Производные 3-(2-метил-4-тиазолил)- или 3-(5-этоксикарбонил- 2-фурил) хромонов, обладающие противовирусной активностью

 

Изобретение касается гетероцикпичесгл х соединений , в частности производных 3-{2-метил- 4-тиазопкп)-или 3 -(5-этоксикарбонил-2-фурил)хромоьоз (ПХ) общей формулы CH-CR -CR -CRg-C C-0 CR ,где a)R -OF .R - 2-метил-4-тиазолил, R и R -H.R -ОН, б) R -CF .R -2-метил-4-тиазолил, -H.R -ol, -H,R -5-этокси3 34 513 2 карбонил-2-ф рид R -н-пропид R -C(0)C)CH обладающих противовирусной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с более широким спектром активностей в указанном классе. Синтез ПХ ведут из соответствующего ацетофенона или 3- (б-этокажарбонил-2-фурИ11) -6- пропил -7- cxaixpowoHa н трифторуксусного или уксусного ангидрида в среде пиридина при О - 5°С в течение 12 - 24 ч Выход %: тт°С. брутто-формула а)82, 157 - 158. С Н F NO S, б) 80, - 250, С Н F , 0 S, в) Ь - т С Н О . LD , 21 20 75Р 3000 - 4000 мг/кг. Гюотивсвируснля ак ипиость новых ПХ устанозг, : на в отиошеи и вирусов Коксачи А 13, е.езикуляриого стоь -атита, простого герпеса 1 типа и оаювакцины. Химиотерапевтические индексы соответавенно для: а) 2. 2, 2,2, б) (-), (-). (-), 2; 8)2. 4, 8, (-); для риблмидила (-). (-), 4 2, где (-) - отсутствие данных 1 таба

дМЙЦ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ "р "цццц !

Г:1 ЯЛ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4073990/04 (22) 12.02.85 (46) 30.12.93 Бюл. (Чя 47 — 48 (71) Харьковский государственный фармацевтический институт; Киевский государственный университет им.Т.Г.Шевченко; Новосибирский государственный медицинский институт (72) Ковалев В.Н.; Хиля В.П„Евстропов АН„Яворовская В.E (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(2-МЕТИЛ-4-ТИАЗОЛИЛ)- ИЛИ 3-(5-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-2-ФУРИЛ) ХРОМОНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности производных 3-(2-метил4-тиа зол ил)-или 3-(5-этоксикарбонил-2-фурил)хромонов (ПХ) общей формулы

СН-CR -CB -CR -C=C-O=CR =CR -C=O,ãäå 4 3

a)R -Сг,R — 2-метил-4-тиазолил, 1

R u R -Ъ4 -ОН, б) 11 -CF,R -2-метил-4-тиазо3 4 5 1 Э 2 лил, R -СН,R — НЯ -ОН, в) К =R -НЯ -5-этокси3 3 4 5 1 3 2 (В) SU (11) 1415716 Al (31) 3 С 07 D 311 36 С 07 0 417/04

А 61 К 31 33 карбонил-2-фурил, R -н-пропил R -С(0)ОСН

4 5 з обладающих противовирусной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание веществ с более щлроким спектром активностей в указанном классе. Синтез ПХ ведут из соответствующего ацетофенона ипи 3- (5-этоксикар— бонил-2-фурии) -6- пропил -7- оксихромона н трифторуксусного или уксусного ангидрида в среде пиридина при 0 — 5oC в течение 12 — 24 ч Выход

96: тлтт С, брутто-формула а)82, 157 — 158, С НFNO$,6)80,2;8 — 250,С Н ГA0$,в)

4 В 3 3 15 10 Э 3

907 193 — 194, C Н O . .Токсичность LD

2i, 20 7 5о

3000 — 4000- мг/кг. Гйотивовир,гоняя ак пакость новых ПХ устанс: на в от1ааен1:и вирусов Коксагл А 13, везикупярного стоматита, поостсго герпеса

1 типа и ословакцинь.. Химиотерапевтическ4е индексы соответственно для: а) <2 -:2, с2, 2, б, (-), (-), (-),2; в)2,4,8, (-): для рибамидила (— 1. (-), 4 2, где (-) — отсутствие даннь1х 1 табл.

