Способ получения тиазоло [4,5-с] хинолина или его кислотно- аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения тиазоло[4,5-с]хинолина или его солей, обладающих депрессивным действием на центральную нервную систему, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового, с другим видом активности, соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией 3-амино-4-меркаптохинолина с муравьиной кислотой или ее реакционноспособным производным. Выделение целевого продукта ведут в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли. Т.пл. основания 114-116°С, его этансульфоната 155-157°С, его гидрохлорида 231-232°С. Токсичность солей LD<SB POS="POST">50</SB>=290 мг/кг и 350 мг/кг (орально). Эффективная доза ED<SB POS="POST">50</SB>=8 мг/кг и 7,5 мг/кг (подкожно). 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) И}) А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

Щ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028529/23-04 (22) 12.11.86 (31) 4304/85 (32) 12.11.85 (33). HU (46) 1 5. 02.90. Бюл. 4" 6 (71) Эгиш Дьедьсердьяр (HU) (72) -31oee9 KHow, Эдит Береньи, Каталин Будаи, Берта Кнолл, Жужа фюртш, Юлиа Тимар, Габриелла Жила, Илдико Никлиа, Луиза Петер и Аттила Ианди (HU) (53) 547.789.61 836 .3.07(088 .8) (56) Bachmen G.Â. et а1. Aninoline .

Derivatives from 3-Nitro-4-hydroxyquinoline, — I. Am. Chem. Cos., 1957, у. 69, Ь" 2, р. 365-371. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАЗОЛО(4,5-cjХИНОЛИНА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДДИТИ ВНЦХ

СОЛЕЙ

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу полу.чения новых химических соединенийтиазоло(4,5-с)хинолина или его кис" лотно-аддитивных солей, обладающих депрессивным действием на центральную нервную систему, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получение тиазоло(4,5-с)хинолина или его кислотно-аддитивных солей, обладающих новым для этой гетероциклической системы биологическим действием.

Получение тиазоло(4, 5-с)хинолина и его кислотно-аддитивных солей. (51) 5 С 07 D 513/04 //A 61 K 31/425, 31/47

2 (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения тиазоло(4,5-с)хинолина или его солей, обладающих депрессивным действием на центральную нервную систему, что может быть использовано в медицине. Цель — создание нового, с другим видом активности, соединения указанного класса. Синтез ведут реак" цией 3-амино-4-меркаптохинолина с муравьиной кислотой или ее реакционноспособным производным. Выделение целевого продукта .ведут в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли ° Т.пл. основания 114116 С, его этансульфоната 155-157 С, его гидрохлорида 231-232 С. Токсичность солей 1.Р = 290 мг/кг и

350 мг/кг (орально) . Эффективная доза ED go = 8 мгlкг и 7 5 мг/кг (подкожно), 1 табл.

Пример 1. Смесь Е7 62 г (0,1 моль) 3-амино-4-меркаптохинолина, 150 мл 1003-ной муравьиной кислоты и 1,5 г пиросульфита натрия нагревают 3 ч до кипения. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют смесью

800 мл воды и 40 мл концентрированной соляной кислоты, подщелачивают при помощи раствора гидроокиси натрия до рН 10 и трижды экстрагируют бензолом, каждый раз по 200 мл, После упаривания бензольной фазы получают

E5,0 r тиазоло(4,5-с)хинолина, выход

80Ô, температура плавления 114-116 С.

1544190

Полученное основание растворяют в ацетоне и добавляют эквимолярное количество этансульфокислоты. Полученный тиаэоло(4,5-с)хинолин-этансульфонат имеет температуру плавления 155-157 С, П р и и е р 2, Смесь 17,62 r . (0,1 моль) 3-амино-4-меркаптохинолина и 500 мл триэтилового эфира орто муравьиной кислоты нагревают при непрерывной отгонке образованного в ходе реакции этанола при 120-140 С, После удаления последних следов этанола реакционную смесь охлаждают, разбавляют бенэолом и подкисляют солянокислым этанолом до рН 1. Осажденные кристаллы Фильтруют. Получают

21,5 г тиазоло(4,5-,с хинолин-гидрохлорида, выход 96/, температура, плавления 231-232 С.

Полученный таким путем гидрохлорид переводят обработкой гидроокисью натрив в тиа зало (4, 5-с) хннолин; основание имеет температуру плавления 114- 25

116 С, Изучение биологического действия.

