Способ получения замещенных 3-фенил-7н-тиазоло[3,2-в] [1,2, 4] триазин-7-онов

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 3-фенил-7H-тиазоло[3,2-B][1,2,4]триазин-7-онов общей ф-лы @ где R 1 - прямой или разветвленный C 1 - C 4-алкил

R 2 - H или C 1 - C 3-алкил

R 3 - H, прямой или разветвленный C 1 - C 4-алкил или оксиметил, которые могут использоваться в медицине. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих новым видом биологического действия. Получение ведут из 3-меркапто-2H-1,2,4-триазин-5-она и 2-галоген-1-фенилалканона в нейтральной или кислой среде с получением целевого продукта, или в основной среде с образованием промежуточного S-алкилированного 2H-1,2,4-триазин-5-она с последующей его дегидратацией с образованием целевого продукта. Новые соединения являются противоревматическими средствами. 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

42 А3 (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

2 с сну

НО

N

1Ф У R3

Л 40

2 S

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355085/23-04 (22) 29.01.88 (31) P 3702758.1 (32) 30.01.87 (33) DF. (46) 15.07.90. Бюл. Ф 26 (71) Хехст АГ (ВЕ) (72) Вернер Торварт, Ульрих Геберт, Рудольф Илейербах (DF) и Роберт Райдер Бартлетт (ПБ) (53) 547.789.61 873.07(088.8) (56) Выложенная заявка ФРГ .

Ф 3146300А1, кл. С 07 D 513/04, опублик, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАИЕЩЕННЫХ 3-ФЕНИЛ-7Н-ТИАЗОЛО (3, 2-bj (1, 2, 4) ТРИАЗИН-7-ОНОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 3-фенил-7Н-тиазоло Г3,2-Ь1 (1,2,4) трна зон-7-оноа общей ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических химических соединений, а именно к замещенным 3-фенил-7Н-тиазоло 3,2-Ъ (1, 2,4)триазин-7-онам, которые могут найти применение в качестве активных веществ в лекарственных средствах, особенно для лечения ревматических заболеваний.

Целью изобретения является получение новых производных 7Н-тиазоло (3,2-Ь1 (1,2,4 триазин-7-онов, облада(51)5 С 07 D 513/04 // А 61 К 31/53 где k — прямой или разветвленный

С<-С -алкил; R — Н или С -С -алкил; — Н, прямой или разветвленный

Сл -С,л-алкил или оксиметил, которые могут использоваться в медицине, Цель.— разработка способа получения соединений, обладающих новым видом биологического действия. Получение ведут из

3-меркапто — 2Н-1,2,4-триазин-5-она и

2-галоген-1-фенилалканона в нейтраль- с ф ной или кислой среде с получением целевого продукта, или в основной среде с образованием промежуточного S-ал- килированного 2Н-i 2,4-триазин-5-она С с последующей его дегидратацией с образованием целевого продукта. Новые 2 соединения являются противоревматичес- кими средствами. 3 з.п. ф-лы, 3 табл. ющих новым видом биологического действия в этом ряду соединений.

Структура всех получаемых соединений подтверждена элементным анализом, Ф инфракрасным спектром и Е1-ÿäåðíûì маг-. магнитным резонансом.

П р и и е р 1. 3-(3 5 Ди-трет-бу- (, 4 тил-4-оксифенил)-7Н-тиазоло(3,2-Ь (1,2,41 — триазин-7-он. а) В кислой среде. а ) 2-Бром-1 †(3,5-ди-трет-бутил-4- .

-оксифенил)-этанон.

1579462 ©ЮЗ H0

1 (H3c)3C с 0

С(СН3) Н0 ("4 3

N

« о

$ N

197 г (0,6 моль) 2-бром-1-(3,5-ди

-трет-бутил-4-оксифенил)-этанола из стадии а< и 80 г (0,62 моль) 3-меркапто †-1,2,4-триазин-5-она перемешивают в 700 мл ледяной уксусной кис- gp лоты 4 ч при 90ОС. После этого оставляют реакционную смесь медленно охлаждаться и отсасывают образовавшийся кристаллический осадок, который затем промывают водой и размешивают в

1000 мл воды максимально при 90 С

30 мин. Перекристаллизацию еще мокрой совокупности кристаллов и маточного раствора проводят из 7000 мл этанола.

