Способ получения производных индола или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных индола общей ф-лы I

союз советсних социАлистичесних

РЕСПУ БЛИН (g))g С 07 D 209/14

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

- -- .т "

g< ДДф Я

t) i Ц11„. ("..) q ай

1 l",::3 i.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ф лы?

R © (щ ) -A ù -(сн } "(2}2 (3)R

N — R

3 где К1= С3. или метокси-, Н И-С(О)-, Н у,-С(О)СН,-, СН -NH-C(n)-СН -, (СН ) Н-С(0)-СН ° СН-з С(")

СНЗ-((0) ЬЧ1 СН вЂ” Н М S(0)2

СН -8 01 -НН- СН -Б(О) -NH-СН -група; R = R =Ñ,-С>-алкил или Н; А

= -С(О)- или -S(n)< -, m=}-4, или их фармацевтически приемлемых солей, " 3

a,ü1ÿí(cíьЬ (cH2)2

СН, N

3 или ее реакционноспосо6ным производным, при температуре от комнатной до температуры. кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в

И1 СН щ — А — 0Н! (21) 4?02970/04 (2?) 03.07.87 (46) 30„03,91. Бюл. 11 - 12.. (71) Глэксо Груп Лимитед (GB) (7?) Кит Миллз, Колин Дэвид Элдред, Александр Вилльям Оксфорд, Ян Харольд

Коатс, Дэвид Эдмунд Бейз, Колин Фредерик Вебб и Майкл. Деннис Дауле (GP ) (53) 547.75?,07(088,8) Изобретение относится к способам получения новых производных индола общей формулы:

„SUÄÄ 1639427 A 5

2 (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М,:

Химия, 1968, с. 431, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНИХ ИНДОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕMbIX СОЛЕЙ . (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных индола общей влияющих на быстрое и селективное

Ф сужение сосудов, что может быть исЖ пользовано в медицине, 1 ель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса, (Синтез ведут ацилированием соединения ф-лы ?Т кислотой Ф-лы ТТ?

/ виде нужной соли, Новые соединения очень сильно и селективно сужают пучок сонной артерии без влияния на артериальное давление и побочных эффектов. 1 табл. н1 снз н,-гЗ=(сндв-А-М-(сн1), (сн,),м.-3 нз, 1639427

l5 где R. ." атом хлора или метокси-, НРСО-9 HkNCOCHà- CHЗННСОСНЭ-, (CH ),1 СОСН -, CH CONH- СН СО1!1НСН -, Н ЬЯОтр р CHg80 ЮН ИЛИ, CHg ВС ННСН 5 группа и

R< — водород или С ™С алкил

RS. водород или С -С -алкил 3

А — -СО- или -БΠ— .

Я р е

m - -целое число от 1 до 4, 10 или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сильной и селективной активностью на сужение кровеносных сосудов °

Цель изобретения — разработка на основе известных приемов спосо- ба получения новых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью при низкой токсичности, Пример 1. Оксалат М-(2-13- 20 (2- (диме тил амино) э тил) -1 Н-индол-5-ил) этил -4-метоксибенэолацетамида, R - СН О- R - H R - Н К и -з з

К - СНэ! п=2, ш=l, N, N -карбонилдиимндаэол (195 .мг) 25 добавляли в перемешиваемый раствор

4-метоксифенилуксусной кислоты (166 г) в сухом СН С1 (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивание продолжали 30 в течение 1 ч. В CHgC1 (10 мл) до-! бавляли диоксалат N,N -диметил-1Ииндол-3, 5-диэтанамина (231 мг) и перемешивание продолжали в течение

1 ч. Реакционную смесь соединяли с

35 аналогичным образом приготовленной смесью, промывали 87-ным водным раствором NaHC0 g (20 мл) и водой (2х х20 мл), сушили (сульфат натрия) и выпаривали, в результате чего получали масло (0,723 г), После очистки с использованием мгновенной хроматографии получали масло (214 мг, первый выход) и материал, содержащий примеси (119 мг, BTopof выход), Первый выход растворяли в метаноле (? мл) и добавляли шавелевсю кислоту (56 мг) в метаноле (1 мл). После добавления сухого простого эфира (ЭР) выпадал осадок, который отделяли

Фильтрацией, промывали сухим ЭР и сушили, в результате чего получали продукт в виде твердого вещества (0,7?4 г), температура т,пл. (расчетная) 96-103ОС (пена) .

