Способ получения лечебного препарата «кватерон»(йодэтилат п- бутоксибензоата-3-метил-4-диэтиламинобутила-2)

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Кл. 30h, 2р

12q, 6р, Заявлено 22.1.1960 (¹ 651691/31-16) с присоединением заявки №

МПКA61k

С 07 с

Приоритет

Опубликовано 22Х11.1964 г. Бюллетень № 13

Государственный коиитет по делам изобретений и открытий СССР

УДК

Дата опубликования описания 15.Х.1964

Авторы изобретения А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, М. T. Григорян и Н, E. Ак

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕЧЕБНОГО ПРЕПАРАТА «КВАТЕРОН» (йодэтилат п-бутоксибензоата-3-метил-4-диэтиламинобутила-2) Подписная группа J¹ 298

Изобретение относится к способам получения лечебного препарата «кватерон» (йодэтилат n - бутоксибензоата-3-метил-4-диэтиламинобутила-2), применяемого в качестве холинолитического средства. Кватероп избирательно блокирует 1-1-холинореактивные системы вегетативных ганглиев; ганглии блуждающего нерва в сердце и легких, верхний шейный симпатический ганглий, холинорецепторы мозгового вещесгва, надпочечников и каротидных клубочков, а также обладает спазмолитическим действием, расширяя коронарные сосуды сердца.

Предлагается способ, который отличается от известных тем, что для получения средства, избирательно блокирующего Н-холинореактивные системы вегетативных ганглиев хлорангидрид и-бутоксибензойной кислоты конденсируют с 3-метил-4-диэтиламинобутанолом-2, а хлоргидрат полученного соединения переводят в йодэтилат известными приемами.

Для получения кватерона к раствору хлорангидрида и-бутоксибензойной кислоты в абсолютированном бензоле при охлаждении и перемешивании приливают раствор 3-метил4-диэтиламинобутанола-2 в абсолютированном бензоле, затем смесь кипятят, обрабатыВают 10% -IIbIM раствором соляной кислоты, отделяют водный слой, экстрагируют эфиром и нейтрализуют сначала карбонатом натрия, а затем едким натром. После отгонки растворителя получают аминоэфир, который взаимодействием с йодистым этилом переводят в

5 йодэтилат и - бутоксибензоата - 3-метил-4-диэтил а мин обутил а-2.

Исходный хлорангидрид и-бутоксибензойной кислоты можно получить известным способом действием хлористого тионила на омы10 ленный п-бутоксибензоат, полученный этерификацией и-оксибензойной кислоты метанолом в присутствии хлористого годорода, с последующим действием бромистого бутила и этилалкоголята.

)5 Исходный 3-метил-4-диэтиламинобутанол-2 также получают известным способом конденсацией метилэтилкетона параформа и хлоргидрата диэтиламина в 3-метил-4-диэтиламинобутанон-2 с последующим его восстановле2О нием амальгамой натрия и укусусной кислотой.

Пример 1: а) В0,,5-л колбу с тубусом, снабженную обратным холодильником и трубкой, доходящей до „; колбы, поме25 п ают раствор 138 1 г (1 0 х1оль) и-оксибензойной кислоты и 200 мл метилового спирта.

Колбу нагревают на водяной бане и через равномерно кипящий раствор 2,5 — 3 час пропускают быстрый ток хлористого водорода, 30 предварительно гысушенного серной кисло163721

50 ния смесь фильтруют, отгоняют избыток хло- 55 ристого тионила и бензола ь вакууме водоструйного насоса, а остаток перегоняют в вакууме при остаточном давлении 1 мм рт. ст. и температуре 137 — 139 С. Получают 195,9— б0 б5 той. После охлаждения раствор выливают в

0 5 л воды, отсясыва(от нь(,(сливши((ся кристаллический продукт промы.::енот 2 — 3 раза холоднон (одой порциями Î 50 мл и высушивают. Получают 128 — 13 !.7 г (84,2 — 88,1",, от тсоре-,ичсского коли (сст".я) мети",îâîãî эфира и-оксибензойной кислоты с т. пл. 127—

128 "С. б) В литровую кругло,.:онну(о колбу, снабЖЕНН IO МЕШЯЛКО((, OVPЯ (НЬ(. (ХОЛОДИЛЬНИКОЪ! и капельной воронкой, помещают 400 мл абсолютирован;юго м "i илоного спирта и м aJIefI61(HAIH кусочка>(н в;(ос!((24 2 г (1 05 г AToi(t) металлического натрия. К получсш(ому алкоголяту при перемешивании,(обявляют 152 г (1,0 л(оль) мстилового эфира и-оксибензойной кислоты, а затем 205.5 г (1 5 моль) бромистого бутила. Реакционную смесь кипятят на водяной бане 20 — 24 час, я затем отгоняют спирт и избыток бромистого бутила. К остатку прибавляют 300., мл t:0,((t, отдсля(от эфирный слой, а.водный слой 3- — 4 ра а экстрагируют эфиром порциями по 100 — 150 л(л. Соединенные:- ôèðïü(å вытяжки промывают

100 мл 1,((-(ого раствора едкoro патра и отгоняют раствори;сль. Остаток помещают в литровую дгухгорлую колбу, с(габжснную мешалкой и ооратным холодильником, приливают 500 льг 1Оо((-ного рястгора едкого патра и кипятят при перемсшнвянии на водяной бане до исчезновения маслянистого слоя (3 — 4 час). После охлаж,;ения экстрагируют

