Способ получения 13 @ -метил(этил)-3-метокси-17 @ -ацетокси- гона-1,3,5(10),8,14-пентаена

 

Изобретение касается полупродуктов для стероидов, в частности получения 13β-метил-17β-ацетокси-гона-1,3,5(10),8,14-пентаена для использования в полном синтезе стероидов. Цель - упрощение процесса. Последний ведут ацетилированием уксусным ангидридом 13β-метил(этил)-3-метокси-8,14-секо-гона-1,3,5(10),9,11-тетраен-14-он-17-ола при температуре от 40°С до кипения уксусного ангидрида в присутствии каталитических количеств сильной неорганической кислоты с последующим добавлением воды (лучше до достижения концентрации 80-90%) до концентрации уксусной кислоты 70-90 мас.% при 75-85°С (происходит циклизация). Эти условия обеспечивают повышение эффективности процесса за счет исключения необходимости выделения промежуточного продукта ацетилирования. Дальнейшую циклизацию ведут с невысоким количеством воды, что в свою очередь упрощает операции выделения целевого продукта (с чистотой до 90-94%) и сокращает время. 1 з.п. ф-лы.

СОЮЗ СОНЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

А1

„„SU„„1599375 (51)5 С 07 J 1/00

« ° б; 11 бЮ ;;с;

1 б . %

fik, ;, бб

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫИ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (89) DD 228144 (48) 02. t0.85 (21) 7?73230/23-04 (22) 19.12.83 (31) W P С07 J /247488 (32) 26.01.83 (33) DD (46) 15. 10.90. Бюл. 9 .38 (71) Народное предприятие Йенафарм (DD) (72) Герхард Тейхмюллер, Курт Барниколь-Эттлер, Харри Хенкель, Гунда

Ытрейбхардт, Зигрид Крамер и Барбара Фридель (ВР) (53) 547.689.6.07(088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 13 /3-МЕТИЛ(ЗТИЛ)-3-МЕТОКСИ-17р-АЦЕТОКСИ-ГОНА1,3,5(10),8, 14-IIEHTAEHA (57) Изобретение касается полупродуктов для стероидов, в частности получения 13 р-метил (этил) -3-метокси-1 7рацетокси-гона-1, 3,5 (10),8, 14-пентаена для использования в полном синтезе

Изобретение относится к способу получения 13р-метил (этил) -3-метокси1? -ацетокси-гона-1,3,5 (10),8, 14 пентаена из 13р-алкил-3-метокси-8, 14секо-гона-1,3,5 (10),9, 11-тетраен-14он-17р-ола одностадийным процессом ацили ров ания (циклизации), 1 3р-ал килЗ-метокси-1?р-ацилокси-гона-1, 3,5 (10), 8,14-пентаен является важным промежуточным продуктом полного синтеза стероидов.

В разработке полного синтеза рацемических стероидов (Торгов И.В. и др.

Tetrahedron Letters. 1963, 1553-1558 (СА.58, 9161), а также Н. Smith и др.

2 стероидов. Цель — упрощение процесса.

Последний ведут ацетилированием уксусным ангидридом 13р-метил(этил)-3метокси-8,14-секо-гона-1,3,5(10),9,11тетраен-14-он-17-ола при температуре

or 40 С до кипения уксусного ангидрида в присутствии каталитических ка" честв сильной неорганической кислоты с последующим добавлением воды (лучше до достижения концентрации 80-90K) до концентрации уксусной кислоты 70—

90 мас.7. при 75-85 С (происходит циклизации). Эти условия обеспечивают повышение эффективности процесса sa счет исключения необходимости выделения промежуточного продукта ацетилирования. Дальнейшую циклизацию ведут с невысоким количеством воды, что в свою очередь упрощает операции выделения целевого продукта (с чистотой до 90-947) и сокращает время. 1 s.n. ф-лы.

Experientia 20(8), 418-419 (1964), Ж

СНеш. Бос. 1963, 5072; J. Chem. Soc.

1964, 4472-4492) применяют реакции конденсации для превращения производных 13Р-алкил-З-метокси-8,14-секогона-1,3,5(10),9(11)-тетраен-i4,17диона в производстве di-13 -алкил-3метокси-гона-1,3,5(10),8,14-пентаен17-она кислотами, предпочтительно соляной кислотой, в спиртах и соответственно и-толуолсульфоновой кислотой в беизоле..

