Способ получения производных амида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение относится к получению производных амида ф-лы I @ -OCH<SB POS="POST">2</SB>CH(OH)CH<SB POS="POST">2</SB>NHCH<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">2</SB>O- @ -OCH<SB POS="POST">2</SB>COM, где M-NR<SP POS="POST">2</SP>R<SP POS="POST">3</SP>

R<SB POS="POST">1</SB>-H или F

R<SP POS="POST">2</SP> - циклоалкильная группа C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкенил или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, который может быть замещен одной гидроксильной, карбамоильной, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксильной, фенильной или хлорфенильной группой

R<SP POS="POST">3</SP>-H, метил или этил или R<SP POS="POST">2</SP> и R<SP POS="POST">3</SP> вместе с N образуют группу пиперидино, пирролидино, морфолино или 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают свойством стимулировать термогенез теплокровных животных и могут быть использованы в медицине или ветеринарии. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение ведут реакцией эфира ф-лы I, где R<SP POS="POST">1</SP> - указано выше

M-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа, или его оптически активной формы с амином ф-лы HNR<SP POS="POST">2</SP>R<SP POS="POST">3</SP>, где R<SP POS="POST">2</SP> и R<SP POS="POST">3</SP> - указаны, с последующим выделением продукта, полученного в форме энантиомера или оптически активной формы в виде свободного основания, или с переводом его в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль реакцией с соответствующей кислотой. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (51)5 С 07 С 235/00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

f10 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTV

R1

0 ОСИ СН(ОН) CH NHCH ÑÍ 0-© где М вЂ” NRzR Rt -- Н или F Rz циклоалкильная группа С -С, С -С,—

-алкенил или С<-С4 -алкил, который

Изобретение относится к органичес- ния новых производных амида обшей кой химии, а именно к способу получе- формулы

Ri 0IH

O ОСН СНСН NH(H СН ОЕОСН2СОЩ2ВЗ ()

2 2 2 2 1 / где R< — водород или фтор;

R — циклоалкильная группа С>-С

С -С4-алкенил или С1-С4-алкил, который может быть замешен ОднОЙ Гидроксильной карбамоильной С, -С4-алкок(21). 4202958/23-04 (22) 22.07.87 (31) 8617986; 8701832 (32) 23 .07.86; 28.01,87 (33) GB (46) 07.03.90. Бюл. Р 9 (71) Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB) (72) Бриан Рой Холлоувей, Ральф Хауе, Балбир Синг Рао и Дональд Стриблинг (СВ) (53) 547.298.1.07(088.8) (56) EP Ф 171760, кл. С 07 С 103/34, опублик. 19.02.86. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ .АМИДА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к получе— нию производных амида ф-лы I

„.Я0„„1549й7Я Aо

2 может быть замешен одной гидроксильной, карбамоильной, С„-С4-алкоксильной, фенильной или хлорфенильной группой; R — Н, метил или этил или R и

К вместе с И Образуют группу пиперидино, пирролидино, морфолино или

1, 2, 3, 4-те грагидроизохинол-2-ил, или их фармацевтически приемлемых кислотно †аддитивн солей, которые

Обладают свойством стимулировать термогенез теплокровных >KHBOTHblx и могут быть использованы в медицине или ветеринарии. Цель — разработка способа получения новых более активных соединений, Получение ведут реакцией эфира ф-лы I, где R „ — указано выше;

М вЂ” С„ — С4 — алкоксигруппа, или его оптически активной Йормы с амином й-лм IQ)

HNR R >, где R и R указаны, с последуюшим выделением продукта, получен- С ного в форме энантиомера или оптически активной формы в виде свободного основания, или с переводом его в фармацевтически приемлемую кислотно-ад- 1 дитивную соль реакцией с соответст- ©Г вуюшей кислотой, 3 табл. 4:ь

1549476 сильной, фенильной или хлорфенильной группой;

К вЂ” водород, метил или этил или

К и R вместе образуют группу пиперидино, пирроли-. дино, морфолино или 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают свойством стимулировать термогенез теплокровных животных и могут быть использованы в медицине или ветеринарии.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений формулы (I), которые обладают высокой термогенной активностью.

В приведенных примерах также, как и в других случаях, проводят . все операции при комнатной температуре, т.е. 18-26 С, упаривание под уменьшенным давлением на роторном испарителе хроматографию на кизельгуре фирмы 25

Мерк (марка 7734) полученном из Е-Мерка, Дармштадт,. ФРГ, спектры ядерного магнитного резонанса (ЯХР) снимают на приборе 200 МГц в d -ДМСО в качестве растворителя с использованИем тетраметилсилана (TMC) в качестве внутреннего стандарта, для протонов приведены данные в шкале дельта (в миллионных долях) относительно ТМС, все кристаллические конечные продукты имеют удовлетворительный микроанализ и ЯМР-спектры.

