Способ получения кортикоидных производных
Изобретение относится к стероидам, в частности к получению кортикоидных производных формулы I @ , где A - группа HO(H)C @ M=0 или 1 N = 0,2 или 3 Y-H или оксогруппа R<SB POS="POST">1</SB> - Α- или β-метильная группа R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, и в случае, если M=0, то N=0 и Y - оксогруппа, а если M=1, то N=2 или 3, обладающих полезными фармакологическими свойствами. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего 21-гидроокиси производного формулы I с производным сложного ортоэфира формулы (R<SB POS="POST">2</SB>(O)(C=O)<SB POS="POST">M</SB>(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>C(OR<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">3</SB>, где M, N и R<SB POS="POST">2</SB> указаны R<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, причем, если M=0, то N=0, а если M=1, то N=2 или 3, при комнатной температуре в течение 3-7 ч в присутствии кислотного катализатора, гидролизом полученного соединения при 20-40°С в течение 1-6 ч. Полученное соединение подвергают реакции с производным сульфокислоты формулы (R<SB POS="POST">4</SB>SO<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>O или R<SB POS="POST">4</SB>SO<SB POS="POST">2</SB><SP POS="POST">.</SP>X, где R<SB POS="POST">4</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или галоидзамещенный C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, X - галоген, при температуре от -20°С до комнатной температуры (0,5-2 ч) в ароматическом или алифатическом амине, при возможном добавлении галоидуглеводорода с получением соответствующего сложного эфира сульфокислоты с последующей реакцией с донором ионов хлора в апротонном растворителе при температуре от комнатной до 80°С (0,5-15 ч). 1 табл.
СОКИ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСГ1УБ ЛИК
А3
QC9 (1l) (g )g С 07 J 5/00. 1 !
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
О4с1
СО ОСО(Сн,1„-(С)„- ор„
a, " и" о
Сн С1 !
СО ОСО(СН,j„-(С) -ОВ, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР . (21) 3792254/23-04 (22) 06.09.84 (31) 164772/83; 120439/84 (32) 07.09.83; 12.06.84 (33) ЗР (46) 30.04.90. Бюл. Ф 16 (71) Мицубиси Кемикал Индастриз
Лимитед (ЗР) (72) Иссеи Нитта, Кенитиро Накао, Мотоеси Мияке, Акира Маруяма, Дзунко Такасима и Хироаки Уено (1Р) (53) 547 ° 689.6.0 . 088.8) (56) Djerassi, Stегоids Reactions, San. Fr. 1963, ch. 10, р. 409. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОЦЦНЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ (57) Изобретение относится. к стерои- . дам, в частности к получению кортико-. идных производных ф-лы I где А - группа НО(Н)С п=0 или 1;
n=0,2 или 3; Y-H или оксогруппа;
R -et= или -метильная группа; R Изобретение относится к способу получения новых кортикоидных производных общей формулы I:
С;Си-алкил, и в случае, если m=O, то
n=O и Y-оксогруппа, а если я=1, то
n=2 или 3, обладающих полезными фармакологическими свойствами. Цельразработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего 21-гидроокиси производного A-лы Х с производным сложного ортоэфира A-лы (Кд(О)(С=О) (СН )„ C(OR )>, где m,n и R z указаны;;R>- С<-С -алкил, причем, если m O, то n O, а если m 1, то n=2 или 3, при комнатной темпе-, ратуре в течение 3-7 ч в присутствии кислотного катализатора, гидролизом полученного соединения при 20- с о Ю
40 С в течение 1-6 ч. Полученное соединение подвергают реакции с производныи сульфокислоты ф-лы (К БО ) О или
R S0 Х, где К вЂ” С,-С -алкил или галоидзамещенный С, -С -алкил; Х вЂ” гао, логен, при температуре. от -20 С до комнатной температуры (0,5 — 2 ч) в ароматическом или алифатическом ами- Маве не, нри возможном добавлении галоид-,фф углеводорода с получением соответствующего сложного эфира сульфокислоты с последующей реакцией с донором ионов хлора в апротонном растворителе при температуре от комнатной до 800 С (О 5 - 15 ч). 1 табл. где
А, - группа (Но, m=O или 1; : С
n=O 2 или 3; Н г 5
Y — атом водорода или оксогруппа, К - oL — или Р --метильная группа
R — С,-С -алкил, и если ш О, то, n=O и У вЂ . оксогруппа, а если
m=1, то n=2 или 3, 10 обладающих полезными фармакологическими свойствами.
Цель изобретения — получение новых кортикоидных производных, проявляющих при наличии гротивовоспали-;. тельной активности слабое системное действие.
Пример 1. 9КФтор 16P -метил"
1,4-прегнедиен-11 Р, 17oL, 21-триол-3, 6,20-трион-1?oL -метилкарбонат.
1,0 г (?,09 ммоль) 9oL-фтор-16/3--метил-1,4-прегнадиен-11Р, 17oL, 21триол-3,6,20-трион-170, ?.1-диметилортокарбоната добавляют к растворной смеси 123 мл метанола и 50 мл 25
0,56%-ного водного раствора хлористого алюминия. Смесь перемешивают 1 ч при 40 С. Результирующую реакционную о смесь выливают в 600 мл насыщенного солевого раствора. Проводят экстракцию этилацетатом и растворитель yqaляют дистилляцией. И результате получают 1, 13 г маслянистого вещества.
Маслянистое вещество загружают в колонку набитую 40 r силикагеля и элюируют 2%-ным метанолом в дихлор35
:этаке.,После удаления растворителя из элюата дистилляцией получают 0,71 г
9oL-фтор"16 -метил-1,4-прегнадиен-118, 17oL 2t-триол-3 6 -20-трион-17 -меЭ У Ф 40 тилкарбоната.