В дальнейшей разработке полных синтезов стероидов используют вместо названных производных 8,14-секо-14,171599375

:: диона полученные из этого способом ,- микробиологического восстановления

: оп1ически активные производные 8,14секо-14-он-17р-ола с применением кислот в спиртах или бензоле для реакций конденсации и получают оптически активные производные пентаенола как промежуточные продукты для синтеза есте:. ственного 3-метилового эфира эстради- 10 . = ола (Н.Kosmol и др. Liebigs Ann Chem, ; 701, 1967, с. 198.

Однако проведенные исследования (С. Rufer и др. Lieb gs Апп.

Chem. 701,1967,с.206 и Liebigs Ann ° Chem.15

, 702, 1967, 141) показали, что использование этих оптически активных производных

13р-алкил-3-метокси-гона-1, 2,5 (10), 9 (11) -тетраен-14-он-17р-ола в реакции

: конденсации связано с дополнительными ; проблемами, которые, в частности, в

13(З-этиловом ряду приводят к значительным потерям выхода. Выходы чистого продукта составляют у 13р-этил-3метокси-гона-1,3,5(10),8,14-пентаен17р-ола только 157., по сравнению с этим в 13 -метиловом ряду достигают такого же выхода, как в синтезе рацемических продуктов.

При превращении оптически активных

8,14-секопроизводных в соответствующие производные 17/ -ацетокси-14-она и последующей конденсации в производные 17 †àöåòîê-пентаена в 13р †мети35 ловом ряду было достигнуто увеличение выхода до 917 ° Значительное увеличение выхода было достигнуто также в 138-метиловом ряду при превращении в 13) †мвтил-3-метокси-17р-ацетокси-гона-1,3,5 40 (10),8,14-пентаен по сравнению с не— ацилированными продуктами. Известно, что (С. Rufer и др. Liebigs Ann., Chem.

701, 1967, с. 206) общий выход естественного 3-метилового эфира эстрадиола 45 через стадийную конденсацию оптически активного 8,14-секо-14-îí-17)-ола, последующую гидрогенизацию и восстановление Бирча составляет 377, а при использовании соответствующих ацилированных производных 17 -ацетокси-8,14секо-14-он может быть увеличен до 557.

Лцилирование производных 13 -алкилЗ-метокси-8, 14-секо-гона-1,3, 5 (1О), 9 (11)-тетраен-14-îí-17р-ола. проводят с уксусным ангидридом и пиридином в бенэоловых растворах при комнатной температуре, После полного ацилирования реакционные растворы подают в воду, экстрагируют, а смесь пиридин/

/уксусный ангидрид удаляют из бенэолового экстракта путем промывания в 1 н. соляной кислоте, воде, растворе NaHCO>, воде и NaCl растворах.

К получаемым бензоловым экстрактам производных 13/ь-алкил — 3-метокси-17рацетокси-8,14-секо-гона-1,3,5(10), 9(11)-14-она прибавляют и-толуолсульфоновую кислоту и для циклизации до тетрациклических производных 13р-алI кил-3-метокси-.17/ -ацетокси-гона1,3,5(10),8,14-пентаена нагревают на обратном потоке. Для выделения про дуктов реакции охлажденные растворы извлекают встряхиванием с NaHCO раз ,створом и водой, затем концентрируют и кристаллизуют из метанола. Выход

557.

Такой способ .работы очень трудоемкий, так как применяемые реакции ацилирования требуют 48 ч (техническое оборудование используется не оптимально из-эа длительного времени пребывания в нем реакционной смеси.

Целью изобретения является упрощение процесса получения производных

13/ь-алкил-3-метокси-17/3-ацетокси-гона1,3,5(10),8,14-пентаена как промежуточных продуктов для синтеза производных гонатриена.

Согласно изобретению 13р-метил(этил)-3-метокси-17р-ацетокси-гона 1,3,5,(10),8,14-пентаен получают как конечный продукт из 13/3-метил(этил)-.