Выход: 171,6 r (80% от теории); т.пл. 257 С (разлож.).

Вычислено, Х: С 63,84; Н 6,49;

И 11,75; S 8,99.

C <9 H <>N >0 S . (мол. вес 357, 5)

Найдено, %: С 63,55; Н 6,44;, N 12 03; S 9,00.

b) В основных условиях.

bI)p (3,5-Ли-трет-бутил-4-оксифенацил)-тио -2Н-1,2,4-триазин-5-он

206 г (0,83 моль) 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-этанона растворяют при перемешивании в 415 мл хлористого метилена, нагревают до кипения и в течение 30 мин по каплям смешивают с .144 r (0,9 моль) брома. После этого нагревают еше 2 ч при флегме, смесь охлаждают, смешивают с 400 мл 15 воды, отделяют органическую фазу и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении полученный твердый сырой продукт перекристаллизовывают из 540 мл метилциклогексана. Выход 191 r (67% от теории) т.пл. 105-108 С; С « H„Br0 (мол.вес 327,3).. а ) 3-(3,5-Ди-трет-бутил-4-оксифе- нил)-7Н-тиазоло 3,2-Ъ) -,2,4)триа- 25 зин-7-он

C(CH3)3

НО (НЗ 3

О N зЛн о

CH2 — ВГ

Нагретую до кипения суспензию

179 r (0,8 моль) бромистой меди (II) I

К суспензии 12,9 r (0,1 моль) 3меркапто-2Н-1, 2, 4-триаэин-5-она в

250 мл воды добавляют 5,3 г (0,04 моль) карбоната натрия и перемешивают

30 мин, затем прикалывают раствор

32,6 r (0,1 моль) 2-бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-этанона в

250 мл метанола и выдерживают реакционную смесь 1 ч при 75 С. После охлаждения фильтруют выпавший осадок и перекристаллизовывают из сложного этилового эфира уксусной кислоты.

Выход: 26,6 r (71% от теории); т.пл. 209-211 С.

Вычислено, %: С 60,78;

Н 6,71; N 11,19; S 8,54.

С 19 Н N>0>S (мол . вес 375, 5) °

Найдейо, %: С 60 45; Н 6,82;

N 10 06 .S 8,68.

b ) 3-(3,5-Ди-трет — бутил-4-оксифенил) -7Н-тиаэол 3; 2mb) — (1,2,4) триазин-7-о н.

3,7 (0,01 моль) 3- ((3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-тио)-2Н-1,2,4-триазин 5-она из стадии b перемешивают ! в смеси из 60 мл тетрагидрофурана и

50 мл 2 н, соляной кислоты 36 ч при комнатной температуре. Медленно осажденный продукт циклоконденсации отфильтровывают и перекристаллизовывают от одного до трех раз из тетрагидрофурана/этанола (3:2).

Выход: 1,5 г (42Х от теории), т. пл .. 256-257 (разл. ); С Н И О S (мол. вес 357,5).

Аналитические и спектроскопические данные подтверждают идентичность полученного продукта. соединению, изго-— товленному по варианту способа а.

Пример 2. 3-(3-трет-Бутил-5-метил-4-оксифенил)-7Н-тиазоло 3,2-Ъ

1,2,4 -триазин-7-он. а ) 2-Бром-1-(3-трет-бутил-5-метил-4-оксифенил)-этанон

5 15 в 360 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты при перемешивании смешивают по каплям с раствором 82,5 r (0,4 моль) 1-(3-трет-бутил-5-метил-4-оксифенил)-этанона в 360 мл хлороформа. Затем до окончания выделения бромистого водорода нагревают 4 ч при AnerMe. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают соли меди, остаток от фильтрования промывают несколько раз сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, фильтрат сгущают при пониженном давлении и твердый остаток перекристаллиэовывают из циклогексана.

