сопи, водная декстроза (глюкоза) и родственные caxapHble10 растворы и гликоли, например пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

Растворы для парентерального введения содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабили- 15 зирующие агенты и, при необходимости, буферные вещества, Подходящими стабилизаторами являются противоокислители, например бисульфат натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо смеси этих соединений. Используются лимонная кислота, ее соли и натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать предохрани- 25 тели, например хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Фармацевтические препараты для введения соединений изобретения. 30

Капсулы. Большое количество капсул получают заполнением стандартных твердых желатиновых капсул, состоящих из двух частей, 75 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магния, Мягкие желатиновые капсулы. Готовят смесь активного ингредиента в соевом масле и нагнетают ее с помощью объ- 40 емного насоса в желатину с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 75 мг активного ингредиента, Капсулы промывают и высушивают.

Таблетки. Большое количество таб- 45 леток готовят по стандартным методам так, что одна таблетка содержит

75 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 5 мг стеарата магния, 250 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут быть применены соответствующие покрытия для улучшения вкусовых качеств или замедления абсорбции.

Растворы для инъекций, Состав, пригодный для перантерального введения путем инъекций, получают перемешиванием 1,5 мас.Х активного ингредиента с водой и 10 об./ пропиленгликоля. Полученный раствор с помощью хлористого натрия переводят в изотоническое состояние и стерилиэуют его.

Суспензия ° Водную суспензию для орального введения .готовят таким образом, что каждые 5 мл содержат по

75 мг тонкодисперсного активного ингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 !1I бензоата нат- рия, 1,0 r раствора сорбитола и

0,025 мг ванилина.

Применение. Проведенные тесты показывают, что соединения формулы (l) являются биологически активными против грамотрицательных и грамположительных бактерий, в том числе и вырабатывающих Р -лактамазу изолятов микроорганизма Staphylococcus aureus.

Предлагаемые действующие начала могут оказаться пригодными в лечении бактериальных заражений у человека и животных, включающих заболевания дыхательной, желудочно-кишечной, мочеполовой и центральной нервной систем, крови, внутритканевых жидкостей, мягких тканей и костей.

Соединения формулы (I) in vitro оказывают бактериостатическое действие. Определение суточной минимальной бактериостатической концентрации (МБК) соединений формулы (I) на испытуемых штаммах Staphylococcus epidermidis u Escherichia coli осущеществляют по стандартному методу микроразведения с использованием бульона Мюллера-Хинтона, Результаты приведены в табл.2, Действие соединений формулы (I) in

vivo определяют путем внутрибрюшинного введения мьшим культур заражающего микроорганизма, разбавленного в целях достижения 90-100ь -ный летальности у контрольных животных в течение суток. В качестве разбавитслей в случае заражения микроорганизмом Е.coli

Используют трипсиназо-соевый бульон, а в случае Staphylococcus aureus

5/-ный водный раствор порошка из свиного желудка. Соединения растворяют или взвешивают в 0,257-ном водном растворе Ие hocel® (11ethocel® Hydroxypropyl Idethylce1lulose E15 Premium, Dow Chemical Company) для орального применения или стерильную дистиллированную воду, содержащую 5/ ДМСО (Fisher Scientific Company).для подкожного применения, Мышам вводят пред16

1528317

15 лагаемые соединения в момент заражения и через 4 ч после него. Леталь- ность мьпкей регистрирует ежесуточно до окончания теста через 7 сут после

5 заражения и эффективную дозу ЭД вычисляют по методу авторов L. Ñ. Reed и Н.Mucnd.

Результаты приведены в табл.3 и 4, где 3g> — доза с 507.-ной эффективностью, NT — не подвергалось испытанию.

При изучении соединений формулы (I) установлено, что на лабораторных испытаниях класс оксазолидинонов в общем не вызывает серьезных болезненных изменений у животных при дозе до 480 мг/кг. Единственное несущественное токсичное действие некоторых представителей этого класса соединений относится к затяжной анорексии. 20

Таким образом соединения, получаемые в соответствии с предлагаемым способом являются перспективными для создания бактеристатических препаратов.

