3-(2,4-диоксифенил)-4-(2-метил-4-тиазолил)-5- трифторметилпиразол, обладающий противогерпетической активностью

 

Изобретение касается гетероциклического соединения в частности 3 - (2,4-диоксифенип) -4 (2-метил-4-тиазопил) -5- трифторметилпиразола. обладающего противогерпетической активностью, который может найти применение в медицине. Цель - создание нового вещества с нехарактерной дпя данного класса активностью Синтез ведут реакцией охлажденного до 0°С (2-метип-4-тиазопип) - (2.4-диокси) -фенацила с трифторучсусным ангидридом в среде абсолютного пиридина Далее кипящий спиртовым раствор полученного 2 - трифтормстил -3- (2-метил-4-тиазопил) -7- оксихромона обрабатывают 2 н спиртовым раствором гидразингидрата. Выход 93%. т.пл. 246 - 248°С; брутто-фла С Н F N О S. Новое вещество в 16 раз активнее риоамидила в отношении вируса простого герпеса 1-го типа

(В) SU (11) 3545545 А1 (51 5 C 079417 04 А

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕС1ЯХ РЕСПУБЛИК

ГосудлРстВеттпОе плтентиое

ВедОмстВО сссР (Госплтеттт сссР)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4406878/04 (22) 08.0288 (46) 30.1293 Бюл. Ne 47-48 (71) Киевский государственный университет имТ.ГШевченко; Харьковский государственный фармацевтический институт; Новосибирский медицинский институт; Институт вирусологии имДИ.Ивановского (72) Хиля В.П„Ковалев В Н; Евстропов Ak.; Галегов

ГА; Николаева С.Н. (54) 3 - (2,4 — ДИОКСИФЕНИЛ) -4- (2-УЕТИЛ4-ТИАЗОЛИЛ} -5 — ТРИФТОРМЕТИЛПИРАЗОЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение касается гетероцикпического соединения, в частности 3 — (2,4-диоксифенип) -4(2-метил-4-тиазолип) -5- трифторметиллиразола, обладающего противогерпетической активностью, который может найти применение в медицине.

Цель — создание нового вещества с нехарактерной дпя данного класса активностью. Синтез ведут реакцией охлажденного до 0 С (Z-метил-4-тиазопип) — (2,4-диокси) -фенаципа с трифторуксусным ангидридом s среде абсолютного пиридина Далее кипящий спиртовый раствор полученного 2 — трифторметил -3- (2-метил-4-тиазолил) -7- оксихромона обрабатывают 2 н. спиртовым раствором гидразингидрата, Выход 93%, т.пл. 246 — 248 С: брутто-фла С Н N О 8. Новое вощ ство в 16

14 1О 3 3 2 ра3 активнее рибамидипа в отношении вируса просто о герпеса 1-го типа

1Г)4Г5 1Г, П! 0ц

1 гр-- 3

-3+ И IV

Н0 0Н !!,О,н

C— - Н, l!

НО 0

I (СЕ,00),0

Изобретение относитсл к новым биологическим активным веществам, а именно к

3-(2,4-диоксифенил)-4-(2-метил-4-тиаэолил)

-5-трифторметилпиразолу формулы i нв .л

Г ксн

1 — N 3 и СГ, н и Ш

0 чи

Пример 1. 2-Трифторметил-3-(2-метил-4-тиазолил)-7-оксихромон (И !). К охлажденному до 0 С раствору 2,49 г (10 ммоль) кетона VI в минимальном обьеме абсолютного пиридина (10-12 мл) прибавляют по каплям 2,82 мл (20 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Взбалтывая, охлаждают реакционную смесь 10-15 мин и оставляют на 24 ч при комнатной температуре. затем вносят в

500 — 600 мл воды и отфильтровывают осадок, Спектральные и аналитические данные: выход 2,68 r (82%), бесцветные призмы с т,пл 157 С (из водного спир а), Найдено, %: S 9,9; Ч 4,2; F 17,2.

С!4-IsF>NOaS.

