Способ получения производных 1н, 3н-пирроло [1,2-с] тиазола в форме рацематов или энантиомеров

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 1Н, 3Н-пирроло[1,2-с]тиазола общей формулы CH = CH-CH = N-CH = C-CH-S-CH 2-CH-N-CH = CH-CH-C(O)NH-C 6H 3R - мета-X-AR, где R=H, C 1-C 4-алкилоксиили диалкиламино-группа, X-кислород или сера, имино, карбонил, карбонилвинилен или метилен, AR-нафтил, пиридил, тиенил или фенил [он может быть замещен галоидом, C 1-C 4-алкилом, C 1-C 4-алкилокси или ди-C 1-C 4-алкиламиногруппой], в форме рацематов или энантиомеров, обладающих ингибирующим воздействием по отношению к P.A.F-ACETHER, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут взаимодействием продукта реакции пара-толуолсульфонил хлорида, триэтиламина и кислоты формулы : CH = CH-CH = N-CH = C [X]C-S-CH 2-CH[-C(O)OH]-CH 2-CH = 0, где [X] - означает знак "+" или "-" или "±", с продуктом реакции триэтиламина и соединения общей формулы: CLCH 2-CHCL-C(O)-NH-C 6H 3R-мета-X-AR, где X, AR, и R - см.выше. Новые соединения активны при концентрациях ингибирования CJ 50=1-1000 нм при испытании антагонизма фиксации P.A.F-ACETHER, меченного тритием, на его рецепторные участки тромобоцитов и имеют токсичность ЛД 50 = 300 - 900 мг/кг.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (53)5 С 07 D 513/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

C0NH

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356106/23-04 (62) 4202952/04 (22) 14.07.88 (23) 02.07.87 (31) 8609728 (32) 04.07.86 (33) FR (46) 23.08.90. Бюл. Р 31 (71.) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Луи Фабр, Клод Жам и Даниель Лаве (FR) (53) 547.789.6.07 (088.8) (56) Европейский патент N2 0115979, кл. С 07 D 513/04, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1Н,ЗН-ПИРРОЛО- 1,2-С -ТИАЗОЛА В ФОРМЕ

РАЦЕМАТОВ ИЛИ ЭНАНТИОМЕРОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 1Н,ЗН-пирроло С1 2-с )тиазола общей формулы н=сн-сн=и-сн= -сн-s-сн,-сн-й-сн=снСН-С (0) NH C6 HaR мета-Х-Ar, где R=H, С -С -алкилокси- или диалкиламино1 4 группа, Х вЂ” кислород или сера, имино, Изобретение относится к области получения новых производных 1Н,ЗНпирроло- 1,2-с )-тиазола общей формулы

„.Я0„„1588284 А 3

2 карбонил, карбонилвинилен или метилен, Ar — нафтил, пиридил, тиенил или фенил (он может быть замещен галоидом, С,-с -алкилом, С 1-С -алкилокси или ди-С -С -алкиламиногруппой), в форме рацематов или энантиомеров, обладающих ингибирующим воздействием по отношению к P.А,F-acether, что может быть использовано в медицине. Цель создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут взаимодействием продукта реакции пара-толуолсульфонил хлорида, триэтиламина м лы СН=СН-СН=N-CH=— 7

С-S-СН -СН f-G (О) ОН)- Н q-СН=О, где fx )— означает знак "+" или "- или "+, с продуктом реакции триэтиламина и соединения общей формулы: С СН -СНС12

C(0)-NH-CR-мета-Х-Ar, где Х, Ar u

R — см. выше. Новые соединения активны при концентрациях ингибирования

С1 = 1 — 1000 нм при испытании антагонизма фиксации P.А,F -acether, меченного тритием, на его рецепторные участки тромбоцитов и имеют токсичность

ЛД = 300-900 Mr/кг, где R — водород, С 1 — — С 1-алкилокси или диалкиламиногруппа;

Х вЂ” кислород или сера, имино, карбонил, карбонилвинилен или метилен;

Ar — нафтил, пиридил, тиенил или фенил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкокси.или диалкиламиногруп пой, в которых алкильные час1588284 ти содержат 1-4 атома углерода, в форме рацематов или энантиомеров, :которые обладают определенным ингиби5 рующим воздействием по отношению к

Р.А.F-acether.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов .способа получения новых соединений, 1 обладающих ценным формакологическим свойством при слабой токсичности.

