Комплексное соединение 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламино- пиразолон-5-метансульфата натрия с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную и анальгезирующую активности
Изобретение относится к стероидам , в частности к комплексному соединению 1-фенил 2,Ч-диметнл-4-метиламинопиразолон 5гметансульфата натрия с глицирризиноной кислотой,проявляющему противовоспалительную и анальгезирующую активность. Цель изобретения - выявление более активного соединения. Новое соединение в 14 раз менее токсично, чем анальгин и в 8 раз менее токсично, чем iлициррйзиновая кислота, обладает выраженным противовоспалительным эффектом,превосходящим действие анальгина и глнцирризиновой кислоты. Полученное соединение обладает в 11,4 раза большей анальгезирукщей активностью,чем анальгин. 2 табл. § (Л ел о оэ О5 х ОЭ
СОЮЭ СОВЕТСНИХ
СО!.!ИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
1191 (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (46) 07.05.91. Бил. Р 17
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЭОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
flPH ГКНТ СССР (21) 4498571/04 ,(22) 27,10 88 (7I ) Институт химии Блшкирскогo AHлиала АН ГГГР (72) Л,A.Áëïòèíà, Ф,R.lt!лриповл, В.A,Äàíüùîíà, Т,Г,Толстикова, Ф.С.Злрудий, Ю,И,Муринов, Д.Н,Лазарева,, Г.А.Толстиков и А.И.Бопдлрев (53) 547.689.6 (ORR,R) (56) Машковский М,Д, Лекарственные средства,Медицинл,M,: 1987, ч ° 1, с. 192.
Юханова А.Л, Гиитез новых физиологических активных производиых глицирризиновой кислоты. Дисеерт ° канд,хим, наук, Уфл, 1974.
Насыров Х,М,, Балтина Л,А,, Кондратенко Р,M. Иселедовяние противовоспллительной активиости уреидопроизводных пентллцетилглицирризиновой кислоты, Хим.фарм,жур, 1985, У 8, с. 971-974.
Шварц Г.Я., Сюбаев P.Ä, Соотиошение антиэксудлтивного, лнальгетического и каропони кающего компонентов в действии нестероидных llpOTNBoBocllR лительных препаратов. Ж, фармакол. и токсикап, 1982, У I, с.46-49.
Мелентьева Г,А, Фармацевтическая хиьяя, М.: Медицина, 1976, т.!, с.398.
Лопатин А.С., Лушияк А,И., Сурмина Л,M. Анафипактический шок от анальгина, Клин,мед. 1972, В 6, с. 115-116, Волков В. Т, Случай гибели больного бронхиалъной астмой после парентерального введения анальгина,Тер. арк. !973. И 8, с. 107-108. (51)5 С 07,1 17/ОО, 5З/ОО, 63/ОО, А 61 К 31/ 05
2 (54) КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ I.=ФЕНИН
2,3:ДИМЕТИЛ=4=МЕТИЛАМИНОПИРАЗОЛОН=5=
MFТАНСУЛЬФАТА НАТРИЯ С ГЛИПИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТОЙ, НРОЯВЛЯКМЧЕЕ НРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕЗИРУЮШУЮ АКТИВНОСТИ (57) Изобретение относится к стероидам, в частности к комплексному соедине ию l=фенил-2,3=диметил=4=метиламинопирлзолов=5=метлнсульфата натрия с глицирризиноной кислотой,проявляющему противовоспллительную и лнлльгезирующую активность, 11ель и обретения — выявление более активного соединения, Новое сое динение в 14 рлз менее токсич но, чем анальгин и в 8 раз менее токсично, чем >лицирризинован кислота, обладает выракенным противовоспалительным эффектом,превосходящим действие анальгина и глнцирризиноной кислоты. Полученное соединение обладает в 11,4 разл большей анальгезирующей активностью,чем анапьгин, 2 табл.
I 5666Ч6
СООН
СООН
ООН
0Н, НО
Изобретение относится к новому биологически активному комплексному соединению, а именно, к комплексу 1= фенил=2,3 диметил=4 метиламинопираСтруктурным и фармакологическим аналогом описываемого комплексного соединения (I) является l=фенил=2,3диметил 4 метиламинопиразолон=5-метансульфат натрия (analginum) (TT) известное болеутоляющее, противовос— палительное и жаропонижающее средство, Основными недостатками препарата (TI) являются аллергические реакции
1 возможен анафилактический шок,препарат вызывает также лейкопению (до агранулоцитоза), Глицирризиновая кислота.(ITI),ÿâляющаяся основным биологически активным началом экстракта солодки, и ее производные обладают выраженным противовоспалительным действием, Об аиаль геэирующей активности глицирризииовой кислоты данных в литературе нет, 40
Бель изобретения — изыскание нового соединения, обладающего противовоспалительной активностью, сочетающейся с низкой токсичностью и более высоким анальгезирующим действием, 45 чем у структурного аналога-анальгина.