Температура плавления 160 - 16? С.
Пример 2. ?1-Хлор-9oL-фтор16 -метил-i,4-прегнадиен-i i),17oLдиол-3,6,20-трион-1/с -метилкарбонат.
0,75 мл пиридина и 20 мл метиленхлорида добавляют к 0,54 r (1,16ммоль)
9К-фтор-1бр-метил-1,4-прегнадиен-ii), :17, 21-триол-3,6,20-трион-17àL-метил. карбоната, полученного в примере 1, и смесь охлаждают при -20 С. К ней добавляют 0,35 мл (?,08 ммоль) ангидрида.TpHATOpMPTBHcóëüÀoêèñëoòû и смесь перемешивают 30 мин. Результирующую реакционную смесь выливают в
50 мл ледяной воды, содержащей 1 мл хлористоводородной кислоты, и отделяют хлористоводороднокислотный слой, который последовательно промывают
27 4
5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и осушают.
Полученный таким образом метиленхлоридный раствор концентрируют и получают 3,5 г раствора 9Ы-фтор-16 метил-1,4-прегнадиен-ii) 17М, 21-триол-3,6,20-трион-17oL-метилкарбонат-21трифторметансульфоната в метиленхлориде, К раствор добавляют 7„5 мл диметилформамида и 0 5 г хлористого, пития, смесь перемешивают 40 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в 50 мл ледяной воды и про-" водят экстрагирование 50 мл метиленхлорида. Экстракт концентрируют с по-. лучением 0,62 r маслянистого вещества .
Маслянистое вещество загружают в колонку, набитую 25 г силикагеля, и элюируют бензолом-этилацетатом (2:1) . После удаления растворителя дистилляцией получают 0,54 r 21-хлор9 -фтор-16Р-метил-1,4-прегнадиен-11Р
17К-диол-3,6,20-трион-17, †метилкарбоната. Продукт рекристаллизуют из этилацетата-н-гексана.
Температура плавления 185-186 С.
Элементный анализ.
Найдено, %: С 59,,35; H 5,98.
С 4 Ьg80 С11, Рассчитано, %: С 59,69, Н 5,84.
Пример 3. 9о -Фтор-16Р-метил1,4-прегнадиен-11(3, 17К, 21-триол3,6,20-трион-17Ы-этилкарбонат.
1,1 r 9 -фтор-16Р-метил-1,4-прегнадиен-11Р 17oL 21-триол-3 6,20трион-17с, 21-диэтил-ортокарбоната добавляют к смеси 1?3 мл этанола.и
50 мл 0,56%-ного водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают
1 ч при 40 С, Реакционную смесь оба рабатывают по методике примера 1.
После проведения хроматографии в колонке получают 0,79 г 9Ы-фтор-16Рметил-1,4-прегнадиен-11Р, 17aL, 21триол-3„6,20-трион-17Ы-этилкарбоната, I
Пример 4. 21-Хлор-9Ы-фтор1бр-метил-1,4-прегнадиен-i i j3, 17Ы-, диол-3,6,20-трион-17 -этилкарбонат.
K 0,60 r 9oL-фтор"16Р-метил-i 4прогнадиен-11р,. 17oL,21-триол-3,6,20трион-17oL-этилкарбоната, полУченного в примере 3, добавляют 0,75 мл пиридина и 20 мл метиленхлорида, смесь охлаждают до -20 С. К ней добавляют
0,35 мл ангидрида трифторметансульфо61827 6
5 !
О
Эо
5 15 кислоты н перемешивают 25 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 4 r раствора
9К-фтор-16 -метил-1,4-прегнадиен-11Р, 17, 2i-триол-3,6-20-трион-17ж-этилкарбонат-21-трифторметансульфоната в метиленхлориде.
К раствору добавляют 7 5 мл диметилформамида и 0,5 r хлористо1о лития, перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого следуют методике примера 2. После проведения хроматографии в колонке получают
0,6 г 2! õëîð-9 -фтор-16 -метил-1,4прегнадиен-11, 17oL-диол-3,6,20 -трион-,17oL-этилкарбоната. Продукт рекристаллизуют из бензола-н-гексана, Температура плавления 2 )2 С (разл.) .
Элементный анализ.
Найдено, Е: С 60,65; H 6,12;
С„Н,. 0, 01F.
Рассчитано, Е: С 60,42; Н 6,08.
Пример 5. 9Ы-фтор-16Р-метил1,4-прегнадиен-11(", 17oL, 21-триол3,6;20-трион-!А.-пропилкарбонат.
1,67 г 9 -фтор-16Р-метил-1,4-прегнадиен-11Pi, 17, 21-триол-3,6,20-трион-17oL, 21-дипропил-ортокарбона а добавляют к 187 мл н-пропанола и 80мл
0,567-ного водно."о раствора хлористого алюминия„ смесь перемешивают
1 ч при 40 С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. После проведения хроматографии в колонке получают 0,86 r 9К-Aтоp-16f3-метил1,4-прегнадиен-11Р, 17oL, 21-триол3,6,20-трион-17Ы-пропилкарбоната.
Температура плавления 19;-200 С (разл.) .
Пример 6. 21-Хлор-9Ы-фтор168-метил-1,4-прегнадиен-1 t Р, 17oLдиол-3,6,20-трион-1?а-пропилкарбонат.