141г-716

11зс.бра е ие относится к новым биоло.- .ски;.ктионым соед..нениям, а именно к 1.оизводним 3-(2-метил-4-тиазолил)- или 3 э-зтоксикарбонил-2-фурил)хромонов, обла„ эюгцих противовирусной активностью, 5 которые могут найти применение в медициiio

Цель изобретения — выявление в ряду производных 3-гетерилхромонов прртивонирусной активности. 10

П р» м е р 1. 2-Трифторметил-3.(2-метил-4-тиэзолил)-7-оксихромон (соединение !

1 и 2-трифторметил-3-(2-метил-4-тиэзолил)5-метил-7-оксихромон (соединение И).

1 охлажденному до 0 С раствору 10 15 -.оль r:þòìò".òâóþùåão кетона: а =(2-ме,:;л -4-тиэ г лил)-2,4-диоксиацетофенона ил; > ск-(2-метил-4-тиазол ил)- 2,4-диокси-б-ме.илэцетофенона в минимальном объеме абсол отно, о пиридина прибавляют по каплям

20 ммоль трифгоруксусного ангидрида, Лзбалгыпэя, охлаждают реакционную ,:чось I0-15;ví и оставляют на 24 ч при комнатно:.i температуре, затем вносят в С0-600 мл поды и отфильтровывают за-.f<8Ii, еп иий осадок. Выход 2-трифторме(2- атил-4-тиазолил)-7-оксихг;омона

-,л! . .. Гв"..,,). г .;цп-..т;,ь,,. кристаллы т.пл. 57 — 158 C.

1 Н1 г ., (), I -i! ",лъ М,: . ) 9,8, ., ",-"„-.ектр э фМСО-бв м.д.: тиазольiriотон . ).75 (2-СНз). 7,55 (5Н), прото:о ь ой ччсти, 7,86 (5-Н), 7,02 (б-Н), 35

: >. Г(:i- i, 6.69 (В-Н).

13i.од - грифто рм -.тил-3-(2-ме гил-4-тип; л .t )-.э-мс тил- i-оксихромона 27,19 (807). .тнм. кристэлг.ь, т.пл 248-250 С. го „: .14 . 40 ..15И Л1 1МОЗЬ

Вы,с;ено,,, N 4,1. IМР-спектр в!1,CQ бб, м.д, тиэзоль

-ъ с с:потоп.л, 2,"1 (2-СНз, 7,60 (5 — Н), прото : ., с ко; ь ой ч зс и ., 2,65 (5- С Н з). 6,79 (6- Н), 45 ,,16,,7-ОН), 6,79 (8-Hj.

I I р и м е I .2. 3-Ч-Этоксикарбонил-2-фиг, 6-пр::пил-7-эцетоксихромон (соединегип! 1)

<. .-(5- Э о ко и к ар 6 он ил-2-фурил -2,4-ди.;.-.сн 5-и попилаце гг фенон.

, о„-,",:,кдэемую льдом смесь 17,9 г (0.1

-.; . ь 5 зтоксикэрбонил-2-ацетонитрила, 6 "2 г (1,11 моль) 4-пропилрезорцина в 80 55 з. »„ыта рехфтористого бора при пере:.". .шивлнии пропускают быстрый тс:к гухого

- о1 ис» ге водорода в тчение 10 ч и оСтав н"; н очь при комнатной гемпшир: туре, Затем реакционную смесь вносят в .300 мл горячей воды и выдерживают 50 мин при

90 С и рН 1. Отфильтровывают осадок из горячего раствора и хорошо промывают его на фильтре водой до нейтральной реакции.

Выход 3,9 г. После кристаллизации из 40 ного спирта получают 31 г (93 "1ь) а-(5-этоксикарбонил-2-фурил)-2.4-диокси-5-п ропилацетофенона в форме бесцветных игл, т.пл.

126-127 С.

Найдено, : С 65,2. Н 6,2.

С1аНЗООВ

Вычислено. : С 65,1, Н 6,1.

llMP-спектр в ДМСО-бе. м.д.: протоны фенольной части. 11,92 (2-ОН). 6,43 (З-Н), 10,59 (4-0H), 2,52, 1,64. 0,95 (5-СНрСН2СНз), 7,66 (6-Н), протоны фурана. 6.56 (3-Н). 7,23 (4-Н), 4,36, 1,33 (5-СООСН2СНз), 4,62 9СН2).