Пример 1. В суспензии 14,3 r

N-формил 2- (3-пиридил) -4- (2R, 4К) -тиа— золидинкарбоновой кислоты в 60 см

1,2-дихлорэтана добавляют на 3 мин, при 20 — 27 С, 6,7 г триэтиламина. Полученную суспензию перемешивают при температуре, близкой к 20 С, в тече л

1 ние 20 мин и добавляют полученный ра- 0 створ в течение 1 ч, при температуре

; 22 — 26 С, к раствору 12,6 г пара-то ; луолсульфонилхлорида в 70 см 1,2-диз хлорэтана. Получают суспензию мелких частиц (суспензия А) ° Кроме того, к раствору 19, 3 r N- (3-бензоилфенил)—

2,3-дихлорпропионамида в 100 см

1, 2-дихларетана добавляют за 15 мин, при 20 — 30 С, 20 r триэтиламина. Таким образом получают суспензию (сус1 пензия Б),, которую перемешивают при о температуре, близкой к 20 С, в течение 16 ч. К суспензии Б добавляют за

10 мин, при 22 — 40 С, суспензию А, приготовленную ранее.

Новую полученную суспензию нагре а о вают до температуры, близкой к 86 С, в течение 1 ч. После охлаждения до о температуры, близкой к 20 С, реакционную смесь промывают 3 раза общим 4 количеством 600 см дистиллированной воды. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, к ней добавляют 0,5 r растительной сажи фильтруют и Выпаривают досуха 4 при пониженном . давлении (20 мм рт. ст.

2,7 кПа) при температуре, близкой к

60 С. Получают 29,3 г продукта, который растворяют в 500 см этилацетата.

К полученному раствору добавляют, 0,5 r растительной сажи и 30 г крем50 незема (0,020-0,045),- его фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре, близкой к 60 С. Получают

25,5 г сырого продукта, который раст 5 воряют в 130 см кипящей смеси этанола и воды (85- 15 по объему).. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и его фильтруют в горячем виде. Фильтрат охлаждают при температуре, близкой к 20 С, в течение 16 ч. Полученные кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза общим количеством 60 см смеси этано ла и воды (85-15 по объему) и 3 раза общим количеством 150 см диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре, близкой к 20 С, в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 13,75 r (+) N†- (3-бензоилфенил)-3-(3-пиридил)

1Н, ЗН-пирроло-(1,2 — с )-7-тиазолкарбоксамид в вйде гидрата в форме кристаллов кремового цвета, плавящихся при 110 С. (o() g = +88,2+1 С (С = 1,02; диме20 тилформамид).

Пример 2. Действуют как в примере 1, но исходя из N-формил-2(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты и из двухлористых производных получают следующие соединения общей формулы (Т) в рацемической форме: (-)И-(3-феноксифенил)-3-(3-пиридил)-1Н, 3H — пирроло- 11,2 — с)-7-тиазолкарбоксамид, плавящийся при 144 С;

N-(3-(4-хлорфенокси)фенил }-3-(3пиридил)1Н, 3Н-пирроло-(1,2-с )-7-чиазолкарбоксамиц, плавящийся при 140 С; о

N-(3-(2-метилфенокси)фенил )-3-(3пиридил)-1Н, ЗН вЂ” пирроло-g1,2 — с )-7тиазолкарбоксамид, плавящийся при

180 С;

N-(З.-(3-метилфенокси)фенил 1-3-(3пиридил)" 1Н, 3Н-пирроло- 1,2-с )-7тиазолкарбоксамиц, плавящийся при

149 С;

N-(3-(4-метилфенокси)фенил )-3-(3пиридил)-iH, 3H-пирроло- (1,2-с )-7тиазолкарбоксамид, плавящийся при

110 С:

N- (3-(2-метоксифенокси)фенил)-3(З-пиридил)-1Н, 3Н-пирроло-(1,2-с )7-тиазолкарбоксамид, плавящийся при

163 С;

N- 13-(3-метоксифенокси)фенил )-3(З-пиридил)-1Н, ЗН-пирроло-(1,2-с77-тиазолкарбоксамид, плавящийся при

130 С;

N- 3-(4-метоксифенокси)фенил -3(3-пиридил) — 1Н,ÇH-пирроло-(1,2-с )7-тиазолкарбоксамид, плавящийся при

120оС;

N- "(2-метокси-5-фенокси)фенил -3(З-пиридил)-1Н, ЗН-пирроло- (1,2-с 184 6

7-тиаэолкарбоксамид, плавящийся при

184 С;

N-(3-циннамоилфенил)-3-(3-пиридил)

1Н, 3Н-пирроло- Г1, 2-с )-7-тиаэолкарбоксамид, плавящийся при 190 С;

N- (5-бенэоил-2-диметиламино)фенил -3-(3-пиридил)-1Н, 3Н-пирролоР1,2-с ) — 7-тиазолкарбоксамид, плавящийся при 186 С;

N- ГЗ- (нафтоил-1-) фенил)-3-(3-пиридил) — 1H, 3Н-пирроло- (1,2-с )-7-тиазолкарбоксамид, плавящийся при 166 С.