К 0,70 r 9oL-фтор-!6 ф-метил-1,4прегнадиен-11.!3, 1?о, 21-триол-3,6,20трион- 17oL-пропилкарбоната, полученного в и гримере 5, добавляют 1,75 мл пиридина и 20 мл метиленхлорида, смесь охлаждают до -"0 " "С. К ней добавляют 0,35 мл ангидрида трифторметансульфокисготы и смесь перемешивают
25 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 2,7 r раствора 9Ы-фтор-16Р-метил1,4-прегнадиен-1 iР, 17с, 21 триол3,6,20"трион-17И -пропилкарбонат-21трифторметансульфоната.
К раствору добавляют /,5 мл диметилформамида и 0,5 г хло ;истого лития и смесь перемешивают 1 ч при комнатной темнературе. После этого следуют методике примера 2. После проведения хроматографии в колонке получают
0,45 r 21-хлор-9oL-фтор-!А-метил-1,4прегнадиен-11, 1 oL-диол-3,6,20-трион-17oL-пропилкарбоната. Продукт рекристаллизуют из этилацетата-я-гексана. о
Температура плавления 200-202 С (разл.) .
Пример 7. 9с --Фтор-16Р-метил1,4-прегнадиен-11f3, !7к, 21-триол3,6.,20-трион-1?р.-метилкарбонат.
1,3 r 9oL-Àòîð-16Р-метил-1,4-прегнадиен-1;t., 1?с, 21-триол-3,6,20-трион-1/Ы, 21-диметилкарбоната добавляют к смешанному раствору 30 мл метанола, 2! мл тетрагидрофурана и 5 мл
Р
0,567.-ного водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают 1,5 ч при 40 С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. После проведения хроматографии в колонке получают 0,97 г 9 -фтор-168-метил1,4-прегнадиен-11Р, 1?oL, 21-триол3,6,20-трион-17ñL-метилкарбонат.
Температура плавления 248-251 С (разл.) .
Пример 8. 21-Хлор-9о -фторt 6 — метил-i 4-прегнадиен-t 1P 1 ?Ы-диол-3, 6, 20-трион-1?о -метилкарбонат.
К 0,6 г (1,29 ммоль) 9oL-фтор-16oh" метил-1, 4-прегнадиен-11Р „1 7К, 21— триол-3,6,20-трион-17oL-метилкарбоната, полученного в примере 7, добавляют 0,73 мл пиридина и 20 мл метилено хлорида, смесь охлаждают до -20 С.
К ней добавляют 0,34 мл (2,02 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и смесь перемешивают 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и голучают 3 г раствора
9о -фтор-iáoL-метил-1,4-прегнадиен-11Р, i7oL, 21-гриол -3,6,20-трион-17oL-метилкарбонат-21--трифторметансульфоната в метиленхлориде.
К раствору добавляют 7,5 мл диметилформамида и 0,5 r хлористого лития, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого следуют методике примера 2. После проведения хроматографии в колонке полу— чают 0,41 г 21-хлор-9oL-фтор-16oL-метил-1,4-прегнадиен-11, 171-диол-3,6, 20-трион-17oL-метилкарбоната. Продукт рекристаллизуют из этилацетата и н-гексана.
1561827
1 0 5
Температура плавления 268-271 С (разл.) .
Элементный анализ.
Найдено, _#_: С 59,64„ Н 5,96.
Н в О С1Р.
Рассчитано, %: С 59,68„ Н .5,85.
Сопоставительный пример 1.
21-Хлор-9 -фтор-16Р-метил-1,4-прегнадиен-ii),17 -диол-3„6,20-трион17e(.-пропионат.
К 0,285 r 9с -фтор-168-метил-1,4прегнадиен-11, 17д, 21-триол-3,6,20трион-17ь .-пропионата добавляют 3 мл пиридина и 0,06 мл метансульфонилхлорида, смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, Результирующую реакционную смесь подвергают экстракцин метиленхлоридом и экстракт последовательно промывают 5Х--ной НС1, водным раствором бикарбоната натрия и водным солевым раствором. После осушения метиленхлорид удаляют дистилляцией с получением 9Ы-фтор-161з-метил-1,4-прегнадиен-11(,17Ы,,21-триол-3,6,20-трнон-17с6пропионат-21-метансульфоната. К ней добавляют 3 мл диметилформамида и
0,3 r хлористого лития и смесь перемешивают 8 ч при 80 С. Реакционную смесь выливают в большой объем воды и образованные кристаллы отделяют фильтрацией ° После сушки кристаллы растворяют в 2 мл бензола, пропускают через колонку» набитую силикагелем, и элюируют этилацетатом-. бензолом .(5:95) . После удаления рас-.ворителя дистилляцией получают О,?20 г ?1 вЂ, хлор-9 -фтор-16 -метил-i,4-прегнадиен-11,17Ы-диол-3,6,20-трион-17р/-пропионата. Продукт кристаллизуют из этилацетата.
Температура плавления 228,5 С (разл.) .
Сопоставительный пример 2.
21-Хлор-9й-фтор-1б -метил-1,4пре .надиен-11(3,17oL-диол-3Ä20--цион—
17 -метилкарбонат.
К 0,50 r 9М-фтор-16Р-метил- I 4прегнадиен-11,17Ф, 21-триол-3,20дион-17К-метилкарбоната добавляют
20 мл метиленхлорида, 0,75 мл пиридина и 0,35 мл ангидрида трифторметансульфскислоты, смесь перемешивают
1,4 ч при -20 С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 5 мл раствора 9К-фтор-16Рметил-1,4-прегнадиен-11Р,17ос, 21-триол-3,20-дион-17Ы-метилкарбонат-21—
/О
40 трифторметансульфоната в мгтйленхлориде. К раствору добавляют 7,5 мл диметилформамида и 0,5 r хлористого лития и смесь перемешивают 1,5 ч при кбмнатной температуре. После проведения хроматографии в колонке получают
0,532 г 21-хлор-9М-фтор-16Р-метил1,4-прегнадиен-11Р, 17Ы-диол-3,20дион-170-метилкарбонат. Продукт лерекристаллизуют из этилацетата.