Пример 1. Смесь метил-2-11-(2- ((2-гидрокси-3-феиоксипропил}-амино| этокси феноксиацетат (О, 38 r ) 40 в метаноле (20 мл) и ЗЗЖ-ного (мас./об.) раствора метиламина в этаноле (10 мл) выдерживают при комнат-. ной температуре в течение 3 ч. Раствор испаряют, а осадок перекристалли- 45 зовывают из этилацетата, получая Н-метил-2-п-(2- ((2-гидрокси-3-феноксипропил)амино1этокси) феноксиацетамид (0,24 r), т.пл. 115ОС.

Найдено, Х: С 63,9; H 70,0; N 7,3.

Сао Ha& N205

Вычислено,. X: С 64,2; Н 7,09

N 7,5.

ЯМР: 1,84 (уширенный c., 1Н, NH);

2, 68 (м., 5Н, СН (ОН) СН МН + NHCH );

2,86 (т., 2Н, NHCH СН О); 3,90 (м., 5Н ОСН -CH ОН + ОСН СНд); 4,38 (с., 2Н, ОСН СО); 4,80 (уширенный с., 1Н, ОН); 6, 80-7, 00 (м., 7 ароматических H); 7,25 (м., 2 ароматических H);

7,80 (уширенный с., 1H, CONH).

Исходные вешества получают следующим образом.

Смесь N-бензил-N-(2-й-гидроксифеноксиэтил)-2-гидрокси-3-феноксипропиламина (4,0 г), метилбромацетата (1,56 г), безводного карбоната калия (1,7 г) и иодида калия (0,05 г) перемешивают при кипячении в сухом ацетоне (50 мл) в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, осадок,.отфильтровывают, растворитель упаривают.

Остаток метил-2-n — j2-1(Н-бензил-2-гидрокси-3-феноксипропил)амино)этокси —

-феноксиацетата растворяют в метаноле (90 мл) и уксусной кислоте (30 мл).

Полученный раствор гидрогенизируют в присутствии 10_#_ (мас./мас.) палладия на угле (0,4 г) при 20 бар и 60 С в течение 48 ч. Смесь охлаждают, твердый остаток удаляют фильтрованием, растворитель упаривают. Оставшееся масло растворяют в метаноле и обрабатывают раствором эфира, насышенного хлороводородом. Выпавший твердый осадок дважды перекристаллизовывают из метанола, получая гт дрохпорид метил-2-й-(2- f(2-гидрокси-3-феноксипропил) амино1этокси)-феноксиацетата (0,22 г) т.пл. 170 С. о

Найдено, Ж: С582; Н63; N36;

Cl 8,8.

С „Н„NC106

Вычислено, Ж: С 58,3 Н 6,3;

N34;С186.

ЯМР: 3,08 (p ä,, 1 Н „СНСНоNH) р

3,26 (д.д., 1Н, СНСН NH); 3,36 (т., 2Н, МНСН СН ), 3,7 (с., ÇH, СО СН ), 4,0 (д., 2Н, ОСН СН); 4,25 (M., ЗН, ОСН, СНОН-); 4,74 (с., 2Н, ОСН СО);

6,8-7,05 (м., 7 ароматических протонов); 7,31 (м., 2 ароматических протона) .

Гидрохпорид (1,9 r) переносят в смесь 5/-ного (мас./об.) раствора гидрокарбоната натрия (50 мл) и дихлорметана (50 мл). Органический слой сушат (МАМБО ) и растворитель упаривают. Оставшийся твердый остаток пере-кристаллизовывают из метанола, получая 2-h-(2- ((2-гидрокси — 3-феноксипро-! пил) GMHHofэ ToKcH) феноксиацетат (1,67 r), т.пл. 116-118 С.

Исходное производное пропиламина получают Следующим образом.

А. Перемешиваемую смесь 2-(и -гидроксифенокси)этиламина (4,0 г) и бенз5 154947 альдегида (5,0 r) в метаноле (50 мл) охлаждают льдом и прибавляют натрийборгидрид (2,0 r) порциями в течение

1 ч. После перемешивания в течение

18 ч растворитель упаривают. Остаток распределяют между 2М соляной кислотой (200 мл) и этилацетатом (100 мл).

Кислотный слой отделяют, доводят до

I шелочной реакции действием карбоната калия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (М8$04) и упаривают. Оставшееся масло растворяют в этилацетате и пропускают через сухой хлороводород до тех пор, пока не выпаде весь осадок. Выпавший осадок собирают и перекристаллиэовывают из метанола и этилацетата, получая гидрохлорид И-бензил-2-(rl-гидроксифенокси)этиламина (2,3 г), т.пл. 182 — 20

184 С.

Ба Гидрохлорид N-бензил-2- (й-гид.роксифенокси) этиламина (3,5 r ) встряхивают с IN раствором гидроксида натрия (20 мп) и дихлорметаном (20 мл) .