Выход: 81,9 г (72% от теории); т.пл. 90-92 С; С/ Нц. Вг02 (мол. вес

285,2). а2) 3-(3-трет-Бутил-5-метил-4-оксифенил)-7Н-тиазоло 3,2-b 1,2,4-триазин-7-он НЗ)

Н0

НзС

S N

А о

79462 6

4,0 r (0,18 моль) боргидрида лития суспендируют в 100 мл безводного тетрагидрофурана и при перемешивании и охлаждении льдом смешивают по каплям

5 с раствором 19,0 г (0,094 моль) б-этоксикарбонил-3-меркапто-2Н-1,2,4-триазин-5-она в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана. После этого кипятят

10 реакционную смесь 4 ч при флегме.. После охлаждения при дальнейшем перемешивании добавляют частями воду и устанавливают в смеси после окончания выделения водорода величину рН 1 при по1с мощи 10 Х-ной серной кислоты. После выпаривания тетрагидрофурана при пониженном давлении раствор со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты экстрагируют при помощи перфоратора. Выпа20 ривание высушенной на сульфате натрия органической фазы и перекристаллизация твердого остатка из воды дают продукт в форме желтых иголок.

Выход: 9,5 r (63 Х от теории);

25 т.пл. 233-235 С; С4Н МЗО28 (мол.вес

159,2). ар) 3 †(3,5-Ди-трет-бутил-4-окситенил)-6 — оксиметил-7II-тиааоло 3, 2-b) (1, 2, 4) -триа зин-7-он

Раствор из 28,5 г (0,1 моль) 2-бром-1-(3-трет-бутил-5-метил-4-оксифенил)-этанона из стадии а и 12,9 r (0,1 моль) 3-меркапто-2Н-1,2,4-триазин-5-она нагревают в 250 мл этанола

8 ч при флегме. После удаления раство- 5 рителя в вакууме твердый остаток растворяют в 200 мл кипящего сложного эфира уксусной кислоты и фильтруют в горячем состоянии. При сгущении фильтрата получают бесцветные кристаллы, 4 которые еще раз перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход: 18,9 г (61 % от теории); т.пл. 225 — 226 С (разл.)

Вычислено, Х: С 59,23; Н 3,08; 45

N 12,95; S 9,88.

Сц Нд N,. Ор S (мол.вес 315,4) .

Найдено, %: С 59 51; Н 8,17;N 12,83; S 9,82.

Пример 3. 3- (3,5-Ди-трет-бу- 50 тил-4-оксифенил)-6-оксиметил-7Н-тиазоло- 3,2-Ь 1,2,4 -триазин-7-он. а ) 6-Оксиметил-3-меркапто — 2Н-1, 2,4-триазин-5-он у СН ОН

vs+ о

С Н3 3 но НЗС ЗС

СН2-OH

Ns ы

h-. 0

14,4 r (0,044 моль) 2-бром-1 — (3, 5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-этанона (пример 1а ) и 7,0 г (0,044 моль)

6-оксиметил-3-меркапто-2Н-1,2,4-триазин-5 — она из стадии а< нагревают в

300 мл этанола 4 ч до кипения. Сгущенную при пониженном давлении реакционную смесь растворяют в 300 мл хлороформа и обрабатывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазу хлороформа отделяют, сушат и сгущают. Фильтрование сырого продукта на силикагеле с уксусным эфиром/метанолом (99:1) в качестве, растворителя дает бесцветные иголки.1

Выход: 11,1 r (65 Х от теории); т.пл. 215-217 С.

Вычислено, Х: С 61,99; H 6,50;

N 10,85; S 8, 27.

CqpFI<>N>O S (мол. вес 387,5)

Найдено, %: С 61, 98; Н 6, 65; . М t0,75; S 8,25.

15 7946 2.