Температура плавления 196-198 С (разл.) .
Пример 9. 4-Прегнен-11j5, 17Ы, 21-триол-3,20-дион-17<-(9-метоксикарбонилпропионат.
К 1,0 r 4-прегнен-i1(1, 17оС, 21триол-3,20-диона добавляют 15 мл тетрагидрофурана, 0,02 г п-толуолсульфокислоты и 1,33 г триметил-орто(-метоксикарбонилпропионата и смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре.
Результирующую реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат натрия, и проводят экст-. ракцию этилацетатом. Органический слой промывают водой и осушают сульфатом магния. После удаления растворителя дистилляцией получают 2,? г маслянистого вещества.
Иаслянистое вещество ".àñòâîpéþò в хлороформе и загружают в колонку, набитую 40 r силикагеля. Элюирование проводят бензолом-этилацетатом (4:1) и. растворитель удаляют дистилляцией.
После очистки получают 0,52 r 4-прегнен-11(, 17, 21-триол-3,20-дион-17оС, 21-метил-орто- -метоксикарбонилпропионата в виде аморфного твердого вещества.
0,52 г 4-прегнен-11, 17Ы„ "i--.pèол-3,20-дион-17, 21-метил-ор о- Ь"" метоксикарбонилпропионата растворяют в 20 мл ме" àíîëà, К раствору добавляют 0,8 мл 0,282=ного водного раствора хлористого алюминия и смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в
100 мл насыщенного соленого раствора, Проводят экстракцию этилацетатом с последующей промывкой водой и осушением. После удаления растворителя дистилляцией остаток подвергают очистке хроматографией с использованием силикагеля (бензол: этилацгтат 3."1) .
В результате получают 0,43 г 4-прегнен-11, 17<, 21-триол-3,20-дион-t7Ì.
1561827 (-метоксикарбонилпропионата) в виде аморфного твердого вещества.
HK-спектр, см : 3460, 2950, 1735, 1660..
ЯИР-спектр (СВС1,F): 0,93 (с9
18 CHo)э 1 43 (с, 19-СНЗ), 1,60 (с, 17-ОСОСН СН СОО-), 4,28 (с, 21-СНд), 5,70 (с, 4-СН) .
Пример 10. 9о -Фтор-16р метил- 10
1,4-прегнадиен-11Р 17Ы, 21-триол3,20-дион-170-(P-метоксикарбонилпропионат).
К 2,0 r 9Ф-фтор-16Р-метил-1,4прегнадиен-11Р, 17k, 21-триол-3,20диона добавляют 21 мл тетрагидрофурана, 2,5 r триметил-орто-Р-метоксикарбонилпропионата и 0,03 r п-толуолсульфокислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре З.ч, а затем оставляют стоять на ночь.
Результирующую реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат натрия, и проводят экстракцию этилацетатом. После промывки 25 водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией с получением 4,0 г остатка.
Остаток подвергают очистке хроматографией в колонке с использованием 30 силикагеля (бензол:этилацетат 4:1) и получают 2,0 r 9К-фтор-16Р-метил-1,4прегнадиен-ii)5, 17Ы, 21-триол-3,20дион-17o(,, 21-метил-орто- -метоксикарбонилпропионата в виде аморфного твердого вещества.
2,0 r 9М-фтор-16Р-метил-1,4-прегнадиен-11Р, 17о, 21 триол-3,20-дион17Ы-21-метил-орто-Р-метоксикарбонилпропионата растворяют в 55 мл метано- 40 ла и к нему добавляют 3,3 мл
0,287-ного водного раствора хлористого алюминия. Реакцию проводят 5 ч
При комнатной температуре и реакцион-. ную смесь оставляют стоять на ночь. 45
Затей реакционную смесь выливают в
300 мл насыщенного солевого раствора и экстракцию проводят этилацетатом.
После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией с полу- 50 чением 1,88 г кристаллов. Кристаллы рекристаллизуют из этилацетата-н-. гексана. В результате получают 1,78 r
9oL-фтор-16+метил-1,4-прегнадиен-11Р, 17Ы, 21-триол-3,2О-дион-1?Ы-(f-меток- 55 сикарбонилпропионата) .
Температура плавления 227-230 С.
ИК-спектр, см : 3460, 2950, 1735, 1665.
ЯМР-спектр (ДИСО-dq, g ): О, 88 (с,.
18-СН ), 1,48 (с, 19-СНз), 2,57 (с, 17-ОСОСН СН СОО-), 3,40 (с, 17-СОСНз), 5,33 (с, 11-0H), 6,0 (с, 4 — ОН), 6,2 .(дд, 2-СН), 7,27 (д, 1-СН) .
Пример 11. 90 -Фтор-168-метил-1, 4-прегнадиен-11Р, 17оС; 21-триол-3,6,20-трион-17a-(P-метоксикарбонилпропионат) .
К 6,51 г 9 -фтор-16Р-метил-1,4прегнадиен-ii), 17(x ., 21-триол-3,6,20триона добавляют 61 мл тетрагидрофурана, 9,23 г триметил-орто-/3-метоксикарбонилпропионата и 0,11 г п-толуолсульфокислоты. Реакцию проводят
5 ч при комнатной тем*ературе, после чего реакционную смесь оставляют стоять на ночь.
Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат натрия, и экстракцию проводят этилацетатом.. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцицией с получением 15,7 r остатка.
После очистки хроматографией с использованием силикагеля (бензол: этилацетат 4:1) получают 5,79 г кристаллов 9 -фтор-16р-метил-1,4 -прегнадиен-1 1, 17 ; 21-триол-3 6,20-трион9
17с(, 21-метил-орта-Р-метоксикарбонил ропионата (т.пл. 180-185 С) .
5,70 г 9Ы-фтор-16Р-метил-1,4-прегнадиен-iiP, 17о, 21-триол-3,6,20-трион-17Ы, 21-метил-орто-P-метоксикарбонилпропионата растворяют в 180 мл метанола и 60 мл этилацетата и добавляют 8,6 мл 0,28Х-ного водного раствора хлористого алюминия..Реакцию проводят 5 ч при комнатной температуре и реакционную смесь оставляют стоять на ночь. Затем реакционную смесь выливают в 600 мл насыщенного солевого раствора и проводят экстракцию этилацетатом. После промывки водок и осушения растворитель удаляют дистилляцией. В результате получают 5,41 r
9 -фтор-16Р-метил-1,4-прегнадиен-118, 17k 21-триол-3,6,20-трион-17<-(Pметоксикарбонилпропионата) в виде кристаллов. о
Температура плавления 175-179 С.
ИК-спектр, см : 3460, 2950, 1735, 1705, 1663.
ЯИР-спектр (CDC1,8): 0,98 (с, 18-СН >), 1, 50 (с, 19-СН >), 2,62 (с, 17-ОСОСН СН ООО-), 6,35 (с, 4-ОН) .
Пример 12. 21-Хлор-9Ы-фтор16Р-мети3 -1,4-прегнадиен-118, 17þ 1561827 диол-3,20-дион-17 -(-метоксикарбонилпропиэнат) .
К 690 г 9о -фтор-16 -метил-1,4прегнадиен-11р9 17оь9 21-триол-3,20дион-17о -(-метоксикарбонилпропионата), полученного в примере 10, добавляют 10 мл метиленхлорида и 0,51 мл триэтиламина и затем при охлаждении на льду добавляют 0,51 мл метансульI фонилхлорида. Спустя 10 мин реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 30 мл метиленхлорида и ее последовательно промывают 1н-хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насьпценным солевым раствором и осушают.
После удаления растворителя дистилляцией получают в виде аморфного твердого вещества 729 мг 9Ы-фтор-16Рметил-1,4-прегнадиен-11 9 17Ы9
21-триол-3,20-дион-17Ы-(P--метоксикарбонилпропионат) -21-метансульфоната, к которому добавляют 8 мл диметилформамида и 404 мг хлористого лития, о и смесь перемешивают 11 ч при 80 С.
Диметилформамид удаляют дистилляцией при пониженном давлении и к остатку добавляют метиленхлорид. Смесь тщательно промывают водой и осушают.
После удаления растворителя фильтрованием получают 651 г маслянистого вещества. Очистку проводят хроматографией в колонке с использованием силикагеля и получают 547 мг 21-хлор9М-фтор-16 -метил-1,4-прегнадиен-ii), 17с -диол-3,20-дион-17 -(P-метоксихарбонилпропионата) в виде кристаллов. Рекристаллизацию проводят из этилацетата-н-гексана.
Температура плавления 215-216 С.
Элементный анализ.
Найдено, %: С 61,98р Н 6,50.
Cqy Н „О,С1Р ..
Рассчитано, %: С 61,77; Н 6,5.
ИК-спектр, см : 3460, 3000, 1745, 1680.
ЯИР-спектр (ДМСО-d, 3 ): 0,88 (с, 18-СН9) „1,50 с, 19-СН ) 9 2,61 (с, 17-ОСОСН СОО-), 3,55 (с9 17-СООСН ), 4,71 (с, 21-СН )9 6,0 (с, 4-СН), 6,22 (дд, 2-СН), 7,27 (д, 1-СН) .
Пример 13. 21-Хлор-9Ы-фтор16 -метил-1,4-прегнадиен-ii), 17пьдиол-3 6,20-трион-17e(-()-метоксикарбонилпропионат) .
K 5, 31 г 9 -фтор-1 6)3-метил-1 прегнадиен-11р, 17Ы, 21-триол-3,6,20трион-17Ы-((-метоксикарбонилпропионата), полученного в примере 1 1, добавляют 105 мл метиленхлорида и при охлаждении на льду дополнительно добавляют 3,86 мг триэтиламина и 1 903 мл метансульфонилхлорида. Спустя 10 мин реакционная смесь доходит до комнатной температуры и ее перемешивают
50 мин. Затем реакционную смесь промывают 1н. хлористоводородной кислотой, насьпценным водным раствором кислого карбоната натрия и насьпценным солевым раствором и осушают.
После удаления растворителя дистилляцией получают в виде аморфного твердого вещества.6,31 r 9 -фтор-168-ме тил-1,4-прегнадиен-ii), 17п, 21-триол-3,6,20-трион-17a -(P -метоксикарбонилпропионат) -?1-метансульфоната, к которому добавляют 45 мл диметилфосформамида и 3,03 r хлористого лития, 25 и смесь перемешивают 15 ч при 80 С.
Диметилформамид удаляют дистилляцией при пониженном давлении и к остатку добавляют метиленхлорид. После тщательной промывки водой и осушения
30 растворитель удаляют дистилляцией с получением 5,7 г остатка.