Тиазоло(4,5-с)хинолин и его фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли имеют депрессивное действие на центральную нервную систему, которое отличается от депрессивного действия известных эффективных средств. В противоположность большин.ству транквилизаторов эти соединения не тормозят неспецифические процессы активирования и делают возможным бегство животных в опыте с врожденным рефлексом и при высокой дозе. Извест.ные транквилизаторы уже в минимальных дозах вызывают полное торможение 40 этой реакции, Тиазоло(4, 5-с)хинолин и его кислотно-аддитивные соли не проявляют спазмолитического действия, но оказывают более сильное депрессивное действие на центральную нервную систему, чем бензодиаэепины, и не связываются с бензодиазепиновыми рецепторами. фармацевтическая активность тиазоло(4,5-с)хинолина и его рармацевти-5Р чески пригодных кислотно-аддитивных солей подтверждается следующими опытами.

Пример 3. Острая токсичность.

Острую токсичность определяли на

CFY-крысах (вес тела 100"160 г). Каждая группа состояла из 10 животных.

Контрольные соединения назначали орально (10 мг/кг) и подкожно (5 мл/

/кг) . Перед оральным введением крыс

16 ч морили голодом. В каждой группе животных было 504 крыс мужского пола и 50"ь крыс женского пола. Регистрировали смертельные случаи, наступившие в течение 48 ч. LD вычислено на основании графического метода

Litchfield Wilcoxon. При введении тиаэоло(4, 5-с) хинолин-гидрохлорида

LD< составило 55 мг/кг внутривенно, 260 мг/кг подкожно, 350 мг/кг орально. При введении тиазоло(4, 5-с)хинолин-этансульфоната ЬВ = 51 мгlкг внутривенно, 280 мг/кг подкожно, 290 мг/кг орально.

Пример 4. Метод "Hotplate" (нагревательная пластина для фиксирования препаратов сухим жаром) .

Действие каждой дозы испытываемых соединений определяли на группах, состоящих каждая из 10 крыс. Опыты проводили на нагретых до 56 С металлических пластинках. Латентный период болевых реакций определяли за 1 ч и через 1 ч после назначения испытываемого соединения, 2,5-кратное удлинение контрольной величины рассматривали как 100 -ное действие. При введении тиазоло t4, 5-cj хинолин-гидрохлорида ЕП = 7,5 мг/кг подкожно, 60 мг/кг через рот. При введении тиаэоло(4, 5-с) хинолин-этансульфоната

ED = 8 мг/кг подкожно, 72 мг/кг. через рот, 1

Пример 5. Альголитическое действие.

Сущность опыта состоит в том, что доза морфина 10 мг/кг, введенная внутривенно или подкожно, вызывает у крыс полное обезболивание, так что лапаратомию можно проводить таким образом, что животные даже не показывают самых незначительных признаков боли или напряжения и не появляется никакого постоперативного истощения.

Чувство боли необработанных животных принимали за "100", а полное обезболивание " 3a "0нв ED

В этом тесте эффективными оказались исключительно наркотические болеутоляющие средства, Испытываемые соли тиазоло(4,5-cj хинолина вообще не оказывают никакого влияния на хирургическое чувство боли.

190 6

toneum) наблюдали характерный "Writhing" у 904 контрольных животных.

10 обработанных животных после внутрибрюшинного введения уксусной кис- . лоты в течение 20 мин. подвергались наблюдению. Болеутоляющее действие отдельных доз выражали в процентах по следующему уравнению:

1544

Пример 6. "Vrithinp"-тест.

Каждую дозу испытываемых соединений назначали группам состоящим иэ

10 мышей, и через 20 мин после назначения впрыскивали 0,6 ;-ный раствор уксусной кислоты в дозе 60 мг/кг внутрибрюшинно. Под действием химического раздражения брюшины (PeriНа основании контрольных опытов определяли знаменатель как 903.

Сравнение с определенными по методу "Hotp1ate" результатами показывает, что испытываемые соединения при

"Mrithing"-тесте показывают меньшую а кти вност ь . Отсюда можно сдела т ь вывод о том, что при "Hotplate"-тесте, который для анальгетического действия не так селективен, измеряли другие неспецифические действия на центральную нервную систему, которые также приводили к удлинению времени реакции.

Были получены следующие рез льтаты: при введении тиаэоло(4,5-с хинолин-гидрохлорида Ей О = 32 мг кг подкожно, 82 мг/кг через рот, При введении тиазоло |4, 5-с) хинолин-этансульфо" ната ED 50 56 мг/кг подкожное

70 мг/кг через рот. 35

Пример 7. Усиливающее наркоз действие.