Пример 2, Оксалат 4-(ацетиламино) — !1- (? - (3- (2-. (диметиламино) э тип))ц-инлол-5-нл)этил3пенэолацетамнпо, R, — НР;ОС11,—.

Смесь карбонилдиимидазола (0,81 г) и 4-(ацетиламино)-бензолуксусной кислоты (0,97 r) в сухом ЛГФ (75 мл) перемешивали в атмосфере азота при дефлегмации в течение 1,5 ч, а затем добавляли диоксалат N,N-диметил-lН-индол-3,5-диэтанамина (1,2 г)„

Дефлагмацию продолжали в течение 5..ч и смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировапи нод вакуумом, в результате чего получали смолу, которую подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, соответствующие фракции комбинировали и выйаривали. Полученную в результате смолу (0,7 г) растворяли в абсолютном этаноле (70 мл) и обрабатывали раствором хлористого водорода в простом эфире до тех пор, пока раствор не становился кислотным, Полученный в результате раствор разбавляли сухим ЭР (120 мл) для того чтобы осадить твердое вещество, которое рас. емтирали со свежим сухим ЭР (1.? 0 мл х 2), в результате чего получали соль хлоргидрата предлагаемого соединения (0,4 г) в виде белого твердого вещества, Эту соль превращали в свободное основание укаэанного соединения на колонне из двуокиси кремния, Полученное свободное основание (0,33 г) растворяли в абсолютном этаноле (35 мл) и обрабатывали раствором щавелевой кислоты (0,07 г) в этаноле (15 мл), Полученный в результате раствор разбавляли сухим ЭР (120 мл), и указанное предлагаемое соединение (0,33 r) выпадало в осадок в. виде . твердого вещества, температура т.пл. (размягчения) 75-80 С, образование пены 115-120 С, Пример 3. д,1-тартрат !!-(2Г 3-(?-(диметиламино)этил)-lH-индол-5ил)этил1-1,4-ненэолдиацетамида.

Смесь N-N --карбонилдиимидазола (0,37 г) и 4-(аминокарбонилметил)бенэолуксусной кислоты (0,.45 г) в сухом дистиллированном ДГФ (150 мл) перемешивали в атмосфере азота при дефлегмации в течение 1,5 ч, а затем добавляли диокс,алат И,Н-днметил-lНиндол-3,5-диэтанамина (0,54 г), Де" флегмацию продолжали в течение 3 ч и смесь охлаждали до комнатной температуры. Охлажденную смесь выпаривали под вакуумом, в результате чего получали смолу (расч. 2 г), которую адсорбировали на двуокиси крем5 163 ния и подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии. Соответствующие фракции соединяли и выпаривали, в результате чего получали твердое вещество (0,43 г), которое адсорбировали на окиси алюминия (фирма Мерк 1077) и подвергали хроматографии на окиси алюминия для дополнительной очистки. Соответствующие фракции соединяли и выпаривали, в результате чего получали твердое вещество (О,?8 г),,которое растворяли в горячем абсолютном этаноле (3 мл) и обрабатывали горячим раствором винной кислоты (0,1 г), Полученный в результате раствор разбавляли сухим ЭР (50 мл) для осаждения твердого вещества, котоо рое перемешивали в ЭР при 20 С в течение 24 ч и фильтровали, в результате чего получали предлагаемое соединение по данному примеру (<.1,38 r) в виде твердого вещества с температурой т,пл. (усадка) 68"7? С, пена

80 82оГ

Пример 4. Хлоргидрат 4-хлор. N-(?- $3-(?.-(диметиламино)этил)-1Н-индол-5-ил) этил бензолацетамида.