Органический слой отделяют и промывают водой (10 мл), сушат (MgSO4) и растворитель упаривают, получая в виде масла N-бензил-2-(h-гидроксифенокси)-этиламин.

В. Смесь N-бензил-2-(й-гидроксифенокси)-этиламина (2,5 r) и 1,2-эпокси-3-феноксипропана (1,54 г) в пропан-2-оле (50 мл )нагревают при кипении в течение 72 ч. Растворитель уда35 ляют упариванием, получая И-бензил-N

-(2-и-гидроксифеноксиэтил)-2-гидрокси-3-феноксипропиламин в виде масла, достаточно чистого, что показано методом тонкослойной хроматограАии(ТСХ) (используют гранулы силикагеля и 5 ный метанол в дихлорметане как элюент), и которое используют далее без очистки.

Исходный гидрохлорид N-бензил-245

-(11-гидроксифенил)-этиламина может быть также получен по следующему методу.

Смесь 11 — (2-бромэтокси) фенола (2,2 r), бензиламина (1,07 r) и триэтиламина (1,01 г) в этаноле (30 мл) нагревают при кипении в течение 18 ч.

Растворитель упаривают, а остаток переносят в смесь 2М раствора хлористоводородной кислоты (100 мл) и этилацетата (50 мп). Кислотный слой отделяют, доводят до шелочной реакции карбонатом калия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (MgS04.) 6 6 и растворитель упаривают. Оставшееся масло растворяют в этилацетате, Затем через раствор пропускают сухой хлороводород до прекрашения выделения осадка. Твердый осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, получая гидрохлорид N-бензил-2-(й -гидроксифенокси)этиламина (0,9 r), т.пл. 182

184 С.

П р и M .е р 2. Процедуру, описанную в примере 1, повторяют с использованием (-)-энантиомерной Аормы метил-2-й-(2-((2-гицрокси-3-феноксипропил) амино) этокси Аеноксиацетата (Z) в количестве 0,66 г с получением соответствуюшей оптически активной формы И-метил-2-И- 2- ((2-гидрокси-3-феноксипропил) -aMrmoJ этокси) феноксиацетамица (,0,50 г), т.пл. 114-116" С; (<)>= -8,1 (С = 0,97, зтанол) .

Исходный материал (2) получают следуюшим образом.

Смесь метил-2-и- 2-((2-гидрокси-3-феноксипропил) амино 1этокси)Аеноксиацетата,(0,92 r), моногидрата (-)—

-ди-и-толилвинной кислоты (0,991 r) в метаноле (15 мл) упаривают при кипячении, получая конечный объем 5 мл. .Прибавляют метилацетат (10 мл) и смесь вновь упаривают до объема 5 мл.

Эту обработку повторяют еше раз.

Смесь оставляют при комнатной температуре в течение 18 ч. Образовавшееся твердое вешество собирают и перекристаллизовывают из метанола и этилацетата с образованием (-)-ди-И-толилт ар трата (-) — метил — 2-И gj(2-гидрокси-3 — феноксипропил)амино13ToKcH}феноксиапетата (0,337 г), т.пл. 146148 С; jK) = -80,3 (С = 0,97, метанол) . (-)-ди-и-толилтартрат (-)-метил-2-A-(2- ((2 — гидрокси-3-Аеноксипропил) анино) этокси1аеиоксианетата г0,33 г) распределяют между 5ь-ным (мас. /o6 ) раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и дихлорметаном (10 мл) . Органический слой упаривают, сушат (Mg S0< ), р аств оритель упаривают. Оставшееся твердое вещество (0,148 r), т.пл. 114-116 С, (о j = -7,8 (С = — 0,97, дихлорметан). растворяют в метилацетате. Газообразный сухой хлористый водород пропускают через раствор, пока не прекратится выпадение осадка. Осадок отделяют и перекристаллизовывают из метанола и метилаце1549476 тата > получая гидрохлорид (-) -метил-2-ь-1) (2-гидnокси-3-феноксипропил) амино)этокси ) -феноксиацетат(0,092 r), г.пл. ) 56-157 С, (eL7 = — 12, 1 (С вЂ” ),О, метанол) .

Пример ы 3-16. Используют процедуру, которая описана в примере 1, но применяя подходяший амин формулы HNRzRg и проводя реакцию до ее завершения по данным ТСХ на силикагеле, получают следующие соединения формулы (I) с выходом 60-90%, выделенные либо в виде свободного основания, либо в виде солей — гидрохлорида или оксалата реакцией свободного основания с эфирным раствором хлороводородной или щавелевой кислоты и перекристаллизацией из указанных растворителей (см. табл. 1) .

Исходные сложные эфиры для примера 4 получены следующим образом.

Смесь резорцина (88 г), 1,2-дибромэтана (180 г) и гидроксида калия (44,8 г) перемешивают при кипячении 25 в метаноле (600 мл) в течение 24 ч.

