Способ получения производных аминопропанола или их кислотно- аддитивных солей

 

Изобретение касается амидов кислот и, в частности, получения веществ общей формулы R<SB POS="POST">1</SB>-C(O)-NH-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB>-O-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH(OH)-CH<SB POS="POST">2</SB>-NR<SB POS="POST">4</SB>R<SB POS="POST">5</SB>, где @ при R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB> - H, CH<SB POS="POST">3</SB>, CL, BR

R<SB POS="POST">2</SB>-H, CL, CH<SB POS="POST">3</SB>, CN

R<SB POS="POST">3</SB>=H, CL, CH<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, гидрокси-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, или @ - при R<SB POS="POST">8</SB>-H, CL, CH<SB POS="POST">3</SB>, CH<SB POS="POST">3</SB>O

R<SB POS="POST">9</SB>-H, CL, CH<SB POS="POST">3</SB>O, или @ или @ , или их кислотно-аддитивных солей, обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего эпоксидного соединения с амином NHR<SB POS="POST">4</SB>R<SB POS="POST">5</SB> с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. В сравнении с известным 4-(2-окси-3-изопропиламино)пропокси-N-(3-нитроксипропил)-бензамидом новые соединения обладают лучшим антиаритмическим действием при низкой токсичности. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИКЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (gl)g С 07 С 235/00 сн2сн(с ) кил» или R

5 сн . или сн!

=-NR4R

ОСН

З 02 Н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203680/23-04 (22) 20,11.87 (31) P 3640829,8 (32) 28.11.86 (33) DE (46) 23.06.90. Бюл. ¹ 23 (71) Берингер Ингельгейм КГ (ПЕ) (72) Герберт Кеппе, Франц Эссер (DE)

Вальтер Кобингер и Кристиан Лиллие (АТ) (53) 547.298.1.07(088.8) (56) Европейская заявка ¹ 0083256, кл. С 07 С 103/78, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АИИНОПРОПАНОЛА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается амидов кислот и, в частности, получения веществ общей формулы

R4-С(О) -МН вЂ” С6H2R22 -О-СН =СН(ОН) =СН =

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанола общей формулы...SU„, 1574169

R6 и R> Н» CH>» Cl» ВГ1 R„Н»

0l, CH CN; R,— Н, С1, СН„R

Rg — С2 04-BJIKH3I» г дрокси-02-СЭ- R8 9

° при R — Н С1 СН СН 0» R H»

Cl, СНÎ, mrna» — p, / или их кислотно-аддитивных солей

», обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения — создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего эпоксидного соединения с амином NHR4R с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли.

В сравнении с известным 4-(2-окси-3изопропиламино)пронокси-И-(3-нитроксипропил)бензамидом новые соединения обладают лучшим антиаритмическим действием при низкой токсичности.

3 табл.. кз

R) ОСН2СНСН2Н

R C 0N Н СН " Ь

R2 15?4169 где R» — группа

О СН вЂ”.

В.- имеют указанные значения; водород, хлор, метил, циано;

r водород, хлор, метил; алкил с числом атомов углерода от 1 до 4 или гидроксиалкил с числом атомов уг- . лерода от 2 до 3; алкил с числом атомов углерода от 1 до 4 или.гидрокск= 25 алкил с числом атомов углерода от 2 до 3, или группа где R u

Э

КФR

5 8

-C H СН2

30 водород, хлор, метил, метокси водород, хлор, метокси, R вместе с атомом азота, з группу

К

9 .или R u образуют

1 или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают антиаритмическим действием и могут быть использованы в медицине.

II р и м е р 1. Гидрохлорид 12,6-диметил-4-(2-м-толилоксиацетиламино)-фенокси)-2-окси-З-диэтилами-. но-пропана.