250 мл эфира, отдсляют водный слой, из которого кипячением на водяной бане отгоняют остатки растворенного в воде эфира, разбавляют 5-кратным количеством воды и при помешивании обрабатывают ко: центрированной соляной кислотой до кислой реакции по конi o. Выделившу(ося и-бутокснбснзойпую кислоту отсасывают и 4 — 5 раз промывают а фильтре водой порниямн по 50 — 70 мл. Получают 158,8 — 161,0 г (80,8 — 82,9Я, от теоретического количества, считая ня исходный мстилОвый эфир и-ОксиОе((3011IIOl(кислО fbi) и-б токсибензойной кислоты с т. нл. 145 C. в) В литровую круглодопную колбу, снабженную обратны,l xGJIQ+HJIb(IHI(oil, помещают

194,0 г (1,0 моль) (l-бутоксибензойной кислоты, растворенной в 300 мл абсолютированного бензола, прилигают 145 г (20,, -ный избыток) свежепереп анного хлористого тиониля и кипятят на водяной бане 8 — 10 час, пока ((e прекратится заметное выделение хлористого водорода и сср((истого газа. После охлаж,lp201,3 г (92 2 — 94 8 /о от теоретического количества) хлоранп(дрида и-бутоксибсн",Oil!!0é кислоты.

Пример 2: а) В ли Грозу!о i(oJtoy, снаоженную обратным холо иль;.иком, помеща от

109,5 г (1,0 моль) хлор;нгидрида диэтиламиня, 144 г (2 0 моль) метилэтилкетона 45 г (1 5 моль) параформа и 30 мл этилового спирта. Смесь нагревгнот iia годя,юй оане до получения однородного раствора (8 — 12 час), охлаждают, приливают 200 !(л эфира, оорабатывают 70 мл 50 /о -ного раствора едкого патра, эфирный слой отделя(от а водный три — четыре раза экстрагируют эфиром порниями по 75 — 100 мл. 3(рирные вытяжки соединя(от, сушат над прокал It(I(DI сульфатом натрия, отгоняют растворитель, я остаток перегоняют в вакууме при остато и(о((давлении 50 мм рт. ст. и температуре 90 — 100 С.

Получают 120 — 126 г (76 3 — 800 /, от теоретического количества) 3-метил-4-диэтиламинобутаноиа-2. б) 31,5 г (0,2 !(оль) полученного кетона номен;ают в литровый стеклянный цилиндр с притертой пробкой приливают 200 мл

50 "(0-ного растьора уксусной кислоты и постепенно маленькими кусочками при перемешигании и охла кдении вносят 1,0 кг 2%-ной амальгамы натрия. Выделившуюся ртуть от деляют приливают 150 м г эфира, при охлаждении насыщают раствор твердым едким кали, эфирный слой отделяют, а водный

3 — 4 раза экстрагируют эфиром порциями по

100 — 150 ëtë. Соедине(шые эфирные вытяжки сушат над прокаленным поташом, отгоняют растворитель., а остаток перегоняют в вакууме при остаточном давлен ги 30 мм рт ст. и температуре 104 — 110 С. Получают 24,0—

26,0 г (76,0 — 82,8 /о от теоретического количества) З-метил-4-диэтиламинобутанола-2.

Пример 3: а) В литровую колбу, снабженную обратным холодильником, помещают

, аствор 212,7 г (10 моль) хлорангидрида пбутоксибензойной кислоты в 250 мл абсолютированного бензола и при охлаждении и перемешивании постепенно приливают раствор

182,8 г (1 15 моль) 3-метил-4-диэтиламинобутанола-2 в 200 мл абсолютированного бензола. Смесь кипятят на водяной бане б — 8 час, охлаждают, обраоатывают 2 — 3 раза 10 /оным раствором соляной кислоты порциями

T(o 100 — 120 мл, отделяют водный слой и присоединяют к нему воду, которой промывали бепзольный слой. К полученному водному раствору приливают 200 мл эфира, осторожно насьпцают карбонатом натрия, приливают

20 — 30 л(л раствора едкого натра, отделяют эфирный слой, а водный 4 — 5 раз экстрагируют эфиром порциями по 150 — 200 мл. Соединенные эфирные вытяжки сушат над прокаленным сульфатом натрия, отгоняют растt.îðèòåëü а остаток перегоняют в вакууме при остаточном давлении 1 мм рт. ст. и температуре 190 — 192 С, Получают 294,9—

296 2 г (87 9 — 88 3",(, от теоретического коли(ества) 3-метил-4-диэтиламинобутилового-2 эфира и-бутоксибензойной кислоты.

163721

Предмет изооретения

Составитель В. А. Таразута

Редактор А. И. Байнова Техред T. Т. Куриако Корректор И. А. Шпычева

Заказ 2310, 3 Тнрахк 425 Формат бум. 60 901 а Объем 0,21 нзд. л. Цена 5 кон.

ЦНИИПИ rn<ударствснного комитета по ислам изобретен и и огкрытий СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 б) В двухлитровую плоскодонную колбу помещают 335 г (1,0 моль) полученного аминоэфира, приливают 1 л абсолютированного эфира, взбалтывают и добавляют 312 г (20 моль) йодистого этила. При стоянии выпадает осадок, который отфильтровывают и тщательно промывают абсолютированным эфиром. Получают 382 9 г (78,1% от теоретического количества) йодэтилата и-бутоксибецзоата-3-метил-4-диэтиламинобутила-2 с температурой плавления 114 †1 С.

Способ получения лечебного препарата

<,кватеро » (иодэтилат и-бутоксибензоата-35 метил-4-диэтиламинобутила-2), о т л и ч а ю.ц и и с я тем, что, с целью получения средства. избирательно блокирующего Н-холинореактивные системы вегетативных ганглиеь, хлорангидрид и-бутоксибензойной кислоты

10 подвергают конденсации с 3-метил-4-диэтиламинобутанолом-2 а хлоргидрат полученного соединения переводят в йодэтилат известными приемами.