Очистку проводят хроматографией с использованием силикагеля (бензол: этилацетат 4:1) и получают 3,83 r
21-хлор-9Ы-фтор-168-метил-1 4-прегна9 диен-11Р 17аС-диол-3, 6,? 0-трион-17М. ($-метоксикарбонилпропионата) в виде кристаллов. Рекристаллизацию проводят из этилацетата-н-гексана.
Температура плавления 183-187 С.
ИК-спектр, см : 3460, 2950, 1735, 1705, 1660.
ЯИР-спектр (CDC1, 3 ): 1,03 (с, 18/СНэ) 9 1,57 (с, 19-СНэ) 9 2,65 (с, 17-ОСОСН ), 4,07 (с, 21-СН )9 6,50 (с, 4-СН).
Пример 14. 21-Хлор-9Ы-фтор16 -метил-1,4-прегнадиен-11, 17с диол-3,20-дион-17А-(в-метоксикарбоI нилпропионат) .
K 2, 0 г 9 -фтор-1 6п ;метил-1, 4прегнадиен-11р 91 7<9 21-триол-3-20диона добавляют 20 мл тетрагидрофурана, 2,45 r триметил-орто-Р-метоксикарбонилпропионата и 0,03 г п-толуолсульфокислоты. Реакцию проводят 5 ч при комнатной температуре и реакционную смесь оставляют стоять на ночь.
";5618
"=акционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат натрия, и экстрагирование проводят этилацетатом. После промывки водой и осу- .
5 шения растворитель удаляют дистилляцией. Результирующий остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол: этилацетат 4:1) и получают в виде кристаллов 1,71 г 9 - 10 фтар-16К-метил-1,4-прегнадиен-ii), 17К, 21-триол-3,?О-дион-17К, 21-метилорто-р-метоксикарбонилпролионата, к которому добавляют 80 мл метанола, 20 мл этилацетата и 4 мл 0,28 .-нога водного раствора хлористого алюминия, и смесь перемешивают 2 ч при 40 C.
Реакционную смесь выливают в насыщен-.. ный солевой раствор и проводят экстракцию этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией с получением 1,70 г сырых кристаллов 9 -фтор-16Ы-метил-1,4— прегнадиен-11Р, 17ОС, 21-триол-3,20дион-17<-(p-метоксикарбонил-пролио- 25 ната), к которому добавляют 25 мл метиленхлорида и 1,27 мл триэтиламина, после чего дополнительно лри охлаждении на льду добавляют 0,34 мл метансульфонилхлорида. Спустя 10 мин ЗО смесь доходит да комнатной температуры, и ее перемешивают 30 мин.
К реакционной смеси добавляют 25 мл метиленхларида и результирующую смесь
I промывают 1н. хлористоводородной кис35 латой, насыщенным водным раствором кислого карбаната натрия, насыщенным солевым раствором, а затем осушают.
После удаления растворителя дистилляцией в воде аморфного твердого ве- 4О щества получают 1,89 r 9 -фтор-16с метил-1,4-прегнадиен-11(3, 17о, 21— триол-3,20-дион-171-(P-метоксикарбониллропионат)-21-метансульфоната, .к которому добавляют 1,0 г хлористо- 45 го лития и 30 мл диметилформамида, и смесь перемешивают 20 ч при 80 С.
Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и добавляют метиленхлорид, Смесь тщательна промывают водой и осушают. Затем метиленхлорид удаляют дистилляцией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол:этилацетат
4:1). В результате получают 1,11 г кристаллов 21-хлор-9Ы-Атор-1бо -метил1,4-прегнадиен-118, 17g-диол-3,20диен-170-(P-метоксикарбонилпропио- . ната), 27 !4 о
Температура плавления 210-214 С.
ИК-спектр, см : 3460, 2960, 17- ", 1670.
ЯИР-спектр (CDClp У ): 1,07 (с, 18-СН ), 1,55 (с, 19-СН ), 2,67 (с, 17-ОСОСН СН СОО-), 3,65 (с, i7COOCH ), 4,03 (с, 21-.СН ), 6, 10 (с, 4-СН), 6,27 (дд, 2-СН).
Пример 15. 21-хлор-9g-фтор16К-метил-1,4-лрегнадиен-11р, 17о -диал-3,20-дион-17<(g-этоксикарбонилбутират).
K 2,0 г 91-фтар-16 3-метил-1,4прегнадиен-11Р, 17К, 21-триол-3,20диона добавляют 35 мл тетрагидрофурала, 2,0 г триэтил-арто- -этоксикарбонилбутирата и 40 мг п-толуолсульфокислоты и смесь перемешивают 7 ч лри комнатной температуре, а затем. оставляют стаять на ночь.
Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат натрия, и проводят экстрагирование этилацетатом. После промывки водой и îñóшения растворитель удаляют дистилляцией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол:этилацетат 4:1) . В результате получают 0,90 г кристаллов 9 -фтор 16й-метил-1,4- лрегнадиен-11Р 17К, 21-триал-3,20-дион-17сС, 21-этил-орто)-этаксикарбонилбутирата (т.пл. i50155 С), к которому добавляют 30 мл
30 мл этаноле и 1,35 мл 0,28 -ного водного раствога хлористого алюминия, реакцию проводят 4 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют этилацетатом. После промывают водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией с получением в виде аморфного твердого вещества 0,77 г
9Ы-фтор-1б -метил-1,4-лрегнадиен-tiP, 17k, 21-триол-3,20-дион-171-()-ýòoêсикарбонилбутирата) .