П р. и м е р 4. 3-(3,5-Ди-трет-бутил-4-оксиАенил)-2,6-диметил-7Н-тиазоло|3,?-Ь) $1,2,4 триазин-7-он а ) ? — Бром-1- (3 5-ди-трет-бутил-4{ t

-оксифенил)-пропанон с(сну, HO (н,с,с с=о г

1О сн

С(®ЖЭ ио

Мзс4(40

17,1 г (0,05 моль) 2-бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропанола из стадии а и 7,2 r (0,05 моль)

3-меркапто-5-метил-2Н-1,2,4-триазин-5-она перемешивают в 60 мл ледяной уксусной кислоты 4. ч при 90 С. Выпаренную при пониженном давлении реакционную смесь растворяют в 300 мл хлороформа и обрабатывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После отделения, сушки и сгущения фазы

55 хлороформа проводят дважды перекристаллизацию из изопропанола.

Выход: 10,8 r (56% от теории); т.пл. 256-257 С ° г н с вг

В кипящую суспензию 139,0 г (0,62 моль) бромида меди (II) в 15

300 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты закапывают при перемешивании раствор 82,0 r (0,31 моль)

1-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропаноиа в 300 мл хлороформа. Затем наг-20 ревают да окончания выделения бромистого водорода 3 ч при флегме. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают соли меди, остаток от

25 фильтрования дополнительно промывают

2 раза сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и фильтрат сгущают при пониженном давлении. Перекристаллизацию твердого остатка проводят из пет.ролейного эфира (40-60 С).

Выход: 87,5 r (82% от теории); т.пл. 130-132 С; С17 Н ВгО (мол.вес

341,3) . а ) 3- (3, 5-Ци-тр ет-бутил-4-ок сифенил)-2 6-диметил-7Н-тиазоло (3,2-Ь 35 (1,2,4 триарии-7 — o»

Вычислено, %: С 65,42; Н 7,06р

N i0,90; $ 8,32.

С<< H< N>0

Найдено, %: С 65,11 Н 7,15;

N 10,75; S 8,16.

Аналогично примерам 1 — 4 получают соединения примеров 5 — 10. Структура и харатеристики соединений приведены в табл. 1.

Фармакологическое испытание и результаты.

Проводили испытания соединений, полученных по предлагаемому способу, на противовоспалительное действие, влияние иммунопатологических процессов, дезактивирующую способность кислородных радикалов, ульцерогенную активность и острую токсичность. Вещест вом для сравнения служил используемый в ревмотерапии противовоспалительный препарат напроксен- 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовая кислота .

1. Дополнительный артрит.

Исследования проводили по методу

Пирсона. Подопытные животные — крысы мужского пола штамма Вистара-Льюиса с весом тела 130 — 200 r. Испытываемые соединения назначали орально при дозах 50 мг на 1 кг веса тела один раз ежедневно с 1-го по 5-й опытный день.

Животные контрольной группы получали индиферентную основу лекарственного препарата, Каждая подопытная группа и контрольная группа включали 8 животных. Критерием эффективности служило снижение прироста объема лапы по сравнению с необработанной контрольной группой (в процентах).

2. Острая гастральная язва, Исследования проводили соответственно на 10 крысах Sprague-Dawley мужского пола с сенсибилизированной голодным стресом слизистой оболочкой желудка. Вес тела животных составлял

200 — 300 r, 3a 48 ч перед назначением испытываемых препаратов до умерщвления животных их лишали корма при свободном доступе к питьевой воде. Крыс умерщвляли. через 24 ч после орального приема вещества, извлекали содержимое желудков, очищали при проточной воде и осматривали повреждения на.слизистой оболочке. Язвами считали все видимые повреждения. Определяли число животных с язвой на одну дозу и отсюда вычисляли по Лнттфилду и Уилкоксону LD< - дозы, при которых у

1579462!

50Х животных были вызваны пов в званы поврежде- ру (после орального назначения 3 15 ния.