Полученные соединения пока эывают свою активность при концентрациях ингибирования (CI ) в пределах от 1 по

1000 нм при испытании антагонизма фиксации (Н) 0-октадецил-10-ацетил3-nS-глицерофосфорилхолин-3- (P.A Facether, меченный тритием) на его рецепторные участки тромбоцитов по следующей методике.

Новозеландские кролики-самцы весом примерно 2,5 кг прокалываются в ymную артерию. Кровь собирается на смеси лимонной кислоты (1,9 мМ), трехнатриевого цитрата (9 мМ), мононатриевого фосфата (1,75 мИ) и декстрозы (5,6 мМ). Кровь центрифугируют на

120 г в течение 20 мин при 15 С. В о результате получают пл» му, бс гатую тромбоцитами (РКР) . Эта плазма центрифугируетс» н» 1000 г в течение

15 мин при 15 С. Осадок тромбоцитов, полученный таким образом, промывается в первый раэ модифированным раствором °

Тирода, содержащим О, 357 сывороточно- . го альбумина крупного рогатого скота (ЭГТА), 2 мИ/л Nk,C1>, 0,2 мМ/л ЭГТА, затем раствором Тирода беэ ЭГТА. Тромбоциты в конце концов переводятся в суспензию в испытательном буферном растворе (буфер А), имеющем следующий состав: NaC1 (! 0 мИ), КС1 (2,7 мИ), NaH PO< (0,4 мИ), МяС1. (2 мМ), NaHCO (12.мМ), буфер Трис, НС1 (10 мМ), декстроэа (6,2 мМ) и BSA (0,25Ж). Конечная концентрация суспензии регулируется на 4 10 тромбоцитов/см с,помощью этого буфера.

В пробирку объемом 5 см последовательно вводят описанный буфер, исследуемый продукт, меченный тритием

PAF-acether (0,5 мМ, удельная активность: 80 с/мМ) и полученные указан-.. ным образом пластинки (0,5 .10 тромбоцитов) с тем, чтобы получить окончательный объем в 0,5 см, и оставляют смесь инкубировать в течение

5 15882

7 — тиаэолкарбоксамид, плавящийся при

158 С;

N-(3-(2-пиридилокси)фенил)-3-(3пиридил)-1Н, 3Н-пирроло-(1,2-с)-7тиазолкарбоксамид, плавящийся при

132 С;

N- ГЗ-(3-пиридилокси)фенил ) 3-(3пиридил) -1Н, 3Н-пирр оло- 1, 2-с )-7тиазолкарбоксамид, плавящийся при

154 С;

N-(3-бензоилфенил)-3-(3-пиридил)1Н, ЗН-пирроло-(1,2-с )-7-тиаэолкарбоксамид, плавящийся при 154 С.

N-1 3- (4-хлорбенэаил) фенил)-3- (3пиридил)-1Н, ЗН-пирроло- (1,2-с )-7тиазолкарбоксамид, плавящийся при

176 С;

N- (3-(3-метилбензоил) фенил )-3- (3пиридил) -1H ЗН-пирроло- (1,2-с )-7тиазолкарбоксамид, плавящийся при

164О С;

N- (3-(4-метоксибензоил) фенил )-3(3-пиридил) -1Н, 3Н-пирроло-(1, 2-с)7-тиазолкар боксамид, плавящийся при 25

140ОС

N-(3-никотиноилфенил)-3-(3-пиридил)-1Н, 3Н-пирроло- (1,2-с )-7-тиазолкарбоксамид, плавящийся при 160 С;

N- (3-(2-пиридилкарбонил)фенил )-3- 30 (З-пиридил)-1Н, 3Н-пирроло-Г1,2-с)7-тиазолкарбоксамид, плавящийся при

165 C;

N- (3- (2-теноил) фенил -3- (3-пири— дил)-1Н, 3Н-пирроло- (1,2-с )-7-тиазол35 кар боксамид, плавящийся при 172 С;

N- (3-анилинофенил) -3- (3-пиридил)—

1Н, ЗН-пирроло- (1, 2-с $-7-тиаэолкарбоксамиц, плавя,ийся при 158 С;

N — (3-бензилфенил) -3- (3-пиридил) — 4g

1Н, 3Н-пирроло- 1,2-с)-7-тиазолкарбоксамид, плавящийся при l39,5 С;

N-(3-фенилтиофенил)-3-(3-пиридил)—

1Н, ЗН-пирроло-(1,2-с )-7-тиазолкарбоксамид, плавящийся при 152 С; 45

N †. (3-(4-диметиламинобензоил)вменил/.