К 0,60 г 9с(-фтар-16Р-метил-1,4прегнадиен-11Р, 17о, 21-триол-3, 70дион-1 Ъ.-(g-этоксикарбонилбутирата) добавляют 12 мл метиленхлорида и дополнительно лри охлаждении на льду добавляют 0,42 мл триэтиламина и
0,11 мл метансульфонилхлорида, Спус- тя 10 мин смесь доводят до комнатной температурь. и ее дополнительно перемешивают 3 ч.!
1S
1561827
Реакционную смесь промывают 1н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным соленым раствором. После осушения растворитель удаляют дистилляцией и получают в виде аморфного твердого вещества 0,71 г 9о -фтор-16Рметил-1,4-прегнадиен-ii), 17Ы, 21- 10 триол-3,20-дион-17о -(II -этоксикарбонилбутират)-21-метансульфоната, к которому добавляют 5 мл диметилформамида и 0,33 r хлористого лития, и смесь перемешивают 12 ч при 80 С. 15
После удаления растворителя ди-. стилляцией при пониженном давлении к остатку добавляют метиленхлорид и смесь тщательно промывают водой и осушают. Растворитель удаляют дистилля- 20 цией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол:этилацетат 4:1) . В результате получают 0,55 r 21-хлор-9Ф.-фтор-16Рметил-1,4-прегнадиен-ii) 17Ы-диол3,20-дион-17 -(P-этоксикарбонилбутирата) в виде аморфного твердого вещества.
ИК-спектр, см : 3450, 2950, 1735, 1665. 30
ЯИР-спектр (CDClg, о ): 1,02 (с, 18-СН ), 1,57 (с, 19-СН ), 1,?3 и
4,10 (т. и кв., 17-ОСОСН СН ), 4,00 (с, 21-СН ), 6, 12 (с, 4-СН), 6, 28
Пример 16. 9К-Фтор-16Р-метил- "
i 4-прегнадиен-11Р, 17ф,, 21-триол-3, 20-дион-17 -(P-метоксикарбонилпропионат)-2 1-пропионат .
К 0,80 r 9 -фтор-16р-метил-1,4- 40 прегнадиен-11Р, 1/К, l.i-триол-3,20дион-174-(P-метоксикарбонилпропионата), полученного в примере 10, добавляют 8 мл метиленхлорида и 0,60 мл триэтиламина и дополнительно при охлаждении на льду добавляют 0,2 мл пропионилхлорида. Спустя 10 мин смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают еще 2 ч.
К реакционной смеси добавляют 50 мл 50 метиленхлорида и результирующую смесь промывают 1н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенные солевым раствором и осушают. Раст- воритель удаляют дистилляцией, остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол:этилацетат 4:1) . В результате получают 0,57 r
9К-фтор-16р метил-.1,4-прегнадиен-118, 17Ы, 21-триол-3,20-дион-17с(-(P-метоксикарбонилпропионат)-21-пропионата в виде аморфного твердого вещества.
ИК-спектр, см : 3470, 2960, 1740, 1670.
ЯМР-спектр (CDC1,8): 1,00 (с, t8-СНз), 1,55 (с, 19-СНз), 2,62 (с, 17-ОСОСН СН СОО-), 3,65 (с, 17-СООСН ), 6,12 (с, 4-СН), 6,32 (дд, 2-СН) .
Пример 17. 21-Хлор-9К-фтор168-метил-1,4-прегнадиен-11Р, 17 -диол-3,20-дион-17К-(P-этоксикарбонилнропионат) .
К 500 мг 21-хлор-9К-фтор-16f3-метил-1,4-прегнадиен-liP 17Ы-диол3,20-дион-17К-(-.глетоксикарбонилпропионата), полученного в примере 12, добавляют раствор 4,4 мг металлического натрия в 10 мл этанола и смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре, а затем оставляют стоять на ночь.
Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и проводят экстрагирование этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол:этилацетат
4:1). В результате получают 360 мг кристаллов 21 -хлор-9Ы-фтор-16Р-метил1,4-прегнадиен-11Р, 17 -диол-3,20дион-17К-(P-этоксикарбонилпропионата).
Кристаллы рекристаллизуют из этилацетата-н-гексана.
Температура плавления 228-230 С. о
IIK-спектр, см : 3460, 295А, 1740, 1670..
ЯМР-спектр (CDC1, 8): 1,30 (с, 18-СНg), 1,58 (с, 19-СН ), 1,?2 и
4,08 (т.кв., 17-СООСН СН ), 6,07 (с, 4-СН), 6,27 (дд, 2-СН) . ..Фармакологические исследования.
Проводят эксперименты для определения местной противовоспалительной активности и тимолитического действия, которое является индикатором побочных системных эффектов, с целью выяснения фармакологической активноСти предлагаемых соединений.
1. Эксперимент по определению местной противовоспалительной активности.
Мыши-самцы расы ddY имеющие массу тела 15-20 r, поделены произвольным образом на группы, каждая по 10 особей.!
8 полученную в контроле, и получают показатель атрофии зобной железы.
В каждом из экспериментов по определению противовоспалительной активности и тимолитического действия в качестве стандартных соединений используют клобетазол-17-пропионат и бетаметазон-17-21-дипропионат и показ;тели нротивовоспалительной и тимолитнческой активности относительно клоб тазо -;а- 17 21-дипропионат и покавают с использованием линейно-регрессионного метода с параллельным крит ржем. Результаты приведены в таблицe.
Как видно из таблицы, предлагаемые со динения проявляют противовоспалительную .::.ктивность,.сопоставимую или лучы1с, чем у к-; 62òssÎëß-1 7-пропионага. В то же время предлагаемые соединения проявляю-, более слабое тимолитическое действие, чем клобетазол17-пропионат.