Реакционную смесь охлаждают.

Выпавшее твердое вешество удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают, получая 3-(2-бромэтокси)фенол в виде масла, которое оказывается достаточно чистым по данным ТСХ (используют гранулированный силикагель и 10%-ный (об./об.) метанол в дихлорметане в качестве элюента) и используется да35 лее без очистки.

Смесь 3-(2-бромэтокси)фенола (40 r) и бензиламина (39,2 г) перемешивают при кипении в этаноле (800 мл) в течение )8 ч. Реакционную смесь охлаж- 4 дают и растворитель упаривают. Оставшееся масло растворяют в этилацетате (200 мл). Раствор промывают 2М хлороводородной кислотой ()00 ).. Водный слой подшелачивают твердым карбонатом 45 калия и экстрагируют эфиром (2х)00мл)

Экстракты эффективно промывают водой (50 мл) и насышенным раствором хлорида натрия (50 мл), а затем сушат (NgSO<). Сухой эфирный раствор обра50 батывают раствором эфира, насышенного хлороводородом. Выпавшее твердое вешество перекристаллизовывают дважды из смеси метанол/этилацетат, получая гидрохлорид N-бензил-2-(М-гидроксиФенокси)этиламина (19,2 г), т.пл.

148-149 С.

ЯМР: 3 2 (тор 2Н, CH

3 ароматических Н); 7,1 (те9 1 ароматический Н); 7,3-7,8 (ме9 5 ароматических Н).

Смесь гидрохлорида И-бензил-2-(М-гидроксифенокси) этиламина (2,79 г), 1,2-эпокси-3-феноксипропана (1,5 r), безводного карбоната калия (2,0 г) нагревают при кипении в пропан-2-оле в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают, получая N-бензил-N-(2-М-гидроксифеноксиэтил)-2-гидрокси-3-феноксипропиламин в виде масла, которое оказывается достаточно чистым по данным

ТСХ (гранулированный силикагель и

5 -ный метанол в дихлорметане в качестве элюента) и используется без очистки

N-Бензил-N-(2-М-гидроксифеноксиэтил)-2 -гидрокси-3-феноксипропиламин (1,6 r) вводят в реакцию с метилбромацетатом (0,5 r) безводным карбонатом калия (0,6 г) и нодидом калия (0,05 r) в ацетоне (80 мл), используя аналогичную процедуру, которая описана для исходного сложного эфира в примере 1 и с промежуточным выделением метил-2-М-(2-(1)1-бензил-(2-гидрокси-3-Феиоксипропил)аииио)этокси)-феноксиацетата (1,1 г). Получают гидрохлорид метил-2-М- (2- ((2-гидуокси-3-феноксипропил) аиино)этокси феноксиацетата (0,35 r) т.пл. 164-167 С.

Найдено, %: С 58 0; Н. 6 5; N 3 3;

Cl 8,7.

С, Hg NC10@

Вычислено, : С 58 3; Н 6 4;

N3,4,," "Cl 8,6.

ЯИР: 3 1 (д.д. )Н СНСН NH)

3,25 (д .де9 1Н, CHCH

2Н, ННСН СН ); 3,7 (се 9 ЗН, COzCH );

3,9-4,1 (ме9 2Н, ОСН СН); 4,2-4,4 (Мер ЗН, OCH

Пример ы 17, и 18. Используя процедуру, которая описана для примеров 3-16, на исходя из метил-2-h-{2-((3-о-фторфенокси-2-гидроксипропил)аииио)этокси)аеиоксиасетата, получают соединения с выходом приблизительно 80-9ЦХ:

N-метил-2-1)- (2- ((3-0-Фторфено кси-2-гидроксипропил) амино! ээтокси) феноксиацетамид в виде гидрохлорида, т.пл.

1549476

168-169ОС (перекристаллизация из смеси метанола и этилацетата ) — пример 17"

N-пиперидино-2-и- I2- ((3-о -фторАенокси-2-гидроксипропип) анино) этокси1

5 феноксиацетамид в виде гидрохлорида, т.пл. 144-146 С (перекристаллизация из смеси эфира и метанола) — пример 18.

Необходимь|е исходные метиловые эфиры получают следующим образом.

Смесь N-бензил-2-(11-гидроксиАенокси)этиламингидрохлорид (см. пример 1) (5,6 r), 1,2-эпокси-З-Р-фторфеноксипропан (3,6 г) и безводный карбонат калия (2,7 г) нагревают при кипении в пропан-2-оле (100 мл) в течение

24 ч. Реакционную смесь охлаждают, твердый осадок удаляют фильтрованием, из фильтрата упаривают раствори- 20 тель. Оставшееся масло очищают хроматографией на силикагеле, элюируя IÕным (мас./мас.) метанолом в дихлорэтане, получая N-бензил-N-(2-П-гидроксифеноксиэтил)-3-g-фторфенокси-2-гид- 25 роксипропиламин в виде бесцветного масла.

