Способ получения 5(6)-бромпроизводных бензимидазола
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 5(6) - бромпроизводных бензимидазола ф-лы CH=CH-C(BR)=CH-C=C-N(H)-C (R) =N где R-H, низший алкил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>, бензил, гидроксиалкил, галогеналкил, аминогидроксимеркапто-COOH, - SO<SB POS="POST">3</SB>H. Цель - сокращение продолжительности процесса, расширение ассортимента целевых продуктов, повышение чистоты и выхода целевых продуктов. Получение ведут реакцией соответсвующих бензимидазолов с бромом в водной среде с последующим взаимодействием с аммиаком или углекислым натрием и действуют непосредственно после добавления брома к бензимидазолу. Способ позволяет сократить продолжительность синтеза до 0,5-1 ч, повысить выход продуктов до 80-86%. 1 табл.
СООЭ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПжЛИН р : 1р ..„. 1 1Р 1 1
-- БИЗЛИ
1(Iy
1рр»р-
© РР1 ю»рй рОъ мулы ма.
ГГО МЖ СТВЕННЬ1Й КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
Г1РИ ГКНТ СССР
f (21) /,(59879!".1-О
;22) 20.01.89 (/l) З0.12.90,;=.., 1; (71) Рос Ов; кий-кя-Дону государственный университет им. 11.A.Суслова (7?) И,Vi.Попов, С.Л.Борощко и A.l 1„ÑH«oíoB (53) 547,781.785.07(088.8) (56) 1(ban "I, K,Л., Aaiпа h., A111IIed F, Рак .stan Sci. and Ind. Res., 1972, / ° 15, р. 11 — 12, (54) ГПОСОБ ПОГУЧБрР1ИЯ 5 (6) -БРОМПРОИчБОДЧ1 IX ББН81»1ИЛЛБОЛА (57) Изобретение относится к гетероЦИКЛИЧРСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ р В ЧЯГТ кости к получению 5 (6) -бро11проиэ водных бРHзимидязола ф лы
ИзобретеНие Относится к способу получения известных и новых 5(б)-бромзямещенных бензимидазолов Общей фор° 1 где К вЂ” l., низший Г < -С -ялкил, бензил, гялогенялкил, гидроксиалкил, яминогидрокси-меркапто-СООН, -80>lI, из которых описаны соединения J: с
a. - Н, СН, СООН, Цель изобретения — сокращение продолжительности синтеза, расширение арсенала целевых продуктов, „, SU<»> !616912 Д 1
/рррр C 07 D 235/30 // А б} !< 3! / 15
С11=(". .-С /, Бг ) =0Н-e=c-1рр (11) -С (Р-) =Š— J
t .:-: R — Н низ11ий С -С -алк1,;1.. бенг-. - р 4 зи:;, гидроксиалкил, гало ге:;;,:Iêèë, ! кО Гилрокси меркяптО СОО11р БО Н ;.1ь — сокряще -IHe продогыителькости процесса, расщирекие ассортимента целевых продуктов, .товьпяениР чпс То
T ;1 и выходя целевых продуктов, Пр лу
";яй11е Ве, ;ут реяк! i;:eI сooTae -.cтвую:111/х бор;зимидазолов с бромом в водной срс
/Ie: с пр следующи» взяимодсйс, I-:*.:M с аммиаком или углекис.1ы1 натриям
/1сйр тв я/т непос редстве -Iio р сr- ° .и Ояк:!Ркин б рома к бекзкмидя золу, С!то соб позволяет сократить продолжительность синтеза до 0,5-1 ч, покыс11т1.
Вы.<од продуктов до 80-867:. 1 табл, I:onIIItIeH:Ie чистоты и Выходя,елевык п РОД1" к I oII, 1;ель достигается тем, что В из— вес rno«CI:oco5e, включяюшем /це1й< твие брома кя бензимидазолы в среде растворителя и последующим „-I йствкем
Оснований, B качестве б IHÇIi«H/. I.-olloa используют соединения, общей формулы
TT (где R — Н, СН, кизщий С„-С;-ял. ккл, бек ил, 1 дрок" иалкил, галогек-. ялкил, амико-, гидрокси-, мсркап;o-, С .. З, р С !
СОС!i, БО Н), процесс осущест-ля;.-т в водной среде. а ocIIoeaI;HCM, в качестве которого испольэ ют ацетят натрия, аммиак или соду, действур/рт ь непосредственно после добавления бр..о.Пример 1, Получение 5(О)-, бромбекзимидазола (К=Н).
1616912 а. Растворитель вода, осйование
CHSC00Na
К суспензии 11,8 r (О,1 моль), бензимидазола в 50 мл воды при пере-, мешивании и охлаждении водой сольдом прибавляют по каплям 5,2 мл (16 r
0,1 моль) брома. Образуется оранжевый осадок пербромида, Не убирая охлаждения, к реакционной смеси добавляют 13,6 г (0,1 моль) СН СООЖа х х ЗН О, Реакционная смесь обесцвечивается. Образующуюся при этом уксусную кислоту нейтрализуют аммиаком и выпавший осадок 5(б)-бромбензимидазо- 15 ла отфильтровывают. Бесцветные кристаллы, Выход 16,6 г (847), т,пл. 136137 С (из водного спирта), лит.137 С, Найдено, 7.: С 42,6; Н 2,6;
Вк 40,2; N 14,0, 20 (.. Н ВкЬ .Вычислено, 7.: С 42,6; Н 2,5; !