3-(З-пиридил)-1Н, 3Н-пирроло- Г1,2-с )7-тиазолкарбоксамид, плавящийся при

208 C

N- (3 изоникотиноилфенил) -3- (3пиридил) -1Н, 3Н-пирроло- (1, 2-с )-7тиазолкарбоксамид, плавящийся при

186 С; (+) N- (2-хлоро-5-бензоилфенил)-3(З-пиридил)-1Н, 3Н-пирроло- 1,2-с,—

7-тиазолкарбоксамид, плавящийся при.

t54 с;

N- 3-(2-метоксибенэоил)фенил)-3(3-пиридил)-1Н, 3Н-пирроло- (1,2-с)тромбоцитов с намного меньшими значе1 ниями доз и, следовательно, они более пригодны для ингибирования воздействий P.À.F-acct.her.

Кроме того, продукты согласно изобретению имеют слабую токсичность. Их ЛД -д обычно заключается в преде лах от 300 до 900 мг/кг для мыши при оральном введении. где R—в форме отли продукт хлорида

I мулы

СООН

СНО

Х вЂ” АГ

C1CH — СН вЂ” COSH

Cl E

7 15882

1 ч при 20 С. Затем добавляют 1 см буфера, охлажденного до 4 С, быстро о фильтруют содержимое пробирки на фильтре WHATMAN -GF/Ñ,товарный знак) и очень быстро промывают пробирку

3 раза 2 см буфера, охлажденного до

: 4 C. Фильтр высушивают и помещают в о, колбу, содержащую 4,5 см сцинтиллирующей жидкости, и измеряют радиоактивность с помощью универсального счетчика. Таким образом опреде.пяют связанную радиоактивность. Удепьная фиксация меченного тритием PAF-acet, her определяется путем вычитания из, полной связанной радиоактивности ра-, диоактивности, оставшейся на фильтре после добавления 10 мМ N-(3-метоксифенил)-3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пирроло(1,2-с 1-7-тиазолкарбоксамида. Для каждого изучаемого продукта опыт воспроизводят 3 раза при возрастающих концентрациях от 10 до 10 M. Графи-. чески определяют СТ < для каждого продукта путем анализа кривой ингиби- 25 рования с помощью log Probit.

Известно, что P.А.F-acether участвует во многих болезнях и расстройствах, таких как аллергические реакции (астма или бронхит) или воспалитель- 30 ные реакции слизистых оболочек желудка и кишечника различного происхождения, в частности воспалительные реакции, вызванные облучениями и эндотоксинными шоками, а также расстрой35 ства, связанные с агрегацией тромбоцитов. P.À.F-acether, выделившийся во время этих нарушений, фиксируется на специфических рецепторах этого медиаТора Испытание на связь с рецептора 40 ми описанных тромбоцитов представляет собой одну из возможных экспериментальных моделей для изучения способности препаратов к фиксации на этих рецептах. 45

Продукты согласно изобретению вытесняют P.À.F-acether c его участков соединения. Они, следовательно, вступают с ним в противодействие и противодействуют его воздействию.

Известны пирролотиазолы, которые обладают определенным ингибирующим воздействием по отношению к P.À.Facether, однако продукты согласно изобретению фиксируются на рецепторах

Формула из обретения

Способ получения производных 1Н, ЗН-пирроло-(1,2-с )-тиазола общей формулы

СОХИ Х вЂ” At во о од, С -С -алкилокси- или диалкиламиногруппа; кислород или сера, имино,карбонил, карбонилвинилен или

" метилен; нафтил, пиридил, тиенил или фенил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкокси или диалкиламиногруппой, в которых алкиловые части содержат 1-4 атома углерода, рацематов или энантиометров, ч а ю шийся тем, что реакции пара-толуолсульфонил триэтиламина и кислоты фори I I 11 где + означает знак +, знак — или э на к «+ подвергают взаимодействию с продуктом реакции триэтиламина. и соединения общей формулы где Х, Ar u R имеют указанные значения.