22МР: 2,27-3,15 (м., 4Н, CHINCH<)

3,8 (д.д., 2H, NCH

4 ароматических протона); 6,8-7, . (м., 4 ароматических протона Н); 7,3 (M., 5Н, СН РЬ), Смесь N-бензил-N-(2-П-гидроксиАеноксиэтил)-3-O-фторфенокси-2-гидрок35 сипропиламина (5,4 г), метилбромацетата (2,0 г), безводного карбоната калия (1,79 г) и иодида калия (0,05 г) перемешивают при кипении в сухом ацетоне (80 мл) в течение 24, ч. Реакционную смесь охлаждают, твердый. осадок удаляют фильтрованием и растворитель упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане (40 мл) и промывают эффективно 107.-ным (мас./об,) раствором бикарбоната натрия (20 мл) и воцой (20 мл), затем сушат (NgSO ) и растворитель удаляют упариванием. Масло (6,18 г) очищают хроматографированием на силикагеле, элюируя 1Х-ным (об./об.) метанолом в дихлорметане, получая метил-2-П-(2-((N-бензил-3-0-фторфенокси-2-гидроксипропил)амино) этокси)Аеноксиацетата в виде бесцветного масла. Это масло растворяют в метаноле (100 мл) и перемешивают с обесцвечиваюшим активированным углем (1 r) в течение 1 ч. Уголь удаляют фильтрованием и фильтрат подвeprают гидрогенизации в присутствии бензилхлорида (0,71 r) и 10Е (мас. /мас.) палладия на угле в течение 2 ч при атмосферном давлении. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель из фильтрата упаривают. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают дважды из смеси метанола и безводного эАира, получают гидрохлорид метил-2-Ч-(2- ((3-о -фторАенокси-2-гидроксипропил) амино) этокси) феноксиацетата (0,55 г), т.пл. 120-122 С.

Найдено, Х: С 55,7; Н 5 9; N Зр2

Cl 8,3.

С 20 Н МС1РО

Вычислено, Е: С 55,9; Н 5,9р

N 3,3; Cl 18,2.

ЯМР: 3,1 (д.д., IH, СНСН ЫН); 3,27 (м., под сигналом от НО, 1Н, СНСН NH);

3,41 (т., 2Н, ИНСН СН ); 4,71 (с., 2Н, ОСН ОО); 5,93 (д,, 1Н, СНОН);

6,8-7,0 (м., 5 ароматических Н); 7,1—

7,3 (м., 3 ароматических Н); 9,12 (уширенный с., 2H, NH<), +

Пример 19. Йспользуя процедуру, которая описана в примере 2, (-)-энантиомерный феноксиацетат (Z) (0,6 r) превращают в N-(2-гидроксиэтил)-2-П- 2- f(2-гидрокси-3-Аеноксипропил)амино этокси)фенокеиацетамид (0,32 r), т.пл. 111 — 113 С, foL> = 7,1 (С =- 0,99, этанол), используя этаноламин вместо метиламина, Пример и 20 — 27. Использу-я процедуру, аналогичную описанной в примере 1, но используя подходяший амин формулы НИК йз и проводя реакцию до полного завернения по данным ТСХ на силикагеле, получают следующие соединения Аормулы (Т) .(заместитель

-ОСН СО. NF R находится в положении

4 кольца) с выходом 55 — 857., выделенные в виде свободных оснований и после перекристаллизации из указанных растворителей (см. табл. 2) .

Пример 28. Гидрид натрия (О, 132 r, 607.-ная (мас. /мас. ) суспензия в минеральном масле) прибавляют в и — (2 — ((2 — гидрокси-3-феноксипропил) амино) этокси)фенолу (1,0 г), растворенному в сухом диметилформамиде (ДМФА) (50 мл) . Полученную суспензию перемешивают приблизительно в течение 30 мин до получения прозрачного раствора.. Прибавляют раствор N— фенил-2-хлорацетамида (0,559 r) в сухом ДМФА (20 мл) и смесь переменивают в течение 18 ч. Смесь затем вы1549476

12 ливают в воду (150 мл) . Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (2х100 мл) . Экстракты промывают водой (6х100 мл), затем сушат (МВЯ04) и растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая N-фенил-2-ь-(2- ((2-гидрокси-3-феноксипропил)ами о) этокси)феноксиацетамид (0,365 r), т.пл. 119-121 С.10

Найдено, %: С 68,7; Н 6 5; N 6,3.

С Н28Н О 5

Вычислено, Х: С 68,8; N 6,4;

Н 6,4.

Последний имеет удовлетворительный SIMP-спектр.

Исходные фенолы получают следующим образом.

Смесь гидрохлорида 11 -(2-аминоэтокси)фенола (1,89 г), триэтиламина (1,01 г) и 1,2-эпокси-3-феноксипропана (1,5 г) нагревают при кипении в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и упаривают растворитель.