У и 6,3 мг/кг вызывало значительную

3. Острая токсичность. нормализацию иммунной реактивности, Определение величин Ы3 еличин 1Л О произво- в то время как при дозах до 25 мг/кг

9 дили по ста а т (по м нд р у (о смертности, нас- испытанный напроксен был неэффектитупившей в течение 7 дней у NMRI (Naval Medical Research Inst

h nstitute) — мы- b) Вызванный коллагеном типа II шей (6 животных на дозу) после одно в артрит. кратного внутрибрюшинного ( ого (1.p.) приема,о Б этом опыте артрит вызывали на

Результаты этих иссле ован едований при- крысах Вистара мужского пола при поведены в табл. 2. мощи коллагена типа I I который полуИз кривой эффективности дозы в мо- чали по стандартным методам Миллера дели дополнительного артрита получили, и Родеса из носовой перегородки тенапример, для соединения из примера ленка и впрыскивали внутрикожно жи1 величину ЕЛ (разовая доза) вотным в смеси с неполной добавкой

10,9 мг/кг, которая определенно бла- Фройндша. Процесс иммунизации повтогоприятнее, чем соответствующая срав- ряли через 7 дней. Через 20 дней поснительная величина 17,5 мг/кг для ле первой иммунизации разделяли забо.стандартного препарата напроксена. В левших крыс на груп пересчете на острую язву делением которые в последующий 20-дневный пеLD на Щ вычисл и

", о слил терапевти- риод лечения получали один раз в день ческий спектр действия 036,7 для . соответствующее испытываемое вещество соединения п име а 1 р р, который у срав- или чистую индиферентную основу лекарнительного препарата напроксена сос- 25 ственного препарата (контрольная груптавляет только 1,3, что характеризу- па) орально. На 41-й день опытов, т.е. ет хорошую желудочную совместимость через день после последнего приема предлагаемых соединений. Такие же вещества, определяли прирост объема данные получены при вычислении терапевтического спектра действия когда 30 При этом соединение по примеру 1 брали за основу опре еленные пп 50 /Eli>>, показывало зависимое от дозы торможе для соединения примера 1 лежит вьппе ние увеличения объема лап, которое от

110 и для напроксена 28,6). доз 25 мг/кг при рал мг кг при оральном назначении

Таким образом, испытания показали . было статистически значительным, в то значительное превосходство. соедине- время как для На р ний, полученных по предлагаемому спо- вой дозировке получали только небольсобу, над стандартным препаратом — шие величины торможения. напроксеном.

4 Т

И в этой модели артрита с коллаге" орможение иммунопатологических ном чувствительн на увствительно нарушается иммунное процессов. состояние лимфоцитов. Поэтому из сеПрогрессирующее течение воспали- лезенки опытных животных получали лимтельно-ревматических заболеваний в фоциты и исследовал оциты и исследовали их иммунную акосновном вызывается нарушениями в

1 тивность относите ьн ность относительно митогенов, приимунной системе и причинная терапия чем соединения л соединения, полученные по предламожет быть эффективной только в слу- 45 гаемому способу, оказывают зависимое чае применения медикаментов которые от дозы лечебно е озы лече ное действие на сильно могут прервать эти иммунопатологичес- - ослабленную иммунную с ст и мунную систему, в .то кие процессы. время как напроксен не проявляет ни" к, например, при а) Вызванный дополнительно артрит. какого действия. Так наприме

В описанной в пункте 1 модели с дозе 12 мг/кг (оральное назначение) крысами вызванный добавкой Фройндша соединения по примеру 1 полностью норартрит обычно сильно снижает иммунную мализовали иммунную функцию как ТУ активность лимфоцитов относительно так и В-лимфоцитов. определенных митогенов, например кон- с) Активная реакция Артюса. кавалина-А, фитогемагглютинина-А и

В качестве подопыт качестве подопытных ливотных декстрансульфата. Поэтому искали . служили Sprague-Dawlåó — крысы с вестимулирующее действие на этот силь- сом тела ЯΠ— 100 г, которым впрыскино подавленный иммунный ответ. При вали 0,5 мл эмульсии вакцины коклюша этом, например, соединение IIQ приме- и овальбумина в вазелиновом масле под1579462

12 кожно в корень копчика. Через две не- дели крыс разделяли.на группы по 8 животных. 3а 24 ч и 1 ч до провоцирования реакции Артюса инъекцией 0,1 мл

