Комплекс глицирризиновой кислоты с 9-оксо-11 @ , 15 @ - дигидрокси-13е-простеновой кислотой или n-метан- сульфонамидом-16-фенокси-17,18,19,20-тетранорпростагландина е @ , проявляющий утеротоническую активность
Ичобретенне огиоснтгя к простагландинам, п частности к комплексам Изобретение относится к новым химическим соединениям, я именно, к комплексам глнцирричинопой кислоты с 9-OKCO-I Ipd, 1 5 Ј-лигидрокон-1 ЗЕ- простеновой кислотой (l) (ИГЕ,) или N-метансульфонамидом 16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранорпростягланднна Е (II) (сульпростоном) Формулы: соон соон 1101 j Л if, Я N OK глицнррнтиновой кислоты с 9-оксо-МоЈ, I 5o -flHrfi poKCH-l 3F,-ttpocTeiionort кислотой (ИГЕ,) или с N-метансульАонилямидом 1б-фенокси-17,18,19,20-тгтрлнорпростатландином Е. (сульгфостои), проявляющих утгротоническуп лктипность. Цель изобрете гия - сочдлнне новых более актииг ых вещестп укячлнного класса. Синтез ведут сметенир.м гли(и ррияиновой кислоты с ПГГ: ( или сульпростоном в растпоре зтлнолл с последующим упярнваннрм растворителя в вакууме при комнатной температуре: выход,2; т.пл,,°С; (концентрация , растворитрль ); Лрутто -лл; токсичность, LTsoj мг/кг: а) 100; 60-65; ( + П,2)Й (0,34; этанол); « «lOfe1 Cf0H,405; 40; б) |ПО;ЯП-ОП; ( + 10)° (0,03; метанол); С41Н5,0,вх х Cj H NOYR; 26. Утеротоннческая активность новых комплексов п 2-3 p. превосходит активность ПГП , и сульпростона, I табл. соон (/ I СП О О CD
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
Сали ЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУВЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Й АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
СООН
0Н (..Ог(НЬ02 Н
cvor(О о
HO (он,,» (, нЯ
«оj
».r
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЭОБРЕ П.:НИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (46) 07.0 r ..92. Бн и. (17 (21) 4499491/04 (22) 27.10.88 (71) Институт химии Блщкирского научного центрл Ур.»1 АН ГГГР (72) Л,Л.Бллтннл, М,fr).Муринова, М. С.Мифтлхов, М, ) . Лттер, Iff ° II,Móðr»íjjrj, В.A. Д;»»»,ц»»н,;, Ф. С. Злруд»(й, JI. II ..»1лзлре((л
Г, А, То!, тн»» р
,53) 547 ° 689.6;088 8)
j (56) 8.M. Во1» г(..;, Е.",г»» !.г»лп, Chemi è(. гу, 11(ос !»» m ..:, t r ап»1 f hnrmaсо1oriгal Ас,,;t.ч г» 1 r»;:-.t,л(1((r»din.",, New York, 1 »:г!»: m»;rj г". I .)79, р.407. (54) КОМ)ЩЕКС !"!ВВЦIРI l) 3)!!ЮВОИ КИГПОTfI С 9-(ОКСО- ! М, I S - Ittf È;lf rjr»CII-)ЗЕlI) OCT! . !ОВО»! КИ("f») r r jt t ll! fit fl-МЕТЛНГУЛЬФОНЛМ)Ц!»111-16 — t IIOV(.it-) 7, 8, 1 9, 20ТЕТРА) ЮРП РОГТА 3!Л) )ЛН HA Е,, ПРО)! ВЛЯ)()1!)ИИ УТЕРОТОН)!(1ЕCKYI(t АК11!ВНОГТЬ (57) Изобретение относнтгя к простагландинам, в члстности к комплексам
Изобретение отногитсн к новым химическим соединениям, а именно, к комплексам глнцирризиновой кислоты с 9-оксо-ll(»f., IScL-дигидрокси-138— простеновой кнглото»» (I) ()!ГЕ,) или
N-метансульфонлмидом 16-фенокси-1 7, 18, 19, 20-тетранорпростлгландина
E < (II ) (сульпростоном)»)(ормулы: соон
„.SU,, I566697 А1 (51)5 С 07 I 17/On, 51/ОО, 6З/00, С 07 С 405/00, А 61 К 31/705 глициррнзиновой кислоты с 9-окго-l ), 15(»f-дигидрок с и-1 ЗЕ-rrpncz errnr(n(1 кислотой (ПГЕ,) или с N-метлнсульфониллмидом 16-фенокси-17, !8,19,20-тетрлнорпростлгллндином Г (eyer «pncrnrr), проявляющих утеротоничегкую лктивносп . Цель изобретения — создлние новых более лктивных веществ уклзлцного класса. Синтез ведут сме(пениел( г»(ицирризиновой кислоты с ИГГ, или сульпростоном в растворе зтлнолл с последующим уп lpHBBE(r(f и растворителя в вакууме при кол(нлтной температуре: о, 2< вь»ход ф Х ф 1 ° пл ф ф 0 ф о! 1 р (ко((»((((т рация, рлстворитсль); Брутто ф-лл; токсичность ?(» g(f мг/кг: л ) 1 00
60-65; (+1),2) (0,34; зтанол);
С4 Н ggff »g С (о)! зфО, (01 б ) 10018 -9 (+ 10) (0,03; метанол); С4 Н, О(х х С > H N0(h; 26, Утеротоническая активность новых комплексов в 2-3 р;»зл превосходит активность ПГЕ(и гульпростонл, 1 табл.