Остаток переносят в смесь дихлорме- 25 тана (100 мл) и 10%-ного (мас./об.) раствора карбоната калия. Органический слой отделяют, сушат (И8804), растворитель упаривают. Оставшееся масло растворяют в этилацетате и про- 30 пускают через сухой хлороводород до полного осаждения осадка. Осадок от-. деляют и перекристаллизовывают из метанола и этилацетата, получая гидрохлорид и — (2-((2-гидрокси-3-фенокси35 пропил) амино) этокси фенола (0,53 r), т пл 171-172 оС.

Найдено, %: С 60,3; Н 6,7; N 4,0;

С1 10,6.

C I7 H22NCl0q, Вычислено %: С 60,1; Н 6,5;

Ы 4,1; Cl 10,5.

Соответствующий гидрохлорид (1,5 r) полученный согласно описанной выше процедуре, переносят в смесь 5Х-ного (мас./об.) водного раствора гидрокарбоната натрия (15 MJI) и дихлорметана (15 мл). Органический слой отделяют, сушат (И8$04), растворитель удаляют упариванием, получая h — (2-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)этокси)фенол в виде густого сиропа (1,1 г), который используют без дальнейшей очистки.

¹ÔåHèë-2-хлорацетамнд получают

55 следующим образом.

Смесь анилина (9,3 r) и триэтиламина (10,1 r) в дихлорметане (40 мл) прибавляют по каплям за 1 ч в охлаждаемый льдом раствор хлорацетилхлорида (11,2 г) в дихлорметане (40 мл) .

Смесь далее перемешивают в течение

18 ч. Органическую фазу отделяют филь» трованием, промывают водой (3x50 мл), ее высушивают (MgS04), растворитель удаляют упариванием, получая N-фенил-2-хлорацетамид (6,1.г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 128-129 С, который далее используют без дальнейшей очистки

Пример 29. Используя процедуру, которая описана в примере 28, но используя N-пропил-2-хлорацетамид (0,447 r) вместо N-фенил-2-хлорацетамида, получают N-пропил-2-и-12- 1 2-гидрокси-3-феноксипропил) амико) этокси)феноксиацетамид (0,47 r), т.пл. о

105-107 С (перекристаллизация из этилацетата), фактически идентичный во всех отношениях веществу, полученному в примере 16.

Исходный N-пропил-2-хлорацетамид получают как И-фенил-2-хлорацетамид, т.е. реакцией пропиламина с хлорацетилхлоридом, в виде масла, которое используют без специальной очистки.

Соединения формулы (?) обладают термогенными свойствами и могут использоваться в лечении ожирения и/или родственных болезней метаболической дисфункции, такой как диабет mellitus особенно зрелого возраста, В некоторых случаях соединения формулы (l) могут иметь значение в модификации телесных композиций путем увеличения катаболизма жира животных, производителей мяса, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы, козы и/или кролики.

Термогенный эффект соединений формулы (I) может быть продемонстрирован с использованием одного или более следующих стандартных тестов.

А. Крыс подвергают адаптации к холоду путем нахождения в холодной среде (4 С) в течение 10 дней, чтобы увеличить их способность к термогенезу. Затем их переносят в термонейтральную среду (29 С). Спустя 3 ч измеряют внутреннюю температуру, чтобы установить основную точку отсчета показаний термометра, и тестовое вещество вводят подкожно или орально в виде раствора или суспензии в 0,45Хном (мас./об.) водном хлориде натрия, 0,25Х-ном (мас./об.) полисорбате 80.

Через 1 ч вновь измеряют внутреннюю!

l 549476 температуру среды. Б этом тесте соединение, которое вызывает статистически заметное повышение внутренней температуры на 0,3 С или более при подо кожной дозе 15 мг/кг (или менее), рассматривается как обладающее значи— тельной активностью. Тест действует как модель пониженного термогенеза, имеющего место при диете ° !

О

Б. Крыс подвергают адаптации к холоду в течение 4 дней, чтобы повысить их способность к термогенезу.

Затем их переносят в теплую среду (23 С) и выдерживают в течение 2 дней.

l5

На следующий день вводят тестовое вещество подкожно или орально как описано в пункте A.

Через l ч животных умерщвляют и удаляют внутрилопаточную бурую адипозную ткань (ВАТ). ВАТ митохондрии приготовляют прсредством дифференци— ального цент рифугироваиия и опреде— ляют P ñâÿçûâaíèå (Holloway et al.

Тпйегпайional Journal of obesity, 1984, 8, 295) как величину термогенной активации. Каждый тест включает контроль, при котором вводят только разбавитель в виде раствора или суспензии, и положительный контроль, при котором вводят изопренялин (B виде сульфата) в количестве 1 мг/кг.