Поставленная цель достигается комплексным соединением 1 фенил=2,3 диметил=4=метиламинопиразолон-5=метансульфата с глицирризиновой кислотой формулы (I) и (анальгин + ГК) проявляющим противовоспалительную и аиальгеэирующую активности, В качестве референс-препаратов используют анальгин в дозе 90 мг/кг и глицирриэиновую кислоту в дозе 100 мг/кг, Острая токсичность комплекса (анальгин + ГК) определяется на белых беспородных мыпгах обоего пола при.1олон 5=метансульфата натрия r. глицирризннояой кислотой формулы (Т), проявляляему противовоспалительную и ЙKальгpчиpующую актHRHAстh
a $0 СН - г1-СН g сн
) гЯ однократном введении внутрь. Исследуют дозы от 100 до 12000 мг/кг.Параметры токсичности вычисляют по Литчфильду и Уилкоксону на 10 дн.наблюде" ния, 1,1 комплекса (анальгин + ГК) составляет 8000 (6150 — 10400) мг/кг °
I.0gp анальгина для крыс 570 мг /кг, Комплекс (анальгин + ГК) в 14 раз менее токсичен, чем анальгин, и в
Я раз менее токсичен, чем сама глицирризнновая кислота (LDyp970: мг/кг).
Противовоспалительное действие комплекса (аяальгин + ГК) изучают на двух моделях воспаления, вызванных каррагенином и формалином, в дозах
270, 135, Ь7, 50 мг/кг, что соответствует следующим дозам чистого анальгина: 90, 45 и 22,5 мг/кг, т.е. 1/1, ! /2, 1/4, l /5 от дозы препарата сравнения (анальгина) в чистом виде, Комплекс (анальгин + ГК) в указанных дозах оказывает выраженное противовоспалительное действие, превосходящее эффект препаратов сравнения (аналогичное действие при введении в меньщих дозах: 1/2, I/4 и l/5 от дозы анальгина). Таким образом,глицирризиновая кислота в комплексе усиливает противовоспалительное действие анальгина, Изучено обезболивающее действие комплекса (анальгин
+ ГК) на двух моделях болевого раздражения, вьгзванного горячей медной пластинкой и электричеством в сравнении анальгином в дозе 55 мг/кг, Показано, что комплекс (анальгин+ГХ) в дозах 100 и 50 мг/кг удлиняет латентный пери<,д возникновения болей и сни ает срепнее число болевых отдергиваний лапок от горячей пластиню г
1660 (С=О) . 1630-1580 (ph), уф,p (Me0H): 247 нм (18 g 4, 7) .
Найдено,Х: С 56,84; Н 7 ° 00; и 3,58, 8 2,27 Иа 1,83.
Со2 Н6 0 1а С > Н 18 N >0 N 3,63 S 2 ° 77у Яа 1,99, 1566696 Формула и яобретени Комплексное соединение 1-Аенип2,3-димечмл-4-метиламинопираэолон- . 5-метансульфата натрия с глицирривиновой кислотой 4юрмулы COOH и анальгечирующую активности. проявлякщее противовоспалитвльнув таблица Угнетение отека лапок, Х, иызвлнных каррагенином Р формалином Р се 52,1+ 4,08 с0,0S 49,0 4 4,5 с 0,02 57,8 + 6,1с 0,25 56,0 т 4,1с 0,25 47,8 1 7.,7 z 0,02 Анальгин Еомппекс То ие 22,5 Глицирризиновая 45,16 + 5,6 с (1,02 5 4, 8 t7., 7 с 0, 0 5 60,4 - 1,9 66,0 + 3,4 50 кислота Контроль 56, 1 + 3,() Соединение Дова, Доаа, мг/кг анальги на в комплек90 67 41,0 + 7.,04 0,02 42,5 t 2,8 с 0,002 43,5 ),4 с 0,002 42,8 < 89(0,002 42,7S w 3,0 с 0,002 566 ч 25 40 5 ки. При злектроболевом раздражении у животных, получавших комплекс (анальгин + ГК), повышается порог (измеряемый в вольтах) болевых omyщений. Е13>а анальгеэирующего действия комплекса (1), вычисленная по Литчфильду и Уилкоксону, составляет 68 (53,1 — 87,04) мг/кг, Иирота терапевтического (анапьгезирующего) действия комплекса (1) составляет 8000/6,8 = 117,6 ° в то время как терапевтический индекс самого анальгина 570/55 = 1 0,3, Таким образом,описываемый комплекс (анальгин + ГК) обладает в !1,4 раэ большей анальгезирующей активностью, чем референсвещество, Высокая анальгеэирующая активность комплекса (!) сочетается с высоким противовоспалительным действием, превосходящим эффекты анальгин и глицирризиновой кислоты, Комплекс (анальгин + ГК) в 14 раз менее токсичен, чем анальгин и в Я раэ менее токсичен, чем глипирриэиновая кислота, 11 р и м е р 1, 1!