< М

Смесь N,N --карбонилдимидазола (0,58 r) и 4-хлорбензолуксусной кислоты (0,61 r) в сухом <ГФ (75 мл) перемешивали в атмосфере азота при дефлегмации.в течение 2 ч< а затем добавляли диоксалат N,N-диметил-!Н-индол-3,5-диэтанамина (0,7 г), дефлегмацию продолжали 3 ч и смесь охлаждали до комнатной температуры. Охлажденную смесь выпаривали под вакуумом, в результате чего получали полутвердое вещество (20 r), которое подвергали очистке с использованием мгновенной хроматографии. Соответствующие фракции соединяли и выпаривали, в результате чего получали твердое вещество (0,9 г), которое разделяли между СН С3.> (Зх1 ОО мл) и водой (100 мл). ггрганические экстракты соединяли, промывали водой (1ОО мл), сушили (сульфат натрия) и выпаривали. Полученную в результате смолу (0,7 г) растворяли в абсолютном этаноле (15 мл) и обрабатывали раствором в простом эфире хлористого водо рода (? мл), после чего получали мут,ный раствор, который разбавляли сухим

ЭР (50 .мл), чтобы осадить твердое вещество. Верхний слой жидкости сливали и твердое вещество растирали со

94? 7 6 свежим ЭР (100 мл), в результате чего получали предлагаемое соединение по данному примеру (0,63 г) в виде твердого вещества с температурой

5 т,пл. размягчение) 65-70 С, расплавО ление 95-100 С.

Пример 5. Хлоргидрат 4-(аминонарлонил)-)< (? (3-1?-тлиметиламино)1Р атил)-1Н-иниол-<-ил)атил).ензолалетамида.

Суспензию N,N-карбонилдиимидазола (0,58 r) и 4-(аминокарбонил)бензолуксусной кислоты (0,59 г) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере азота дедч егмировали в течение 2 ч, а эа ем добавляли диоксалат N N-диметил-1Н-индол3,5-диэтанамина (0,7 r), Дефлегмацию продолжали еще в течение 17 ч и охлаж20 денную смесь выпаривали под вакуумом, в результате чего получали коричневую смолу, которую подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии. Собирали вторую фракцию (!ОО мл)

25 (первая 300 мл) и выпаривали, в результате чего получали светло-коричневую смолу, которую кристаллизовали из смеси этанола (20 мл) и ЭР (20 мл), после чего получали белое твердое ве30 щество, которое растворяли в теплом этаноле (30 мл) и обрабатывали раство— ром в простом эфире хлористого водорода (? мл). Полученный в результате раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 0,5 ч, затем разбав— ляли 3F (100 мл) для осаждения белого твердого вещества, Верхний слой декантировали, а твердое вещество растирали с ЭР (100 мл), пос4п ле чего получали предлагаемое соединение по данному примеру (0,26 r) в виде белого твердого вещества с температурой т.пл. (размягчения)

65-70 Г, расплавление 1?О-12 Г. д< 11 Р и м е Р УлоРгилРат Р-< ?.-(3(?-(диметиламино) -этил) — 1Н-индол-5ил)этил -4-1(метилсульфонил)амино)бензолметанс льфонамида.

Раствор фенил-4-f"метилсульфонил)50 . амино) бензолметансульфата (0,68 г) и диоксалата N,N-диметил-1Н-индол3,5-диэтанамина (1,4 г) в пиридине (6 мл) нагревали до температуры 1ОО Г которую поддерживали ?.ч. Полученную в результате смесь выпаривали, после чего оставалась коричневая смола, которую адсорбировали на двуокиси кремния и подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, соби1639427

Пример 8. Оксалат 4-(ацетил5S амино) -Й- (? - 13- (2- (диметиламино) э тип)1Н-индол-5-ил) этил(1бензолаветамида.

Оксалил хлорид (1,1 мл) по капо, лям добавляли в холодную (О С) перерая фракции по 50 мл. Фракции 28-32 соединяли и выпаривали, в результате оставалась бледно-коричневая пена, которую растворяли в абсолютном этаноле (26 мл) и обрабатывали раство5 ром в простом эфире хлористого водо-. рода и 3P (30 мл) для осаждения предлагаемого соединения по данному примеру (0,24 г) в вьще не совсем белого твердого вещества с температурой т.пл..(усадка) 120-125 С, образование пены 135-140 С, Д р и м е р 7. Оееалат H-(2- ЬЗ(2- (диме т ила мин о) э тил) -1Н-индол-6-нл)- 13 этил -4-1 (метилсульфонил) амино1 бензолацетамида. (Смесь N N -карбонилдиимидаэола (l,62 г) и 4-((метилсульфонил)амине)бензолуксусной кислоты (2,3 r) в сухом дистиллированном ТГФ (100 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре дефлегмации в течение