5 r (0 015 моль) 1- (2,6-диметил-4(2-толилоксиацетиламино)-фенокси)2,3-оксирана растворяют в 80 мл этанола, затем, добавляют 21 мл (0,02 моль). диэтиламина и в течение 90 мин. нагревают с обратным холодильником. По55 сле отгонки растворителя остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и экстрагируют путем встряхи" 7

rpe R u R — водород, метил,,mopj б 7

I бром, или R»

Cl R6 ии NH.5О НН 15 вания. Водную фазу подщелачивают добавлением 207.-ного натрового щелока, экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу над сульфатом натрия высушивают. Растворитель отгоняют и остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (этиловый эфир уксусной кислоты:изопропанол:аммиак в соотношении 70:30:2). Вьделившееся вещество в ацетонитриле растворяют и добавлением простоэфирной соляной кислоты и простого эфира выкристаллизовывают гидрохлорид. Кристаллизат перекристаллизовывают из зтанола при добавлении простого эфира, Выход 6,7 г, т.пл. 159-160 С.

Пример 2. Гидрохлорид-1-(2,6диметил-4-(2-(2,6-циметил-фенокси)ацетиламино)-фенокси)-2-окси-диэтил амино-пропана.

38,8 г 1 †!2,6-диметил — 4-(2-(2,6диметил-фенокси)-ацетиламино1-фенокси -2,3-оксирана растворяют в 300 мл этанола и после добавления 40 мл диэтиламина в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником до кипения.

После отгонки этанола остаток подкисляют добавлением разбавленной соляной кислоты и экстрагируют путем встряхивания с простым эфиром. Водную фазу подщелачивают добавлением .разбавленного натрового щелока, выделившееся основание поглощают в простом эфире и органическую фазу высушивают над сульфатом натрия. Простой эфир отгоняют, остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (этиловый эфир уксусной кислоты:изопропанол: аммиак в соотношении 70: 30: 5) .

Чистое вещество растворяют в ацетонитриле, затем добавляют сперва раствор соляной кислоты в эфире и затем простой эфир до вьделения кристаллического гидрохлорида, который растворяют в ацетонитриле и до начала кристаллизации добавляют простой эфир. Получают 28,6 r бесцветного кристаллизата, т, пл. 167-168 С.

Аналогично примерам 1 и 2 синтезируют укаэанные в табл. 1 и 2 соединения формулы (I). Точки плавления, если ничего другого не указано, относятся к гидрохлоридам. Вязкие масла являются основаниями.

Фармакологические исследования.

Новые соединения и известное соединение 4-(2-окси-3-изопропиламино)5 15741 пропокси-Ы-(3-нитроксипропил)бензамид подвергались исследованиям (С. Lillie и др., Arzneimitterlforschung/Drug

Research, 35, 1985, с. 301-305).

Изолированные сердца морских свинок согласно Лангендорффу: вес во .влажном состоянии 1,0-1,2 r, перфузия стандартным раствором тироде (температура 31 С, насыщение О +2% СО ) при постоянном давлении (60 см Н О).

После разрушения эоны синусового узла на правом предсердии электрическое желудочковое раздражение прямоугольными импульсами (1 мА, 10 мс) при 2,5 Гц. Предварительное напряжение 2 г. Изометрическая регистрация сокращений, Перфузия с содержащим исследуемое соединение раствором тироде . 20 (концент р ация со един ения указ ана в табл. 3) в течение 30 мин.

В табл. 3 также указаны изменения в % от предварительных данных (h%) параметров $Т и ЦК$ злектрокардио- 25 граммы, а также амплитуды сокращений и количества протекающей жидкости в конце перфузии с содержащим исследуемое соединение раствором тироде.

Cl.

SO2NH2

Fpe Р

R

R8

-сн — сн

СН3 Rg

30 сн3 сн„

Формула изобретения 50

В4

1 мн 5 где R - группа

55 ,где Н4 и R имеют указанные значения

Р с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

ОСН—

Доказательством хорошего антиаритмического действия является степень повышения параметра ST, Как видно из табл. 3, новые соединения обладают лучшим антиаритмическим действием по .сравнению с известным соединением

Новые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Способ получения производных аминопропанола общей формулы

В-

ОСН2СН СН2Х 5

";в сомн он

69.6 где Р< и R7 аоророр, метил хлор бром, и R имеют указанные значения;

- водород, хлор, метил, циано; — водород, хлор, метил; — C„-С4-алкил. или гидрокси-С -С -алкил

2. 3 ) — С„-С4-алкил или гидроксиС -Сэ-алкил или группа где р 8 — водород х"oð, метил, метокси;