1566697 проявляющим утеротоническую активность. Влижайщими аналогами но структуре и фармакологической активности к описываемым соединениям являются
ПГЕ,(III) 9-оксо-litt!,, 15oL-дигидрокюи-13Р-простеновая кислота и "сульпростон" - N-метансульфонамид-16-фенокси-l7,18,!9,20-тетранорпростагландина F, < (IV), являющиеся известными утеротоническими препаратами простагландинового ряда.Глицирризиновая кислота, являющаяся основным фармакологически активным началом солодки голой (0lycyrrhizae glabra), утеротонической активностью не обладает, I
Цель изобретения - изыскание но" вых производных простагландинов,проявляющих более высокую утеротоннческую активность.
Поставленная цель достигается
Комплексами глицнрризиновой кислоты с 9-оксо-!laf., 15К-дигидрокси-13Гпростеновой кислотой (НГГ ) или Nметансульфонамидом-16-феиокси-17,18, l9,20-тетрзнорпростагландин» Г< (» ульпростон вышеуказанной формул», проявляющими утеротоническую активность. Комплексы (Т) и (II) получают взаимодействием ПГГ, (III) или сульпростона (IV) с глицирриэиновой кислотой в растворе зтннола с последующим удалением раст»срнтеля в вакууме прн комнатной температуре.
Острая токсичность комплексов была определена на белых беспородных мышах прн »нутриненном способе в»едения в сравнении с натрие»ымн солями ПГЕ и сульпростона в фосфатном
t буфере, Параметры токсичности нычис" ляются по Лнтчфильду и Уилкоксону.
ТЮ ПГЕ, составляет 39,0 («0,5
36,7) мг/кг, a LD tt комплекса ИГЕ< с глнцирриэиноной кислотой (Т)
40,0 (41,6-38,4) мг/кг, ЕЗ сульпростона — 19,0 (10,9 — 17,2) мг/кг, % а LD >tt комплекса сульпростона с глициррнзиноной кислотой (ТТ)
26,0 (25,0 — 27,1) мг/кг, утсротоиическая активность комплексов (I) и (II) была изучена на белых беспородных крысах intact методом !!агнуси
Об утеротонической активности судят по Х увеличении амплитуды маточных сокращения и по увеличения то»уса . матки, Сsavttr t tt tecxtttt анализ проводят методом Стьюдер нта. Устано» ело, что комплексы (Т) и (TI) проявляют инотропный эффект а: в 2"3 раза превосходящий аналогичные эффекты референс-препаратов. Тонотропные эффекты комплексов (Т) и (II) также выше, чем у натриевых солей ЛГЕ, и сульпростоне в фосфатном бункере.Так, сульпростон увеличивает амплитуду
1О маточных сокращений на 50,015,1Х, з тонус матки на 11529,5% (Pc0,001),1 в то время как его комплекс с глицирриэиновой кислотой (ТТ) н том ttte разведении 1 ° 10 и г/мп вызывает изменение амплитуды на 150+11% (P(0,001) (таблица), а тонуса матки на 135 103 (P (0,001 ).