2,5 ч, а затем добавляли диоксалат

N N-диметил-1Н-индол-3 5-диэтанамина 25 (1,? r). Дефлегмацию продолжали в течение 4 ч и смесь охлаждали до

20ОС в течение ночи. Охлажденную смесь выпаривалипод вакуумом, после чего оставалась коричневая смола, которую разделяли между этилацетатом (ЭА) (Зх100 мл) и 21ч раствором хлористоводородной кислоты (100 мл), Кислотный водный слой подщелачивали (до рН 8) при помощи К СО и экстрагировали ЗА (Зх 150 мл), Экстракты

ЗА соединяли и промывали соляным раствором (Зх150 мл/л), сушили (сульфат натрия) и выпаривали, после чего оставалась коричневая смола, которую 40 подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, собирая фракции по 25 мл, Фракции 26-32 соединяли и выпаривали, после чего оставалась белая пена, которую растворя- 45 ли в горячем этаноле (150 мл) и обрабатывали горячим раствором щавелевой кислоты (0,25 r) в этаноле (65 мл) для осаждения при охлаждении (O C) предлагаемого соединения пп 50 о данному примеру (1,17 г) в виде белого твердого вещества, температура т,пл. 165-166 С. мешиваемую суспензию 4-, (ацетиламино)бензолуксусной кислоты.(1,6 г) в сухом СН С).) (80 мл) в атмосфере азота.

Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, затем еще раз добавляли оксалил хлорида (1,1 мл) и смесь перемешивали при 20 С в тео чение 3 ч. Затем смесь выпаривали под вакуумом при температуре ниже

30 С„ в результате чего оставалось о желтое твердое вещество, которое растворяли в сухом ДГФ (80 мл) и дсбавльли в перемешиваемый раствор триэтиламина (2,5 мл) и промежуточного соединения (1„?7 r) в сухом

ДГФ (80 мл). Полученную в реэультатЕ трЕЛтУЮ СМЕСЬ ПЕРЕМЕШИВаЛИ ПРИ

20 С в течение примерно 19 ч, разбавляли метанолом (20 мл) и выпаривали под вакуумом, после чего оставалось коричнЕвое твердое вещество (примерно 3„0 r), Его подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, после чего получали коричневую смолу, которую затем подвергали очистке с использованием колонны для хроматографии, элюируя ее смесью метанол — аммиак (100:1), в результате чего получали свободное основание предлагаемого соединения по данному примеру в виде бесцветной пены.

Часть пены (О,?I г) растворяли в теплом этаноле (5 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (47 мг) в эта-. ноле (2 мл), чтобы предлагаемое соединение выпало в осадок (0,18 г) в виде белого твердого вещества, температура т.пл. 201-202О С (пена) °

Пример 9. Оксалат 4-(ацетиламино)-N-(2-(3-(?-(диметиламино)этил)— .1Н-индел-3-ил) этна)оенэоладетамида.

Суспензию 4-(ацетиламино)бензолуксусной кислоты (О,О83 г) в сухом

СН С1.z (?0 мл) обрабатывали хлоридом триметилацетила (0,06 мл), а затем триэтиламином (0,12 мл), Реакционную смесь перемешивали при 20 С в течение ? ч для полученйя прозрачного раствора, в который добавляли раствор диоксалатa N6N-диметил-1Н-йндол-3,5-диэтанамина (0»1 г) в сухом (.Н С)z (20 мл) °

Полученную смесь перемешивали при 20 С в течение 20 ч и выпаривао ли под вакуумом, после чего оставалась коричневая смола, которую подвергали очистке с использованием хрома163942 тографической колонны, в результате чего получали не совсем белую пену, которую растворяли в абсолютном этаноле (5 мл} для осаждения предлагаемого соединения по данному примеру

5 (80.мг) в виде белого твердого вещества, температура т.ял, 201-202 С.(пена).

Пример 10. Оксалат 4-(ацетил-Ip амина)-!1- (2- 3-(?-(диметиламино)этил)—

1н-индол-5-ил)этил1ненэоладетамида.