0,4 /-ного раствора овальбумина в праС 5 вую заднюю лапу давали орально соответствующее испытываемое вещество или чистую индиферентную основу лекарственного препарата (положительный конт- роль). В левую лапу впрыскивали раствор хлористого натрия, Группу несенсибилизированных животных (отрицательный контроль) точно так же обрабатывали овальбумином, чтобы исключить неспецифические реакции относительно протеина. б

Критерием оценки действия препарата служило торможение увеличения объема лапы по сравнению с торможением сенсибилизированной, но не обработанной контрольной группы (положительный контроль) через 4 ч после провокации овальбумина, когда. опухание достигает своей максимальной величины. 25

Нестероидальные противовоспалительные средства, включая напроксен, при этой постановке опыта неэффективны.

Напротив, реакцию Артюса можно с успехом тормозить после орального назна- 0 чения, например, соединения по примеру 1 с ЕД 10 — 15 мг/кг.

5. Антйокислительное действие.

В обусловленном многими факторами прогрессивном течении ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний решающее участие принимают агрессивные кислородные радикалы, которые в избытке образуются во время хронического воспалительного процесса и 4О непрерывно поддерживают протекающее через переокисление липидов оболочек клеток разрушение соединительной ткАни. Следовательно, оказывающие антиокислительное действие фармацевтичес- 45 кие средства со способностью дезактивирования этих крайне цитотоксических кислородных радикалов должны обеспечивать целенаправленное вмешательство в хроническое течение воспаления. Подходящую модель на животных для подобного вызванного кислородными радикалами разрушения ткани представляет восналение, индуцированное на крысе при помощи адриамицина (доксорубицина). .55 а) Вызванное адриамицином воспаление.

Исследования проводили по методу

Зигеля на Sprague-Davley — крысах мужского пола с весом тела 200 —

230 г (в группах по 7 животных), которые получали 0,1 мг адриамицина, растворенного в 0,1 мл 0,9 Х-ного раствора хлористого натрия, подкожной инъекцией в левую заднюю лапу.

Через 72 ч определяли увеличение объема лапы как меру степени воспаления при.помощи измерения плетизмографом.

Оральное назначение испытываемых препаратов в 1 l-ной водной суспензии карбоксиметилцеллюлозы проводили один раз в день в течение четырех слеследующих дней, начиная со дня инъекции адриамицина

Результаты исследований приведены в табл. 3.

Как вытекает иэ табл. 3, и в этом тесте соединение по примеру 1 показывало сильный зависимый от дозы защитный эффект против вызванного адриамицином разрушения ткани. Как стероидальные, так и нестероидальные противовоспалительные средства, включая напроксен, при этой постановке опыта неэффективны., б) Торможение в пробирке переокисления липидов.

Защитное действие соединений, полученных по.предлагаемому способу, по сравнению с агрессивными. кислородными радикалами определяют с помощью теста с тиобарбитуровой кисло-. той по А.Ottolenyh. При помощи этого метода в пробирке можно на основании образующегося при окислительном расщеплении связанных мембраной много-. кратно ненасыщенных жирных кислот малонового диальдегида определять влияние как микросомального, так и.митохондриального переокисления липидов препарата с антиокислительным действием.

Результаты исследований показали что соединения формулы 1 оказывают сильное тормозящее действие. Для соединения по примеру 1 с микросомами и митохондриями из печени крыс получали, например, IC — 6 10 или

3 -10 мол/л.

6. Торможение 5-липоксигеназы.

Тормозящее действие соединений, полученных по предлагаемому способу, на катализированное 5-липоксигеназой расщепление арахидоновой кислоты было обнаружено на опытах в пробирке на

13

1579462

14 (-(CH31

Н0

N YR3 -О

55 изолированных полиморфноядерных гуманных гранулоцитах. Для этого инкубировали стимулированные кальций-ионофором А 23 187 (Calbiochem ГмбХ, Франкфурт-на-Майне, ФРГ) клетки с (С-маркированной арахидоновой кислотой, и образованные через 15 мин при 37ОС биотрансформацией радиоактивные продукты основного расщепления арахидо- l0 новой кислоты — 5-оксиэйкозатетраенивая кислота (5-НЕТЕ) и оказывающий особенно сильное противовоспалительное действие лейкотриен В (ЕТВ4) пос4 ле отделения определяют количественно методом жидкостной хроматографии при высоком давлении (HPLC).