3-метокси — 8,14-секо-гона- 1,3,5(10), 9(11)-тетраен-14-он-17р-ола путем ацетилирования с ангидридом уксусной

I кислоты через соответствуюцее 17фацилоксисоединение и последуюцеи циклизации таким образом, что указанное исходное соединение сначала ацетилируют при температуре от 40 С до точки кипения уксусного ангидрида и без промежуточного выделения проводят циклизащ ю ацетилоксисоединения до конечного продукта прибавлением воды к реакционной смеси лри 55-90 С. На стадии циклизации добавляют столько воды, чтобы получился 70-907.-ный раствор карбоновой кислоты. Для выделения реакционного продукта реакционную смесь охлаждают, прибавляют воды и несколько раз экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные экстракты промывают до бескислотности, затем сгущают под вакуумом и остаток перегонки доводят в метаноле до кристалли1599375 зации. Выделение продукта кристаллизации и очистка маточных растворов дают выход порядка 89-927.(от теории)

13р-алкил-3-метокси-17р-ацетокси-гона1,3,5(10),8,14-пентаена (относительно

5 использованных производных 13/3-алкилЗ-метокси-8, 14-секо-гона-1,3,5 (f 0), 9(11)-тетраен-14-он-17р-ола с содержанием чистого продукта 90-947).

В условиях согласно изобретению в первой фазе реакции в уксусном ангидриде с добавлением кислот происходит только ацилирование используемых продуктов, хотя можно вести работу при повышенных температурах до точки кипения производных карбоновой кислоты. !

Требуемое для этой фазы реакции время реакции зависит от используемых температур реакции — от комнатнои температуры до точек кипения исполь:зуемых производных карбоновой кисло,ты. Оптимальное время реакции дости гается при температурах реакции 75130ОС, предпочтительно 95-115 С. В этих условиях время реакции по ацилированию составляет максимум до 1,5 ч.

По истечении времени реакции ацилирования, которое в общем составляет 30 до 1 ч, прибавлением к реакционной смеси расчетного количества воды непревратившийся уксусный ангидрид превращается в уксусную кислоту или же устанавливается на водную уксусную ,кислоту. Требуемое количество воды определяется используемым количеством уксусного ангидрида, его, как правило, выбирают таким, чтобы после полного разложения уксусного ангидрида была 40 получена 70%-ная водная до 1007.-ной уксусной кислоты, предпочтительно 80907-ная уксусная кислота. Прибавление воды к реакционной смеси проводят при температурах реакции р 55О С, предпоч- 45

Ф

l тительно 65-90 С. При таких температурах реакции во время прибавления воды происходит немедленное разложение уксусного ангидрида на уксусную кислоry, реакцию удобно регулировать 50 в этих условиях также дополнительным охлаждением. Разложение остаточного уксусного ангидрида не должно происходить при температуре ниже 55 С, так как при этом имеет место очень медлен-55 ное разложение, которое затем при малейшем нагревании может произойти весьма спонтанно и его трудно держать под контролем.

При разложении уксусного ангидрида происходит частично циклизация ацилированных 8; 14-секопроизводных до 13ралкил-3-метокси-17р-ацетокси-гона1,3,5(10),8,14-пентаена, которая полностью завершается в течение 1 ч дальнейшей реакцией в пределах температур

40-90 С, предпочтительно 70-85 С.

Предлагаемый способ ацилирсвания

H циклизации в однососудном режиме без промежуточной очистки по сравнению с известным сокращает время реакции ацилирования от 48 ч до максимум 1,5 ч, а также не требуется промежуточная очистка для удаления пиридина и уксусного ангидрида или уксусной кисло" ты перед проведением реакции циклизации о

Для выделения продуктов реакции к реакционной смеси прибавляют воду, экстрагируют хлороформом, отделенные хлороформные фазы промывают водой до бескислотности, сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, а остаток доводят до кристаллизации прибавлением метанола, Выход составляет после выделения и очистки продуктов маточных растворов

89-927 от теории относительно использованного для реакции производного

13р-алкил-З-метокси-8,14-секо-гона1,3,5(10),9(11)-тетраен-14-он-17р-ола с содержанием чистого продукта 90-947..

При использовании специально очищеннык исходных материалов получен выход порядка 95-967 от теории.