Вк 40,6; N 14,2. б, Растворитель вода, основание
;карбонат натрия, 25
После добавления брома к бензимидазолу аналогично описанному в п„ а добавляют порциями 14,3 г (0,1 моль)
Na
Та аналогично описанному в п.а. Выход 16,6 r (847), т.пл. 136-137 С, в. Растворитель вода, основание водный аммиак, Процесс проводят аналогично описанному в п. а. К образующемуся пербромиду добавляют при перемешивании и охлаждении 251-ный водный аммиак до рН 7-8, Выпавший осадок отфильтровывают, Выход 8?,37. г, Растворитель вода, основание . 40 ацетат натрия, с промежуточным выделением "пербромида" °
В ЗО мл хлороформа при охлаждении льдом прибавляют 16 r (5,2 мл, 0,1 моль) брома в Ь мл хлороформа. .Выпавший оранжевый осадок пербромида отфильтровывают, Выход 26,7 г (967).
Растворяют 8,3 г (0,03 моль) полученного пербромида в 30 мл воды и обрабатывают 6,8 г ацетата натрия (трехводного) или эквивалентным ко" личеством карбоната натрия или ?5X- ным аммиаком до рН 7-8, Выпавший осадок отфильтровывают. Выход 5 г (84X), т,пл. 136-137 С.
Пример 2. Получение 5(6)бром-?-метилбензимидаэола, а. Ио известному способу, растворитель хлороформ.
2,64 r (0,02 моль) 2-метилбензимидазола оставляют на 3 сут в растворе 30 мл хлороформа с 3,2 r (О, 02 моль) брома. Осадок пербромида (ЛJб) 5(6)-бром-2-метилбенэ имидаэола отфильтровывают, растворяют в воде и нейтрализуют 25Х-ным раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровывают, Выход 2,49 г (71 1X), т,пл, 214-215 С (лит, 214?15 С) . б; По предлагаемому способу, с выделением пербромида, основание сода.
К раствору 6,6 г (0,05 моль) 2-метилбензимидазола в 25 мл хлороформа при О С добавляют по каплям
8 г (?.,8 мл, 0,05 моль) брома в
3 мл хлороформа, перемешивают при
20 С 0,5 ч и отфильтровывают оранжевый осадок пербромида 2-метилбензимидаэола (71б). Выход 10 r (951).
Раствор 8,5 г (0,03 моль) пербромида 7Еб в 20 мл воды обрабатывают 10/-ным раствором соды. Образующийся бесцветный осадок соединения
Хб отфильтровывают и сушат, Выход
5,6 г (857), т.пл. ?14 215 С (из водного спирта), Данные элементного анализа см, в таблице. в, По предлагаемому способу, в водной среде с применением в качестве основания ацетата натрия, К суспензии 6,6 г (0,05 моль)
2-метилбензимидазола в 30 мл воды прибавляют при охлаждении и перемешивании 8 r (0,05 моль) брома, затем в реакционную колбу добавляют 20 г мелкораэдробленного льда и прибавляют 7 г (0,05 моль) тригидрата ацетата натрия. Добавляют 257.-ный водный аммиак до рН 7-8, отфильтровывают бесцветные кристаллы и сушат.
Выход 9,? г (85,6X), т,пл. 214 С (иэ водного спирта).
Иример бромирования бенэимидаэолов в боковую цепь, Пример 3. Бромирование ?2-стирилбензимидаэола. а. К раствору 10,9 r (0,05 моль)
2-стирилбенэимидаэола в 35 мл хлороформа при охлаждении до 0 С и перео мешивании pîáàâëÿìò по каплям 8 г (°0,05 моль) брома в 3 мл хлорофор5 161 ма, затем реакционную смесь переме,шивают 0,5 ч при комнатной температуре, оранжевый осадок пербромида
?-стирилбензимидазола отфильтровывают и сушат. Выход 14,5 г (97%).
К 3 г (0,008 моль) полученного пербромида в 15 мл воды добавляют при перемешивании 1,1 г (0,008 моль) тригидрата ацетата натрия. Образуется маслообразное вещество, при охлаждении закристаллизовывается.
Кристаллизуют иэ диоксана. Выход
2-бромстирилбензимидазола (IX) ?,7 r (90,3%), Т,па, I?3-125 С.
Найдено, %: С 60,4; Н 3,8;
Br ?6151 К 997.