3-(5-Это ксикарбон ил-2-фурил)-6-пропил-7-оксихромон, Смесь 3.32 г (10 ммоль) а-(5-этоксикарбонил-2-фурил)-2,4 диокси-5-пропилацетофенонв. 10 мл этилортоформиата. 10 мл пиридина,20 капель пиперидина нагревают

6 ч при 120 — 130 С, Вносят реакционную смесь в холодную воду и оставляют на ночь при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 3-(5-этоксикарбонил-2-фурил)-6пропил-7-оксихромона 2,8 г (81.87), Бесцветные иглы, т.пл, 250 С (из спирта), Найдено, $: С 66,7; Н 5,4

СщН1эО

Вычислено, $: С 66,7; Н 5,3, ПМР-спектр в ДМСО-d5, м,д.: протоны ромона 8,66 (2-H).. 7,8 (5-Н), 2,83, 1.66, 0,94 (г1-СНгСНгСНз). 10,74 (7-ОН), 6,93 (8-Н), протоны фурана. 7,32 (3- и 4-Н), 4,36, 1,35 (5-CO0CI1гСНз).

3-(5-Э то к си карбон ил-2-фурил)-6-и ропил-7-ацетоксихромон.

8,2 г (24 моль) 3-(5-этоксикарбонил-2-фурил)-6-пропил-7-оксихромона растворяют в

10 мл пиридина. прибавляют 11 мл (100 ммоль) уксусного ангидрида и оставляюг реакционную смесь на ночь при 5 С. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным спиртом. Выход

3-(5-это к си к а р 6 о н ил -2-фу рил)-6-и ро и ил-7ацетоксихромона 8,35 r (90,7 ), т.пл. 193194 С (из зтилацетата), Найдено. : С 65,0, Н 5,3.

Сг1НгоОт

Вычислено, 7,: С 64,9: Н 5,2.

ПМР-спектр e CDClq, м.д.: протоны хромонэ, 8,71 (2-H), 8,20 (5-Н), 2,68. 1,60, 0,98 (6-СНрСНрСНз), 2,40 (7-ОСОСнз) 7.32 (8-Н), протоны фурэна, 7.2713-H), 7,18 (1 H), 4,42, 1,41 (5-СООСН;>СН 1

1415716

Пример 3. Испытание биологической герпеса 1 типа (штамм Л-2), осповакц; ны активности. (штамм ЭМ-63) и адено-23 типа, адаптироПолученные соединения !!-!!! испыты- ванного к репродукции в культуре ФЭЧ, вали на противовоспалительную активность проводили методом аналогичным описан ма отношении PHK-содержащих вирусов (ви- 5 му выше. руса веэикулярного стоматита, Коксаки А Определение величины хи иотерапеору А) ДНК-содержащих тического индекса (ХТИ) проводили по отновирусов(простого герпеса 1 типа, адено-23 шению к вирусам, в эксперименге с типа,осповакцины).Определениетоксично- которыми отмечалось антивирусное дейстсти исследуемых соединений проводили в 10 вие, по методу, описанному Г.А,Галеговым.

ФЭЧ ячг культуре фибробластов эмбриона человека В результате установлено что со () для чего к питательной среде 199 ния !, !!, и III имели МПД в культуре ФЭЧ добавляли различные количества химиче- 1000 мкг/мл. ских соединении (ХС), начиная с 5000 мкг и Гфотивовирусная активность производменее на 1 мл среды. Наблюдения за куль- 15 ных 3-(2-фурил)-3-(4-тиазолил)хромона в тур е в течение 4 су| с ежеднев- сравнении с рибамидилом приведена в табойФЭЧ в ли ным просмо-ром по методическим лице.

Из результатов вирусологического иссми. За максимальную переносимую дозу ледовани . приведенных в таблице, видно. (МПД) исследуемого соединения принима- 20 чтосоединениеlзадерживалорепродукцию ли его наибольшее количество, которое не вирусов Коксаки А 13 и везикулярногс стовызывало дегенерации клеток культуры матита на 3,5 Ig, осповакцины íа 2." !д и

МПД.

ФЭЧ. Рабочая доза (РД) составляла 1/2 простого герпеса 1 типа на "0 l . ХТИ

Я У соединения в отношении всех этих тест-ниТоксические дозы ЛДщ для соединений:25 русов был менее 2. !