Время сна определяли у CFy-крыс мужского пола (вес тела 150-200 г) .

Каждая группа состояла из 10 живот-. 40 ных. В хвостовую вену впрыскивали инактин в дозе 35 мг/кг. Регистрировали моменты, в течение которых животные теряют или восстанавливают рефлекс выпрямления. Время сна конт- 45 рольных животных 425,49 + +34,2 с (= 120).

Оба испытываемых соединения значительно удлиняли время наркоза контрольного барбитурата. При введении 50 тиаэоло(4, 5-с хинолин-. гидрохлорида

ED

При введении тивволо(4,5-о)нинолинэтансульфоната EDgpp = 22 подкожно, 32 через рот. 55

Пример 8. Модифицированный тест с прыжками.

Этот тест служит для выявления психоактивного действия. Аппарат состаит из нагретой до 45 С металличес кой пластинки и открытого сверху и снизу стеклянного цилиндра, Животных ставили под стеклянным цилиндром на пластину и заставляли делать один скачок. Регистрировали латентный период между установкой животных и скачком. Необходимое для бегства (скачка) время рассматривали как показатель раздражимости центральной нервной системы и выражали в единицах от 0 до 10. Оба испытуемых соединения оказались неэффективными в модифицированном тесте с прыжком.

Пример 9. Тест с "экранирова нием".

Этот тест служит для изучения способности обучения и удерживания крыс во время кондиционирования устройства, Во время кондиционирования обучали крыс под действием направленных на лапу электрических ударов (110 В) прыгать на крышку стеклянного цилиндра. Peaкция бегства (врожденный рефлекс) сопровождалась звонком как обусловленным раздражителем. Была пос тавлена задача, чтобы животные показывали приобретенный рефлекс десять раэ с паузами 10 с без усиления.

Удерживаwe приобретенного рефлекса рассматривали как положительное в том случае, если через 24 ч после опыта этот эффект сохранялся. В этих опытах животные на основании способности обучения классифицировались на четыре группы: нет способности к обучению, если в течение 20 следующих друг за другом опытов не появлялся врожденный рефлекс, слабая способность к обучению, если врожденный рефлекс хотя и появлял "1пщ бе б х 100 болеутолящее действие, writhing контрольн.

1 544 190 ся, но не было приобретенного рефлекса, посредственная способность к обучению, если приобретенный рефлекс появлялся через несколько дополни тельных сочетаний; отличная способность к обучению, если приобретенный рефлекс появлялся десять раз сразу после сочетания.

Оба испытываемых соединения тормо,зили в этом тесте образование приоб,ретенного рефлекса, При дозе 25 мг/кг испытываемые соединения вызывали пол ное и при дозе 1б мг/кг сильное торможение.

Галоперидол вызывал при небольшой дозе (0,025 мг/кг) сильное торможение образования приобретенного рефлекса.

Хлордиазепоксид при такой же дозе не оказывал никакого действия на образование приобретенного рефлекса, Пример 10. "Shuttle-Вох".

Приобретение условного рефлекса отклонения по двум направлениям (САР) анализировали в "Shutt1е-Вох" в течение 5 дней подряд.

Аппарат состоял из шести камер„ которые были отделены друг от друга перегородками с небольшим отверстием в середине каждой перегородки. Иивотных обучали пересекать отверстие во время условного раздражителя (световой сигнал, CS) . Если животные не достигали этой задачи, их наказывали направленным на лапу электрическим шоком (1,3 мА, 08, ультразвук) . FiH вотные подвергались этому опыту еже,дневно сто раэ. Каждый опыт состоял из паузы |5 с, за которой следовали

15 с CS. Последние 5 с CS перекрывала внахлестку первая секунда US (ультразвука) . Во время этого периода обучения считали число CAP и подсигнальных реакций (ZR) автоматически и оценивали при помощи многостороннего вариантного анализа (ANOVA). Оба испытываемых соединения при дозе 5025 мг/кг сильно тормозили приобретение условного рефлекса в "ShuttleBox". Число положительных реакций (F), no-видимому, значительно ниже, чем у контрольных животных, начиная с первого дня опыта, При дозе 25 мг/кг число отрицательных реакций (-f) было высоким.

Число подсигнальных реакций (IR) показало небольшое уменьшение. Хлордиазепоксид не оказывал влияния на

Пример 12. Для определения связи с бензодиазепиновыми рецепторами применяли сырой препарат оболочки коры головного мозга крысы. 2 смол эН-диазепама инкубировали при помощи

I о мембраны 1 ч при 0 С в трис-цитратбуферном растворе (рН 6,8) . Специфическую связь определяли в присутствии 10 мол диазепама; в опытах с вытеснением в качестве контрольного лекарственного средства применяли хлордиаэепоксид.