Вычислено, %: S 9,8; М 4.3; F 17 4

Спектр ПМР в диметилсульфоксиде, д, м,д, протоны хромоноваго цикла, 7,86 (5-Н), 7,02 (6-Н), 11,85 (7-OH), 6,95 (8+!), тиазольные протоны, 2,75 (2-СНз), 7,55 (5-H).

Г! р и м е р 2, 3-(2,4-Диоксифенил)-4-(2метил-4-тиа зол ил)-5-три фтор метил и и ра эол (!), К кипящему раствору 0,65 - (2 ммоль)

2-трифторметил 3-(2- метил-4- Гиазолил)-7оксихромона (Vll) в минимальног количестве спирта (5-10 мл) прибавлл.от 12 мл (24 ммоль) 2 н, спиртового раствора гидраэингидрата и через 5-10 мин реакционную смесь разбавлЯют 150 мл Вадь,. Б ыпавший бесцВетный осадок отфильтровывают и кристаллизуют иэ годного спирта. Выход 0,63 г (93%), бесцветные призмы с т,пл, 246-248" Г.

Найдено, %: Г 49.1; Н 2 9; !=- 16,5; N 1?,5; S 9,4.

C14H10F3Nç0? S, Вычислено,,,: С 49,3: Н 3,0; F 16,7, N

12,3; S 9,4, Спектр !1МР в диметилсульфаксиде, д, м.д,: протоны фсн< льнай части, 9,39 (2-0Н), 6,27 (3-H), 9,39 (4 ОН), 6,04 (5-H), б 71 (6 H);

5 1О ! 5 зО г 1к5

3r

40 кОтО рОс и роя Вляет и Гл Вагерпеil чес кую активность и может 6LI, испальзов 3но в медицине, Целью изобретения являетсл получение нОВОго ВещестВа с нехарактерной для данного класса активностью.

Соединение! получают по схеме протоны тиазола, 2.55 l2-СНз). 6.94 (5-H); протоны пиразола, 12,99 (1-Н), Течение реакций и чистоту полученных соединений контролируют методом тонкослаинай хроматографии на силуфоле-254, В

1<ачестве злюента используют смесь бенэол"., и этанола (9;1) или смесь хлороформа и метанола (9 1). Спектры ПМР измерены на спектрометре ЗКР-60 в диметилсульфоксиде Относительно Т!ч1С (внутренний стандарт).

Г! р и м е р 3, В результате изучения противавирусной активности па отношению к вирусу простого герпеса 1-I<: типа (штамм Jl-2) и Влилнил исследуемого соединения HB синтез клеточной ДНК установлено, что соединение имеет максимальна переносимую дозу (!ч1ПД) в культуре фибропластов эмбрионов человека (ФЗЧ), равную 1000 мкгl мл. В дозах 125 — 62,5 мк /ил пиразол 1 не оказывает ингибирующега дей твил на синтез ДНК в клетках Vего. Б минимальной до3е (15 мкг/мл) препара I подавляет репрсдукци,о вируса пp0стого герпеса 1-го типа., имея, таким образам. кимиотерапевтический индекс (ХТИ), равный

6 !. По величине противогерпетическай активности соединение превышает актив

;осih эталонного препарата широкого противовирусного спек-ра — рибамидила (его рабочая доза РД = 25 мкг/г, ХТИ =- 4).

Таким образам, впервые установлена активность у 3-(2,4-диакслфенил)-4-(2-метил-4-тиазолил)-5-трифтарметилпиоазага в отношении вируса простого герпеса 1-г ипа с высоким химиатерапевтическим ин,;аксом (ХТИ 64), Пслученное соединен е I n;-" быть использована в зксперимен тальl .. ч биологии и медицине. (56) ХГС, 1982, N.. 3, с. 321.

f545545

Формула изобретени сн

Составитель Г. Жукова

Техред М, Моргентал Корректор, 0. Густи

Редактор Т, Иванова

Заказ 3469

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101

3-(2,4-Д и о кс и фе н ил)-4-(2-м eтил-4-тиазо лил)-5-трифторметилпиразол формулы обладающий противогерпетической активностью.