-!!! определяли путем однократного внут- Соединение !! задержйвало репродукрибрюшинного введения их половоэрелым цию вируса о повакцинм на 2,5 tg (ХТИ-Р,, беспородным белым мышам массой !8-20 г. Соединение !!! тормозило репродукци о виЛДьо составили,мг/кг,для2-трифторметил- руса Коксаки А13 > 2,0 tg (ХТИ=2), вируса

3-(2-метил-4-тиазолил)-7-оксихромона (!) 30 веэикулярногос1оматита на 2,0 !д(ХТИ=-4) и

30 О, 2-трифторметил-3-(2-метил-4-тиазо- вируса простого герпеса 1 типа та х о на 2,3 лил)-5-метил-7-оксихромона (!!) 3000,3-(5- tg (ХТИ=8), этоксикарбонил-2-фурил)-6-пропил-7-ацет- При сравнении с эталоном — -.оепараоксихромо а (!!!} 4000, том широкого противовирусного спек ра

Определение противовирусной актив- 35 действия — рибамидилом (МПД в культуре ности к РНК-содержащим вирусам везику- ФЭЧ 50 мкг/мл) установлено, что рибамилярногостоматита(штамм!пб!апа), Коксаки дил не оказывал влияния на репродукцию

А13(штамм Flores), ЕСНО11(штамм Орэа!а) вирусов Коксаки А 13 и везикулярного стопроводили в культуре клеток ФЭЧ в услови- матита, но снижал репродукцию вируса прояходноцикловогоопыта. Присменесреды а 40 стого герпеса 1 типа на 3.5 tg (ХТИ=4) и культуре ФЭЧ к 0,8 мл среды 199 добавляли вируса осповакцины на 2,0 lg (ХТИ=2), РД исследуемого соединения в обьеме 0,1 Таким образом, противовирусная акмл и 100 МПДво, 0,1 мл соответствующего THBHocTb установлена у 2-трифтормвгил-3-, тест-вируса. Каждый опыт сопровождали (2-метил-4-тиаэолил)-7-оксихромона контролем тест-вируса. взятого в той же до- 45 (соединения I) в отношении вирусов Коксгки зе. Все пробирки с культурой ФЭЧ инкуби- А13, веэикулярного стоматита, простого ровали при 37 С (a течение одного цикла герпеса 1 типа и оспоеакци м. у 2-тр фрепродукции каждого тест-вируса). Затем торметил-3-(2-метил-4-тиаэолил)5-метил-7 после замораживания при -10 С проводили -оксихромона) соединения tt) в отнопекли титрование проб общепринятым методом. 50 вируса осповэкцины, 3-(5-этоксикарбонилСнижение титра вируса под влиянием сое- 2-фурил)-6-пропил-7-ацетоксихромона (соединения на 2,0 Ig и более по сравнению с динения !!!) в отношении вируссв Коксаки А контролем оценивали как проявление анти- 13. веэикулярного стоматита и простого гервируснойактивности испытуемогосоедине- песа, типа. Соединение ill обладает, эиния. Исследование противогриппозной 55 большей противовирусной активностью к активности проводили в развивающихся ку- вирусам простого гермеса 1 типа (ХТИ-8) и риных эмбрионах с использованием вируса везикулярного стоматита (ХТИ=4). гриппа А (Виктория 35/72/ НЗ М 2).

Определение противовирусной актив- (56) Сборник синонимов лекарствен мх ности r ДНК-содержащим вирусам простого пр чаратов. M.: 1985, с.262.

1415716

С оста вител ь И Дь>< чен ко

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректг,р М.Максимишинец

Тирэж Подписное

Hf1(7 "П<>иск P<<..патента

113<73 <, Mn<:«<>;< Ж 35 Рэу«>скэ«нэб.. 4/5

Гедэкгор З.Бород«инэ

Закэ.> 3466

11г><>из«<>лстве««<>.« «нэ> <1;<т< ««Y><.r< г«>д <> < э . -.. 101 д Ул э< .

Формула изобретения

Производные 3-(2-метил-4-тиазолил)или 3-(5-зтоксикарбонил-2-фурил) - хромо<<ое общей формулы где й> — трифторметил при Rz - 2-метил-45 тиазолил, нз и R4 водород, R5 оксигруп па, или R1 - фифторметил при Rz

2-метил-4-тиазолил, Яз - метил, R4 - водород. Rg - оксигруппа, или R1 = йз - водород

10 при йг -5-зтоксикарбонил-2-фурил, R4-нпропил, йв-метоксикарбонил, обладающие противовирусной активностью,