Тестовое вещество дозируется по 0,1;

0,3," 1,0; 3,0 и 10 мг/кг и результаты выражаются в терминах влияния на

35 связывание GDP, вызванное изопреналином. Из этих результатов доза (ЕР ), необходимая для получения 507.-ного эффекта изопреналина, рассчитывается методом линейного регрессионного анализа. Соединения рассматриваются как активные в данном тестировании, если они вызывают значительное повышение связывания по сравнению с контрольны— ми опытами. Этот тест позволяет установить, что термогенные эффекты, на— блюдаемие в тесте А проявляются в увеличении влияния ВАТ в большей степени, чем посредством неспецифического механизма или механизма токсичности.

В. Крыс адаптируют к термонейт50 ральной среде (29О С) в течение 2 нед, чтобы уменьшить их способность ВАТ, вызывать non-shivering термогенез. В течение последних 3 дней животных подвергают тренировке с использовани- 55 ем аппарата для рясче,а сердечной скорости с помощью электродов на подушечках стопы, соединенных с ЕСС-интеграrорО» дяюкп4» постoяi!ную зад "еlH)1n сe!)— дечную скорость „Тестовое соединение вводят подкожно при ЕР-,, указанной в тесте Б, и сердечную скорость определяют H течение 15-30 мин после до— зирования, Процедуру зятем повторяют в последующих тестях с использованием увеличивающихся многократных повто— ров Е0, указанных в тесте Б до тех пор, пока сердечная скорость (НК) достигнет или превысит 500 ударов в »инуту, что позволяет рассчитать дозу, необходимую для получения сердечной скорости 500 ударов в минуту (D -доза) .

Отношение D д к EDso в тесте Б может бить определено как индекс селективности (SI) и дает оценку се.пек— тивности соединения для ВАТ как противопоказанного сердечно †сосудист системе. Соединения, имеющие SI больше

1, рассматриваются кяк обладающие значительной селективностью. Неселективные соединения имеют $Т меньше 1 (например, изопреналин 0,06).

Г. Крыс адаптируют к холоду при

4 С в течение 4 дней для увеличения их способности к термогенезу. Затем их выдерживают в теплой среде при

23 С в течение ? дней. На следующий день определяют скорость основного метаболизма, используя аппарат с расходом циркул|лруюшего в закрытой системе кислорода (описан Arundel и др .

Крис затем подвергают обработке дозами (оряльно или подкожно) тестируемого соединения в количестве примерно

l0 мг/кг в виде раствора или суспензии в 0,457,-но» (мяс./об.) водном хлориде натрия, 0,25# †н (»ac./об.) полисорбате 80. Затем определяют скорость метаболизма по крайней мере через 1 ч после введения дозы. Соединения считаются активничал согласно этому тесту, если они вызывают заметное увеличение скорости метаболизма по сравнению с контрольными животными (Student s t-тест, р 0,5), которым вводят только раствор или суспензию связующего вещества.

В описанных тестах соединения формулы (I) в целом показывают эффекты следующего порядка без проявления явной токсичности: тест А — увеличение внутренней температуры примерно ня 0,5 С (или более) после подкожного введения ()5 мг/кг;

15

1549476

Ri . о осн,снсн,мнсн,сн,о-©CC" СО"" Р

1 4 а

0 осн,снсн,ннсн сн,о,д осн,сон„ тест Б — подкожное ЕП для GDPсвязывания в ВАТ-митохондриях 0,01

10 мг/кг;. тест  — обнаруживает $Е ) 50.

Для иллюстрации соединение, описанное в сопроводительном примере, обнаруживает следующий эффект в описанных тестах:

А — 2,25 С при подкожной дозе о

10 мг/кг;

Б — подкожное ЕЭп, 0,133 мг/кг, оральное ЕР о 1,18 мг/кг;

 — DSIIO 13,3 мг/кг (подкожно), ЯЕ ) 10 (подкожно), SI > 50 (орально).

В противоположность этому известное структурно-родственное соедине;ние N-метил-2-и-(2- ((2-гидрокси-3-и -гидроксифеноксипропил)амино1 этокси феноксиацетамид вызывает повышение температуры на 1,24 С в тесте А и не проявляет активности в тесте Б, но вызывает заметное повьппение сердечной скорости (см. табл. 3) . где К вЂ” водород или фтор;

R — циклОалкильная группа Cg Cep

2.

С,-С -алкенил или С -С,1-алкил, который может быть замешен одной гидроксильной, карбамоильной, C) -С -алкоксильной, фенильной или хлор фенильной группой; где R< имеет указанные значения

R4 — С <-С 4-алкоксигруппа, или его оптически активную форму подвергают взаимодействию с амином формулы ННК К, где R< и К имеют укаэанные значения, с последующим выделением продукта, полученного в форме энантиомера или оптически активной формы, в виде свободного основания, или с переводом его в фармацевтичес- ки приемлемую кислотно-аддитивную соль взаимодействием с соответствую« шей кислотой.