R) вод род) р .окси, R4 и R вместе с азотом образуют группу или,их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

) ) В1СОЯН

ОСН -СН-СН22,г

О 2 где R<-R> имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

1574169

152-153 (основ . ) 97-99

126-128

128-131

128-130 и и сн сэн»

2" СН

Э

6

7 и

Cghf( изо-Сэн» и» изо-С Н» и

110-112

88-90 и»

I1 сн, C0h9 э

1 29-1 31

1 22-123 и и

10 и

76-79

83-96

12

«и и и и

1 3

70-74 и

СН э

127-130 (основ.) сн и и

122-123 (основ.) СНэ

171-172

167-168 сн

6-Снэ

2-Ch с,н, и

21 -и86-89 (основ.) 89-91 (основ. ) Снэ

97.-99 (оксалат) 23 и»

СН„

160-163 (основ.) и

С,Н, и

СН3

3 ф -о-сн(15, / 1 ОСН,—

5r, 16 Д=

17 -с и .18 Осн2

СН3

Cl осн, Cl

2(снэ NH

2-Снэ 6-СН у СН

-СН -CH OH

6-CH С, Н-»

- СН 2-СН= СН

2- СН б-СНэ Н э

-Ch -СН ОН й

2-С1 6-Cl Сн сн — сн — сн — сн

ОН ОН

-СН2СНСН2ОН

ОН

-СН -Ch ОН

2 2 из о С Н»

СФН9

H-C H

-сн,-сн=сн

СН3

-СН-СН -О,,)

СН3 СН3

- C HCH2O g Cl

СН3 Cl

- 1((с н(о.((3

ЯСН3 — СН2 СН; -ОСН3

-СН -Ch ОН вЂ” СН вЂ” CH-СН ОН

2 (2

-СН2СНСН2ОН

ОН

Вязкое масло (основ.) 10

1574169 сн з г5 С з

180-181 (основ,) с,н, 138-144 (ок салат) гЬ С1-{ Н>снге,н, 2-Cl Н с1

155-157 27 осн -

28 с1 с1

29, ОСН2

149-150 (оксалат) сн

190+1 91. (оксалат) Таблица 2

>r A

К Rp 5 о

Т.пл., С

Пример

R) нз оснг

l \

2-Ch > 6-СН -% о

190-191

30 сн

146-147 (основ. ) 31 сн

lip сн д

162-164

33

244-246. -2Q1-сн 3

2-CN Н

ЗО 1 Н2

Таблица 3

ST Изменения, Х, по истечении 30 мин

Исследуемое соединение

Концентрация соединения, мкг/мл

RS Сократимость

Количес тво протекаемой жидкости

-31

-20

-21

-17

-13

-9

-5

-12

-17

-23

-6

1

3

5

7

9

11

1

1

1

1

1

1

+39

+34

+29

+30

+27

+21

+18

+31

+26

+38

+19

+14

+4

+3

+6

+5

+5

+4

+9

+11

+3

+5

+2

Продолжение табл. 1

+5

-3

-2

-7

-5

-3

+7

-11

-4

-2

-3

1574169

Продолжение табл.3

Изменения, Ж, по истечении 30 мин

Концентрация соединения 9 мкг/мл

Исследуемое соединение

КоличестСократимость

RS во протекаемой жидкости.

-36

2 +б +20

Составитель В.Мякушева

Редактор А.Шандор Техред И.Ходанич Корректор Н. Король

Заказ 1649

Подписное

Тираж 335

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР!

13035„ Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

l3

14

16

17

18

19

21

22 .23

24

26

27

28

29

Изв естное соединение

2

1

2

2

3

1

1

+17 +3

+22 +6

+16 +l

+21 +2

+27 +5

+15 +2

+26 +3

+31 +2

+23 +6

+19 +2

+21 +5

+30 +7

+32 +9

+28 +3

+36 +4

+30 +11

+17 +3

-7

-9

-11

-10

-5

+1

-4

-9

-8

-5

-7

-13 — 17 — 10 — 12

-б

-1

-3

+2

-5

-7

-4

-3

+5

-8

+2

-5

-2

-8

+4

-6

-5