25 формул а изобретения

Способ получения 3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидино- 30 нов-2 общей формулы

О

R xN P

СН2 NH CO Rg (I) в виде 1-изомеров или смеси d- и 1стереоизомеров, где P, — галоген,этинил, моно- или тризамещенный галогеном

С -С -ацил, 1-гидрокси- или 1-метокси-С -С -алкил, 1-гидразоно-С -С4-алкил, или 1 — С -С -ацилгидразоно-С -С4алкил, R — С -С -алкил или С<-С -алкок2

45 сигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О

R N О

Ь

CH> NH> (II) в виде 1-изомера или смеси d- и 1стереоизомеров, где R> — водород, фтор, хлор или бром, подвергают взаимодействию с ангидридом карбононой кислоты общей формулы (III)

R 2--СОО111 где R< имеют указанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии основания при температуре от

0 С до комнатной и выделяют целевой о продукт, где R< — фтор, хлор или бром, или образующееся соединение общей формулы

0 ()- о

CH -NH-сΠ— 8

2 2 (IV) где К имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде метансульфокислоты при температуре окружающей среды и выделяют целевой продукт, где R < — моноили тризамещенный галогеном С -С

4 ацил, или промежуточный продукт, где R < — незамещенный С -С -ацил, подвергают восстановлению боргидридом щелочного металла в среде спирта при температуре окружающей среды с получением целевого продукта, где

R„ 1 гидрокси С> С алкил, или про межуточный продукт, где R„ — незамещенный С-С4-ацил, подвергают взаимодействию с гидразином в среде абсолют— ного спирта при температуре кипения реакционной смеси и выделяют целевой

1 продукт, где К, — 1-гидразоно-С -С апкил, или его подвергают взаимодействию с ангидридом соотвев ствующей карбоновой кислоты в среде инертного органического растворителя в присутствии основания при температуре окружающей среды и выделяют целевой продукт, где R -1-С вЂ” C ацилгидразоно-С -С -алкин, или соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с трифторацетатом серебра и йодом в среде инертного органического растворителя при температуре окружающей среды и выделяют нелевой продукт, где Š— йод, или его подвергают взаимодействию с триметилсилилацетиленом в среде инертного органического растворителя в присутствии основания, бис(трифенилфосфин)хлорида палладия (11) и йодида меди (1) при нагревании до 45 С с последующим отщеплением триметилсилильнои группы кислотным гидролизом и выделением целевого продукта, где R1 — этинил.

I7

1528317

Пример

Иэомер

125-129

СН

СН 1 (М 292.1423) СН э . 122-124

148-160 э

СНэ 270-271

СНэ 108-104

d1 °

СНэ

СН э

Снэ CH3(CHg) CHOH

ОН

10 СН СН

ОСН3

11 CH3CH—

0Н

12 CH ÃСН

Н

13 (CH3)gCHCH

N NHCH

ll сн,С ос,н, 1

15 СН3- СН

СНЗСН1

Сн,Он

ОН

1 иосн -сн—

С1СН СОСНЗСН2СН—

OH

20 CF ÑÍ СОl"

Таблица 1

Т. пл. (данные мас. спектра), оС

146,1-150,1 dl

1 (1! 306 ° 1579) 99-101 d1

175,8-178,8 1

1528317

Таблица 2

МБК бульона для микроразведения, мкг/мп

Соединение

»о примеру

Staphylococcus Escherichia

epidermidis coli

Таблица 3

Соединение по примеру заражающего ЭД микроорганизма

S taphy lococcu s Escher ichia

aureus cnli

Таблица 4 заражающего 3Д50 микроорганизма

Соединение по примеру

Escherichia

coli

Staphylococcus

aureus

Составитель З.Латыпова

Техред М.Дидык Корректор В, Кабаций

Редактор Н,Бобкова

Заказ 7519/58 Тираж 352 Подпис но е

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям нри I K}(T СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производс гвенно-издательский комбинат Патент", г.ужгород, ул. 1 я арина,101

2

4

6

l8

1

3

5

Ь

18

2

4

6

18

b,2

:-128,0

6,25

128,0

= 128,0

3,1

1,6

12,5

16,0

«4,4

79,2

6,9

42,0

23,6

2,1

--4, 4

50,0

6,9

80,5

4,7

10 5

21,9

1,3

4,4

12,2

>200,0 128,0

200,0 128,0 т128,0

50 0

100,0 200,0

) 128,0

24,7

;«1 20, 0

)40,0 120,0 120,0

i7,4

100,0

)120,0

I?T 40,0

120,0 120,0

26,3

100,0

>120,0