С Н11 РгМ
Вычислено, %: С 60,2; Н 3,7;
Br 26,8; N 9,4. б, Конденсация 5(6)-бром-7. †метилбенэимидазола с бензальдегидом
?,1 г (0,01 моль) 5(6)-бром-2-метилбензимидазол нагревают при 180190 Ñ с 1,1 г (0,01 моль) бензальдегида в присутствии 0,05 r борной кислоты в течение 2,5-3 ч, затем растворяют в I мл ДМФА и добавляют
5 мл 10%-ной НС1. Выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают, суспендируют в воде и нейтрализуют аммиаком, Выход 2,6 r (86%), т.пл.
5(6)-бром-?.-стирилбензимидазола (Х)
149-150 С (иэ водного спирта).
Таким образом, продукт прямого бромирования ?-стирилбензимидаэола. (т.пл. 1?3-125 С) отличается от полуо ченного встречным синтезом 5(6)-бром2-стирилбензимидазола с т,пл. 149150 С, Вывод: бромирование 2-стирилбензимидазола в условиях предлагаемого способа проходит в боковую цець.
Константы полученных 5(6 )-бром?-P-бензимидаэолов приведены в таблице.
Таким образом, предлагаемый спо-! соб по сравнении с прототипом, кото-. рый может быть принять за базовый объект, позволяет сократить продолжи6Ч1? тельность синтеза (с 24 до О,5-1 ч), ! повысить выход целевых продуктов (с
50 до 80-86%) и расширить их ассортимент (получить 2-оксиалкил, 2-хлоралкил, ?-амико-2-окси-, 2-сульфо-, 5 (6 )-бромбензимидазолы), Формула изобретения
Способ получения 5(6)-бромпроизводных бензимидазола общей формулы
15 где R — водород, низший С -С4-ал1 кил, бензил, гидроксиалкил, галогеналкил, амино-, гидрокси-меркапто-СООН, 25, -ВО Н включающий взаимодействие бенэимида эолов с бромом в среде растворителя, с последующим взаимодействием с основанием, о т л и ч а ю щ и v с я
30 тем, что, с целью сокращения продолжительности процесса, расширения Вс сортимента 5(6)-бромпроиэводных бензимидазола, повышения чистоты и выхода целевого продукта, в качестве. бенэимидазолов используют соединения общей формулы
40, где R имеет укаэанные значения, 45 процесс осуществляют в водной среде, в качестве основания используют аммиак или углекислый натрий и действуют непосредственно после добавления брома к бензимидазолу, 59
1616% 2
5(6)-Вромбенэимидаэолы
I н
Т,пл., С
Соединение
Найдено
)."..1"
Брутто-форВычислено, Я
Выкол, 7, мула
J u
1" 1"
«(3(нт.Т .пл, 137 С, Лит Т,пл ° 7.14-7.15 С, "т Иит. T.,ïë, 158 С. 1tto суммарному солерхаинм галогенов найдено 47,07,, вычислено 47,!Х, EE 5
Iio суммарному содерханим брома и серы найдено 48,87, вычислено 48,97..
%4
Ио суммарному содержании про <а Н серы найдено 40,37., яычи<:леио 40,47.
«3строеииа соединения полтлерхлается панны is 18(Р спектра: ?,95 м,д. (Зн, с, CI1Э) 1 7,15 м.д, и 7,4 м,л, (3H, м, аром.). Наниый ПИР-спектр 2-метил-5(6)-бромбеиэимилаэола, полученного прямым бромироваиием 2-метнлбеиэимилачола идентичен ИНР-спектру соединеиияе полученного встречным снитеэом по иэвестному способу.
Состав(лтель Г,Жукова
Текред М,Моргентал Корректор В, Гирняк л/
Редактор Н.Киштулинец
Заказ 1356 Тираж 249 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101
3а
1б
Is
1г
Iд
1е
1х
1э
1и
1к л-
Н сн, СООН си он
СН 01
Сонэ сн (Он).сн
0Н
8Н
Впэ(1
136"137
214-215к
156-!57
I 64-,1 65
144
165-166 !
73-174
305-306
783- 284
)350
42,6
45,2
39,8
42,2
39,0
48 3
44,9
39,5
36 6
30,3
2,6 40э6
3,6 37,8
7. 0 33,7.
33 353
2,6 4
4,1 35,7.
3i8, 33,1
?,4 37,5
2,7. «5
1,8 б
1412
l 3,6
I1,7
l?. 5
I1,5 ! 2»5
I l. 1 7
l 3,?
E 2 э!
1 О, 2
СтвуBzNt
Свнт Втне
Сьнавтнаоа
CtEklTBTNg0
Свk(,01вгнэ счнэ вт не
CHBrN0
С и В!гней
С НуBrN В
Сти ВтйаОэв
42,6 2р5
45,5 3,3
39,8 ?,1
42,3 3,1
39,1 7,4
48i0 4i0
44,8 3,7
39,4 ?,3
36,7 ?,?.
30,3 1,7
40,6 14,2
37,9 13,3
33,2 11,6
35,2 12,3
4 11,4
35,6 !?,4
33,2 11,6
37,6 13 1
5 12,2
6 10,1
84,3
81,0
71,1
78,7
71,1
82,5
77,5
79,4
72,8
71,6