25 Среди такси-:=-ских действий кортикоидных производных, которые полуают предлагаемым способом, одно проявляет гормоноподобную активность кортикоида, показа;:ную как его тимолитическая активность. B таблице представлены наиболее значительные токсичности кортикоидных производных, получаемых по предлагаемому способу, и традиционных кортикоидных производных. Как видно из таблицы, отношение токсичности (тимолитической активности) к гротивово-.палительной активности (В/А} каждого кортикоидного нроизводчого составляет 0,006-0,324, тогда как это отношение у традиционных производных составляет 0,3?5
1,25, Ф о р и у ч а ч з о б р е т е н и я
Способ пол "-чения кортикоицных производных с бщей формулы
СБ; С1
17 1561 827
0,9 -ный хлористый натрий, 0,4Х0,4Х-ный твин-80, 0,5Х-ную карбоксиметилцеллюлоза и 0,9Х-ный бензиловый спирт растворяют или суспендируют в дистиллированной воде, которая использована в качестве суспенэионной среды.
Испытуемые соединения растворяют в смеси суспензионная среда: пиридин: 10 диэтиловый эфир 1:4:6 и смешивают с равным объемом диэтилового эфира, содержащего 10Х крстоновогс масла, смесь используют в качестве испытательной жидкости. 15
Сукно толщиной 5 мм разрезают на квадраты 7х? Мм и приклеивают с помощью алкилциянакрилагов на кольц»вЂ” видном пинцете. Сукно пропитывают испытательной жидкостью, которую наносят на правое ухо mme растирающим движением с постоянным по вели.ине прижатием сукна без анестезии. Левое ухо оставляют необработанным. На
5-й час после нанесения мьппей убивают, о6а уха отрезают и взвешивают.
Процентное увеличение массы правого уха относительно левого рассчитывают
I в качестве показателя отечности, Полученные для испытуемых соединений показатели от чности сравнивают с величинами, полученными для контроля, и получают показатель снижения отечности, 2. Эксперимент по определению тимолитического действия.
Крысы-самцы расы Mistar имеющие массу тела 120-150 r, поделены произвольным образом на группы, каждая по
8 особей.
Испытуемые соединения растворяют в жидкости, состоящей из кротонового масла: хлопкового масла. этанола
:89:10, и раствор используют для инъекции.
Крыс анестезируют ингаляцией эфира, 20 мл воздуха вводят подкожно в подкожный орган íа спине животного, используя тонкую инъекционную иглу с образованием воздушной полости оваль- 50 ной формы. После окончания действия анестезии, животных содержат в условиях нормального кормления и обеспечения водой. На 8-е сутки после инъекции крыс убивают кровопусканием и вскрывают. Извлекают зобную железу и измеряют ее мокрую массу. Иассу зобной железы, полученную для испытуемых соединений, делят на величину, !
СССiСН ) !cjm ORR
1561827 общей формулы
20 имеют указанНО где А — группа а
m=0 или 1; п=0,2 или 3;
Y — атом водорода или оксогруппа;
R< -oL — или)э -метильная группа;
R С -С4-алкил, если m-О, то
n=0 и Y-оксогруппа, а если ш-1 р то п-2 или отличающийся тем, что соединение формулы где А, 7 и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным сложного ортоэфира общей формулы zO(Cj) m(CHz) и ф з)з где m, n u R имеют укаэанные значения, R — С,-Сз-алкил, причем если .m=0, то n=0, а если m=1, то
n=2 или 3 при комнатной температуре в течение
3-7 ч в присутствии кислотного катализатора с получением соединения общей формулы
СН,— 0 OR 0 !! со О (Сн Ыс)ЩORR
В
1а где А,Y,n,m,R<,Р и Rз имеют указанные знаЧения, которое затем подвергао ют гидролизу при 20 — 4П С в течение 1-6 ч с получением соединения
СН20Ц О
ОС(С<< ) д (С ) <и oR
А г
0 Ф
Y где А, Y К,m n и К ные значения, с поСледующим взаимодействием с производным сульфокислоты формулы (R4SO<) О или R С,-С4-алкил или галоидэамещенный С< -С -алкил, Х< - атом галогена, при о температуре от (-20) С до комнатной температуры в течение 0 5-2 ч, в ароЗО матическом или алифатическом амине при возможном добавлении галоидуглевбдорода с получением соответствующего сложного эфира сульфокислоты с последующим взаимодействием с донором ионов хлора в апротонном растворителе при температуре от комнатной о до 80 С в течение 0 5-15 с последующим выделением целевого продукта Приоритеты по признакам: 40 17.09.83 лри тп=0, n=0, Y-оксогруппaz 12.06.84 при m=1, n=2 или 3 Y-оксогруппа или атом водорода. 22 1561827 K=A/В Показатель Соединения по примерам оказатель тимолити ческой акротивовосалительной ктивности тивности (В) А) Клобетазол-170,29 0,8 1,2 0,96 2.,7 0,030.О, 080 Составитель И,Федосеева редактор М.Циткина Техред Л.Сердюкова Корректор И.Муска Заказ 985 Тираж 284 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям к открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж;35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæroðîä, ул. Гагарина,101 пропионат 4 8 12 13 14 17 Сопос".àâèòåëüный пример 1 Сопоставительный пример 2 Бетаметаэон-17, 21-дипропионат 3,0 1,3 0,74 0,51 .1,3 1,0 0,2 0,68 0,56 0,0;8 0,048 0,24 0,092 0,02,2 0„01 0,01 0,012 0,007 167 3,1 5,5 100 57