Таким образом, предлагаемый способ технически. простой, работу можно вести в гораздо более высоких концентрациях, 1 кг секостероида можно превратить в 1,5-2 л реакционной среды по сравнению с превращением 1 кг секостероида в 12-15 л реакционной среды, При этом требуется 6-7 ч общего времени реакции до *ристаллизации конечного продукта по сравнению с общим временем реакции не менее 58- 62 ч с промежуточной очисткой (после ацилирования) до кристаллизации конечного .продукта °

Все это позволяет оптимально загрузить техническое оборудование, а также оптимально использовать рабочее время.

П р и и е р. 13 -Этил-3-метокси17р-ацетокси-гона-1,3,5(10),8,14-пен- таен.

1599375 формула изобретения

Составитель И. Федосеева

Редактор Т. Лазоренко Хехред M.Ìoðãåíòàë Корректор О. Кравцова

Заказ 3120 Тираж 284 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101

К 250,0 r 13/З-этил-3-метокси-8,14сЦко-гона-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14он-17р-ола прибавляют 250 мл уксусного ангидрида, смесь устанавливают при перемешивании на температуру 105110 С, при этой температуре прибавляют 1,5 мл соляной кислоты и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь устанавливают íà 75 С и в:.течение 30 мин прибавляют 50 мл воды и после этого перемешивают еще в: течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 300 мл хлороформа и 1 л воды и хорошо перемешивают. ХлороформнЫй экстракт отделяют и водную фазу еде три раза дополнительно экстрагир ют,каждый раз. используя по 150 мл хлороформа. Хлороформные экстракты

1 срединяют, промывают водой до бескислбтности, сушат над сульфатом натрия и . ;концентрируют под вакуумом. Остаток перегонки растворяют после полного отделения хлороформа приблизительно 25 в 700 мл хлороформа и этот раствор концентрируют тогда до объема около

400 мл, причем происходит кристалли1 зация 13р-этил-3-метокси-17р-ацетоксигона-1,3,5(10),8,14-пентаена. Продукт щ оставляют на ночь при -5 С, затем отсасывают, хорошо промывают холодным как лед метанолоМ и всасывают досуха.

Выход 242,0 г.

Получаемый маточный раствор почти полностью концентрируют, к остатку прибавляют метанол и дают кристаллизоваться. Получаемые из этого продук ты кристаллизации несколько раз.пере- 40 кристаллизовывают из метанола. Выход

5,3 г.

Общий выход 247,3 (92Е от теории).

Точка плавления: 76-79 С $e ) 1 = о 20

= -1940С.

Пример 2. 13р-Метил-3-метокси-17р-.ацетокси-гона-1, 3,5 (10),8, 14пентаен.

К 75,0 г 13 -метил-3-метокси-8,14секо-гона-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14он-17р-ола прибавляют 100 мл уксусного ангидрида и растворяют при перемешивании и нагревании до 110-125 С.

При этой температуре к смеси прибавляют 0,75 мл соляной кислоты, затем перемешивают до 1,5 ч и после этого охлаждают до 80 С. При этой темпера.туре в течение 15 мин прибавляют 22 мл воды, смесь продолжают перемешивать в течение 1 ч и затем охлаждают до

20 С. Дальнейшая обработка производится как описано в примере 1. Выход

71,5 г.

Выделенный из маточного раствора и очищенный продукт имеет выход 2,4 г.

Общий выход 73,9 r (917 от теории).

Точка плавления: 87-90 С Г 3

= — 184 С.

1. Способ получения 13) -метил(этил)-3-метокси-17р-ацетокси-гона1,3,5(10),8,14-пентаена из 13р-метил(этил)-3-метокси-8,14-секо-гола-1,3, 5(10),9,11-тетраен-14-он-17-ола ацетилированием уксусным ангидридом до соответствующего 17р-ацетокси-производного с последующей циклизацией до конечного продукта, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения процесса, ацетилирование проводят при нагревании.от 40 С до температуры кио пения уксусного ангидрида в присутствии каталитических количеств сильной неорганической кислоты, после чего осуществляют циклизацию непосредственным добавлением в реакционную смесь воды до концентрации уксусной кислоты .70-90 мас.7 при 75-85 С.

2. Способ по и. 1, отличаюшийся тем, что добавление в реакционную смесь воды ведут до достижения концентрации уксусной кислоты

80-90 мас.,