Установлено, что хлордиазепоксид при определенных концентрациях ветеснял из рецепторов ЗН-диаэепам. Напро45 тив, соединение А не изменяло специфическую связь ЗН-диазепама и при высокой концентрации.

Приготовление лекарственных составов.

П р и и е р 13. Изготовляют таблетки следующего состава, мг:

Тиаэоло (4,5-с1хинолин-эта нсул ьфона т

Кукурузный крахмал

Поливинилпирродидон

Стеарат магния

25,0

97,0

175,0

3,0

Общий вес 300,0 приобретение условного рефлекса при дозе 10 и 5 мг/кг, причем это вещество — эталон при дозе 10 мг/кг — повышало число отрицательных реакций (Н °

Пример 11. Определение подвижности в "Shuttle-Вох".

Для определения подвижности животных применяли описанный в "ShuttleBox"-тесте аппарат, При опыте на подвижность исключали все раздражители, животные должны были двигаться свободно из одной камеры в другую. Среднее число пересечений определяли в течение периода наблюдения 30 мин.

Значение вычисляли при помощи исследовательского t-теста для двух средних величин, В этом месте испытываемые соединения показали незначительное действие, снижающее подвижность.

Результаты действия тиазоло(4, 5-cjхинолин-этансульфоната (соединение А)

25 на приобретение условного рефлекса в опыте "Shuttle-Вох" при подкожной обработке (эталон - хлордиазепоксид) приведены в таблице.

1544190

Формула изобретения

Способ полуиенил тиааоло(4,-5-с)— хи ноли на формулы

N или его кислотно-аддитивных солей, о т л и ч. а ю шийся тем, что

3-амино-4-меркаптохинолин формулы

20,0

60,0

17,0

2,0

1,0

Испытываемое соединение Доза, мг/кГ

Рреня с начала эксперимента, сут .1 ! !.

Хлористый натрий

Соединение А

55,6

16,2

15,5

65,1

21,4

41,2

50,8

54,4 52,9

20,8 14,0

23,3 30,8

51,6 66,8

17,9 20,0

33,7 35,6

35,6 41,1

25,3

8-,9

8,!

23,5

9,7

19,9

23,1

Хлордиазепоксид

8,0

72,8

61 3 б>2

59,8

40,8

13,0

6,1 10,3

51,5 61,8

40,4 46,3

2,4 1,2

67,0 65,6

31,8 36,5

10,2 14,9

10,3

66,8

70,3

17,2

74,0

32,7

11,8

Хлористый натрий

Соединение A

1О

25, .10

Хлордиазепоксид о

6,4

2,6

4,0

4,0

6,3

6,0

6,1

4,2

12,2

9,2

11,1

11,1

6,5

6,8

10,8

10,8

10,2 9 ° 1

4,2 3,3

7,0 10,0

7,0 1О,О

5.5 8,2

6,2 8,2

8,1 6,3

8,9 6,7

Хлористый натрий

Соединение А

10 . 5

Хлордиазепоксид

Значение вычисляли при помоц и исследовательского t-Tåñòà для двух средних величин.

Составитель ЗаЛатыпова

Редактор МеЦиткина Техред Л.Олийнык Корректор И,Муска

Заказ 410 Тираж 336 Подпи сное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Н-35, Раушская наб, д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина,101

Смес ь а кти вного веще ст ва и куку-. рузного крахмала увлажняют 10-151-ным водным ра створом поли ви нилпи рролидона, гранулируют и сушат при 40-45 С, Полученные гранулы тщательно сушат, смешивают со стеаратом магния и прессуют в таблетки, Пример 14, Получают капсулы следующего состава, мг:

Тиаеоло(й,5-с) хинолин-гидрохлорид

Молочный сахар

Кукурузный крахмал

Тал ьк

Стеарат магния

Общий вес 100,0

Доза активного вещества может изменяться в широких пределах: ежеднев- 0 ная оральная доза 20-1000 мг/кг, ежедневная парентеральная доза 5250 мг/кг. или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию с муравьиной кислотой или ее реакционноспособным производным и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли.

44,8

24,5

25,3

44,2

12,2,37,9

38,7

7,1.

35,2

41,8

7е!

67,5

22,8

9,1

15,8

7,1

8,8 е,е

8,8

7,3

14,7

14,0