етодика изучения противовоспалительной активности компле кса (1 ) . Противовосналительная активность комплекса (анальгин + ГК) изучена на мышах на двух моделяхх воспаления, выч ванных в ведени ем в апоневроз задней лапки 1/ ного раствора каррагенина и ЗИного раствора формалина в дозе 0,05 мл,Гравнивают противовоспалительное действие комплекса (анальгин + ГК) с ана. логичным эффектом анальгина, взятого, в дозе 90 мг/кг, что является его ЕОво ° исследуют дозы комплекса от 50 до 270 мг/xr что соответствует следующим дозам анальгина, находящегося в комплексе (анальгин + ГК): 17,22,5, 45 и 90 мг/кг, т,е, 1/5, 1/4, 1/2 и 1/1 от дозы анальгина, взятого в чистом виде. Результаты опытов представлены в таблице, Комплекс (анальгин + ГК) в обозначенных дозах оказывает противовоспапительное дейст- . вие, аналогичное анальгину (табл,l), Следует считать, что глицирриэииовая кислота, включенная в комплекс с анальгином, усиливает противовоспалительное действие анальгина,что-выявлено иа моделях каррагеиинового и формалииового воспалений, Сама гли-. цирриэииовая кислота оказывает противовоспалительный эффект лишь в дозе. 6 6 100 мГ/кг E(a данных модРпн K вмсп Зле ния. Пример 2. Методика изучения обезболивающего действия комплекса (анальгин + E К). Обезболивамтпее äållствие комплекса (1) изучено на крысах на двух моделях болевого раздражения, вызванных горячей медной пластинкой, через которук циркулирует вода прн температуре 55 С из уллтраО термост ат а, и эл ектрор зздр акитспем. В качестве препарата сравнения используют анальгин в дозе 55 мг/кг (эффективная доза) (4). 1!1ияотные получают исследуемое соедине п(е внутрь в дозах 150, 100 и 50 мг/кг, что соответ— ствует содержанию анальгина в чистом виде 51, 34 и 17 мг/кг, Результаты опытов представлены и табл, 2, Как видно из табл.2, комплекс (анальгин + ГК) удлиняет латентный период возникновения болей и снимает среднее число болевых отдергиваний лапок от горячей пластинки (медная пластинка, через которую циркулиру0 ет вода при температуре +55 С из ультратермостата). При электроболсВоН раздражении у животных, получавших комплекс (анальгин + ГК), повылает порог (измеряемый в вольтах) болевых ощущений, ЕЭ О, вычисленная по Литчд>ильду и Уилкоксоиу анальгезирующегс действия комплекса (7),составляет 68 (53,1 — 87,04) мг/кг,Широта терапевтического анапьгезлрующего действия комплексз!. О „8 О 1 0 — — 117,64, FD, 68 т.е. r 11,4 раза больше, чем таковой ке анальгина 570/55 = 10,3. Пример 3, Методика получения комплекса анальгина с глицирризиновой кислотой (I ), К раствору 1,64 г (2 ммоль ) глицирризиновой кислоты ( в 75 мл этаиола прибавили 0,70 г (2 ммоль ) 1 зфенил 2, З=диметил=4-..ме50 тиламинопираэолон=5=метансульфата натрия в 25 мл дистиллированной воды и перемешиаают на магнитной мешалке при 5б С, отгоняют растворитель в вакууме, продукт сушат в вакууме. 55 Получили 2,2 г комплекса (1) (96,4X) в виде аморфного вещества желтоватого цвета. Т.пл. 250-260 С, (Ы, + 45,8 (С = 0,12, метанол), ИК (! см ), 3500-3200 (OH), 1710 (СООН), 1566696 Таблнна 2 Соединение Доза, мг/кг Горячая пластинка лектроразлражеиие Р, В патент.период среднее чнсвозникновение ло болевых боли отдергиваний I 1, 3 j 0,68 25, S 55 21,0 2 2,5 11,0 150 25,0 4 1,9 !0,4 100 20,3+ 1,2 15,3 1,7 50 15,0+1,1 19,4Т 2,1 Составитель И. Федосеева Техред Л.Олийнык Корректор И,Муска Редактор т,йагова Заказ 2299 i Тираж 229 Подпис иое ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при К!!Т СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат Патент, г.ужгород, ул. Гагарина, I >1 Контроль Анальгин Комплекс +1 1 + I 7 +1,2 5,3И,7 79 ° 8tl 7 81,622,55 75,2+2, 7 67,3 k 3,1 с 0,001 с 0,001 с0 02 с0,05