В случае использования для получения термогенного эффекта у теплокровных животных, включая человека, coe"

5 динение формулы (I) или пОДходящая фармацевтически приемлемая его соль должны бьггь введены так, чтобы ежедневно вводилась доза 0,002-20 мг/кг, в виде разовой дозы или отдельных доз, как необходимо, Однако в данном процессе необходимо квалифицированно подбирать дозы, так как дозация должна варьироваться соответствующим образом, что зависит от жесткости-условий в процессе лечения и от возраста и пола пациента и должно быть согласовано с известными принципами медицины.

Соединения формулы (I) могут использоваться для медицинских (или ветеринарных ) целей

Формула изобретения

25 Способ получения производных амида общей формулы

R — водород метил или этил или

Ъ

В. и В. вместе образуют группу пиперидиноу пиррОли

ДинО, МОрфолинО или 1р2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и— ч а ю ш и и с я тем, что сложный эфир формулы

Приоритет по признакам

23.07.86 при R — С -С -алкил, который может бьггь замешен гидроксильной или С -С -алкоксильной группой, .(ф

R u R вместе образуют группу пипе2. э ридино, пирролидино, морфолино.

28.01.87 при R — С -С -циклоалкилэ Сз-С4-апкенир С4-С4.-алкилр замешенный карбамоильной, фенильной или хлорфенильной группой, R и R вместе образуют 1,2,3,4-тетрагидроизОхинОл-2-ил.

1549476

l8

Таблица!

Т. пл., С Растворитель для перекристаллиз ации

2 3

Положение заместителя в кольце

Пример

Диметиламино

Метиламино

2-Гидроксиэтиламино

Бензиламино

Изопропиламино

Пиперидино

2-Метоксиэтиламино

Циклопентиламино

Пирролидино

1,2,3,4-Тетрагидроизоохинол-2-ил

Морфолино

Бутйламино

Изобутиламино

Пропиламино

84-85

184-186

121 †1,5

111-113

110-11) 68-69

96-97

103 †1

66-67

154-)56

168 †1

106-107

1 0.4-1 05

105 — 106

13

14

16 и

%

Хлористоводородная соль.

+%

Оксалат.

Таблица 2 о

Тепле у С

Пример

2 3

Растворитель для перекристаллизации

104-105

97-98

134-135

126-127

1 03-1 04

88-89

208-209

132-133

Этиламино

Аллил амин о

2-Фенил э тиламино

4-Хлор б енз иламино

3-Гидроксипропиламино

3-Метоксипропиламино (Карбамоилметил)амино

1-Фенилэтиламино

Этилацетат и

Метанол

Таблица 3

Пример

Испытание В

Испытание Б

Испытание А

Е0, мг/кг

S С Орально S С Орально

0,13

0,23

1 32

0,27

0,16

0,29

0,13

3

2

7

9

1!

21

22

23

24

26

1

4

6

8

2,25

1,75

1,76

2,35

1,25

2,08

1,79

1,68

3

4

4

4

1,18

3,97

0,31

0,67

0,25

0,42

3,19

0,36

>100

«-1 00

NA

«100

«1 00

«100

«)00

Этилацетат

Метанол/этилацетат

Метилацетат

Метилацетат

Метилацетат/гексан

Этилацетат

tt

ll

Этилацетат/гексан

Метанол/метилацетат

Метанол

Этилацетат

Метанол/этилацетат

Этилацетат

Метанол

Этилацетат

«50

«10

74

«100

= 100

=.1О

«100

1549476

20 Ьодолжение табл 3

Пример

Испытание А

Испытание Б

Испытание В

ЕПзо мг/кг

S .С. Орально

S. С. Орально

П р и м е ч а н и е. NA — нет данных.

Составитель В. Мякушева

Техред А. Кравчук Корректор Н. Король

Редактор В. Петраш

Заказ 146 Тираж 334 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035,.Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент, r Ужгород, ул. Гагарина, 101

11

12

13

14

16

17

18

21

22

23

24

26

27

28

Соединение для сравнения

1,43

1 83

1,37

2,0

1,43

1,4

1,8

1,52

1,04

1,69

1,52

0,21

0,74

1,8

1,43

1,67

1,06

1,2)

1,24

0,6 3,1

NA 1,79

NA 0,44

NA 0 54

NA 1,53

NA 7,8

NA 0,2

0,6 1 07

NA 7,12

NA 0 5

NA 0,39 .

NA 1,23

NA 0,92

NA 0,47

NA 0,83

NA NA

NA NA

NA NA

Нет заметной активности

> 50 10

NA 50

NA .100

NA 100

NA 1О

NA NA

NA 100

78 50

NA NA

NA 100

NA =100

NA >50

NA >. 50

NA . = 100

NA 0 50

NA NA

NA .NA

NA NA

Нет селективности, что доказано заметным возрастанием сердцебиения