ИГЕ 1 в фосфатном буфере увеличивал амплитуду маточных сокращениИ на
20 24,3 1,5 (pc 0,05), а тонус матки на 30 7+2,2 (P(0,05), в то время как его комплекс с глицнрризиновой кислотой (I) обладает инотропными свойствами на 53,4+5,0 (P (0,002), 25 а тонотропным эффектом íà 49,4 1,2 . (P(0,002) при одном и том же раэнедении (при одной и ТоА же концентрации активного »ещества), таким о(!р::. зом, описынаепiе комплексы ПГЕ, и сульпростона с глициррнзнноной кислотой (T) и (TT) обладают z в 2-3 раза большим и»отропным эффектом,чем референс-препараты, топотропнь» эффекты комппексоп (T> и (TT) также превосходят аналогичную акти»ность преПаратон сравнения н фосфатном буфере при одном и том же разведении, что поз»оляет увеличить tt 2-3 раза эффективность известных утеротоничес4р ких препаратов простагланднноного ряда, а также разовую дозу препаратов простагландино»ого ряда в расчете мкг/кг, Наряду с возрастанием утеротонической акти»ности наблюдается
45 некоторое снижение токсичности простагланднновых препаратов ирн образовании комплексов с глицирризи»оной кислотой. В отличие от рсфср »с-препаратов комплексы(Т) н (IT) растноримы
Пример 1, 11олучение комплекI са ПГЕ! с глицирризиноной кислотой, (Т),К раствору 3,54 мг П1V » !5 мл перегнанного зтв»ол а добавляют 8, 22 глицнррнзиноной кислоты (a . пл. 216218 С, fc4) > +зО tr 0,24, 50
Ft 011) иерем»щи зют» а маг»нт»ой мешалке I ч, у»,1Гив» 1т p,tcòttrритель
»»акууме прн ь»<зт»< и -е" «i t:t t i ре, СОСИ
СООИ
СООН
OH НО
СООН
1 R-HQ
ОН
0 ((С11 Н ЯО СН
1Л = о
Н0 ф
5, 156
Получают 11,75 мг молекулярного комплекса (Г) в виде )келтоватого аморфного вещества. ИК, 1 см ; 35503200(ОН); 1740-171((СООН), 1660 (C 0) ) YIf T ),<а>r<; ) 250 «w (lt((, f
14,49).СКЗл + 11,2 (С 0,34,Ft nHJ.
Т,пл. 60"65 С.
Найдено,X: С 62,81; 11 7,76
С41H620 (6 С1<) ПЪ4 6
Вычислено,X: С 63,24; Н 8,21, П р и и е р 2. Получение комплекса сульпростонн с глиц«рричнновой кислотой (IT). К раствору 4,65 мг сульпростона в 15 мл перегнанного этанола добавляют 8,22 мг глиц«рр«эиновой к«плоть< « переме(>((<нают пн магнитной мешалке 1 ч, уннр«нают p;tc тв ори т ель в л як уу ме ft I) « t«> M((1 T t«> Ii температуре, Получают l?,86 мг аморфного комплекса (TT) НК, 4, см
3350-3?00 (00,1111); 1740-1700 (c;nnII), 1660 Ã=Î), 16(10 (Р>), 1335 (ЛО), M<(t>t
У<() „,: 2?О нм ((r(3,81); ?S4 «м
) (1р, F. 3,64), (с(1„(- (0 n, (3, и nII!, Т,пл. 80-90 С.
Найдг«<,i: С >n, I 1; II r,((„
И 0,92;;
"421162(>16 г(о >т
81tVt
Л I 09; Л 2 79 °
П р «м Р р 3 )1« I <>, If(f<;i «<. Il! 1> нний >>) т Р1)DT<)I(ft>t е < Я<>11 а K l ll f1 II<) r тtt, УтеРот<>««(РГI<;I>t;)>< TIII) II " TI комплексов (Т ) и (> 1< f >r <1) )1 «l>M Пуф«вЂ”
РР. ИССЛЕДОННI(1 11 \ П< >II IX П -Ifr>(>r>!IIIIIX к )btcëx по M«т >ду (1<)l нус l. > Р "> к
I(ЗОП<(РОН Н«1(Г) ГО () <> 1 Л M<1T)<11 f1 <>
150 мг/л, ГаГ1 ? <((I«-/л) Гяюкоэн г/л) и ((рисnez(f<)tftfr>T f< r;)Mortf«((y, 0б утеротГ>(<ической >(кт«н!(оет«препаратов судят нл I унед«чен«>()мп>!«туды MRTovf«tx сокраще)1«й (1<)(отр<>п)()(й эффект) «по Х увели i нию т<>1!ъсн (т<>нотропныи a<()
Фо р мул а и э об р е т е ии в
Комплекс глицирризиновой кисло<ы с 9-окго- I I(>(., 15()L-дигидрокси-13F15 простеновой )кислотой или 1>1-метаисульфонамидом-lá-фенокси-17,18,19,20тетранорпростагландином Е общей формулы проявляющий утеротоничег.кую активность! 66697 зменение амплитуды, Х
° ВФ Ю f
Соединение
Изменение тонуса,Z
Разведение,г/мл
1 10 150+11 а0,001 I 35+10
<0,001
Редактор Т,йагова
Заказ 2435 Тиран . Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Рауиская наб., л. 4/5
1йяенээодственно-издательский комбинат "Патент", r.Умг 1РоЛ, Ул. Гагарина,101 пгк, (тп) в фосфат" ном буфере
Комплекс
ПГЕ с глицирризиновой кислотой (I)
Сульпростои (И) в фосфатном буфере
Комплекс„ с глицирризнновой кислотой (II) I ° 11) 24 3+ 1,5 С0,05 30,7+2,2 а0,05
1 10 53,И5,0 <0,002 49,4jl,2 (О 002
l - I.0 50<5,1 а0,001 11И9,5 а0,001
Составитель И.Федосеева
Техред Л.Олийнык Корректор А,Обручар