В этой экспериментальной установке можно значительно тормозить образование как LTB, так и 5-НЕТЕ и следова-, О тельно, расщепление арахидоновой кислоты через 5-липоксигеназу в результате 15-минутного предварительного инкубирования гранулоцитов при помощи соединения по примеру 1 при концентра- 5 ции 10 — 10 6 мол/л.

Следовательно, новые соединения формулы I являются терапевтически пригодными противоревматическими средствами, которые выгодно отличаются от 10 известных нестероидальных противовоспалительных средств лучшей совместимостью и более причинным вмешательством в ревматический патологический процесс. Они усиленно вмешиваются в альтернативный путь расщепления ара.35 хидоновой кислоты, причем они тормозят 5-липоксигеназу и тем самым пре1 пятствуют черезмерному образованию лейкотриенов, дезактивируют высокореак- 40 ционноспособные кислородные радикалы, которые как воспалительные медиаторы . непрерывно подцерживают разрушение клеток и ткани в ревматических суставах, и/или восстанавливают иммунную 45 систему и тем самым открывают возможность более причинно лечить медикамен тами ревматические заболевания.

Формула изобретения

1. Способ получения замешенных

3-Женил-7FI-тиазоло Q, 2-bj 1, 2, 41 триа зин-7-онов общей формулы I

НМ- - 3

Hg+ О где R> имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с 2-галоген-1-фенилалканоном общей формулы

III

С(СН3)3

НО

Ф где R и К имеют указанные значения;

Х вЂ” галоген, в нейтральной .или кислой среде с получением целевого продукта, или в основной среде с образованием промежуточного S-алкилированного 2Н-1,2,4-триазин-5-она общей формулы IV

С(Н,), HO 1

R, з. " о где R,, R и R> .имеют указанные значения, с последующей его дегидратацией с образованием целевого продукта.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что получают соединение формулы I где К (— трет-бутил, К и К(— независимо друг от друга, водород или метил.

3, Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что получают соединение формулы I, где R(— трет-бутил и К и R — одновременно — водород или метил.

4. Способ по п. 3, о т л и ч а юшийся тем, что получают 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-7Н-тиазоло 3,2-b) (1,2,4 риазин-7-он. где К вЂ” прямой или разветвленный

С -С -алкил е Э

R < Водород или С С алкил (3

R — водород, прямой или развет9 вленный С(-С4 -алкил или оксиметил. отличающийся тем, что, З-меркапто-2Н-1,2,4-триазин-5-он об-, щей формулы II

1579462

15

Таблица1

С (нЗ

Н0 1 х-. Въ

О

2 8 N

Пример

° R

Та блица 2

Острая токсичность ЛД (мг/кг) Дополнительный артрит (Х торможения при

50 мг/кг р.о.

Соединение

Острая язва

Ф

11 go» мг/кг

>1200

>1200

>1200 о1200

)1200

>400

)400 л 200

>200

)200

67

41

41

23

500

1&

Максимальная доза.

Таблица 3

Защитное лействиее

Увеличение овьема лалыв л л

Соединение

Лоза в мг/кг, оральное введение

430

Контроль

Ло примеру 1

49

54

10 влечение р Z .0,05.

Составитель 3. Латыпова

Техред Л.Олийнык Корректор С. Шевкун

Редактор Л. Веселовская

Тираж 324

Заказ 1925

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

2

4

6

8

10 (Н С)э(НЗС

3 )р

3 (Н з ) )ç CC (Н С) С(Н С) С(Н С) С(Н С) СН Ст

lIo примеру

2

5

Напроксен

Н

Н

Н

-СН, Н

-СН

Н

Н

Н

Н

Н

-СН -ОН

-CH9

Н

-СН -СН г з

-СН -СН -СН у и

-СН(СН,), -СН

257 (разложение)

225-226 (разложение)

215-217

256-257

219-220

249-251

240-242

216-217

237-238

232-233