Суспензию 4-(ацетиламино)бензолуксусной кислоты (0,083 г) и 4-(аминокарбонил)бензолуксусной кислоты (0,1 .г) в сухом СН С1 (40 мл} при

5 С обрабатывали триэтиламином

I (0,12 мл), а затем дифенилфосфорилазидом (0,185 мл). Полученную суспензию перемешивали при-комнатной 20 температуре в течение 21 ч и выпаривали под вакуумом, в результате. чего оставалась желтая смола, которую разделяли между ЭА (Зх35 мл) и 0,2 М раствором хлористоводородной кислоты 25 (35 мл). Органическую фазу сливали и кислотную водную фазу подщелачивали (рН 8) при помощи К СО и экстрагировали 3А (Зх35 мл). Этот органический экстракт сушили (сульфат 30 натрия) и выпаривали, после чего оставалась не совсем белая пена, которую подвергали очистке с использованием хроматографической колонны, в результате чего получали белую пену, которую растворяли в абсолютном эта.— ноле (5 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (27 мг) в этаноле (5 мл) .для осаждения предлагаемого соедине- ния по данному примеру (80 мг) в виде белого твердого вещества с температурой т,пл. ?00,5-?02 С (пена), Пример )1. Оксалат N-(?-!3F2-(диметиламино}этил) †!Н-индел-5-ил этил -4-((метилсульфорил)амино1метил- 45 бензолацетамида.

35!

Суспензию 4-(аминокарбонил)бензолуксусной кислоты (0,73 г) и диоксалата N N-диметил-IН-индол-3 5-диэтанамина (0,7 r) в сухом СН С1z (240мл) в атмосфере азота при 5 С обрабатывали триэтиламином (0,9 мл1, а затем дифенилфосфорилаэидом (1,29 мл). Полученную в результате суспензию.пе- 55 ремещивали при комнатной температуре в течение 21 ч.и быстро охлажда:ли 1 М раствором хлористоводородной

° кислоты (?х75 мл}, Две фазы раэде.7 10 лялись, органическую фазу сливали, а кислотный водный слой затем промыва" ли ЭА (75 мл), Кислотный водный слой подщелачивали (рН 8) при помощи К СО и экстрагировали смесью ЭАиэопропанол (20:1, Зх1 00 мл). Эти органические экстракты соединяли, промывали соляным раствором (100 мл)р сушили (сульфат натрия) и выпаривали, после чего оставалась белая пена, которую подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, в результате чего получали белую пену, которую растворяли в абсолютном этаноле (70 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (0,138 r) в этаноле (5 мл), для осаждения предлагаемого соединения по данному примеру (О 58 r) в виде белого твердого веS

< ее щества, температура т.пл. 168-169 С.

Пример 1?. Оксалат 4-(аминосульфонил)-Ц-(2- 3-(2-(диметиламино)этил)-IH-индол-о-нл) этнл эенэолаиетамида.

Смесь 4-(аминосульфонил)бенэолуксусной кислоты (0,58 г) и диоксалата

N,N-диметил-1Н-индол«3,5-диэтанамина (0,56 r) в сухом СН С1 (150 мл) в атмосфере азота при 50С обрабатывали триэтиламином (0,7 мл), а затем дифенилфосфорилазидом (1 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ?4 ч и быстро охлаждали с использованием 1 M раствора хлористоводородной кислоты (2х60 мл). Органическую фазу сливали, а водный слой промывали ЭА (60 мл}, затем подщелачивали (рН 8) с использованием К СО и экстрагировали смесью 3A — иэопропанол (20:1, Зх100 мл), Органические экстракты соединяли, промывали соляным раствором (100 мл) сушили (сульфат натрия) я выпаривали, после чего оставалась не совсем белая пена, которую подвергали очистке при помощи хроматографической колонны, в результате чего получали белую пену, которую растворяли в горячем этаноле (25 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (0,14 г) в этаноле (10 мл).

Полученный в результате раствор охлаждали до ?О С и разбавляли сухим

ЭА (примерно 100 мл), для осаждения соединения по-данному примеру в осадок (О ° 56 г) в виде не совсем белого твердого вещества с температурой т.пл. (сморщивание) 123-125 С.

9427.163

Пример 13. d,I-Тартрат 4E (ацетнламино) метил!-N-f2- 3- (2- (ди" нетиламино) этнл)-I Н-иннол-5-ил этно) бензолацетамида.

Суспензию 4- 1(ацетиламино)метил1бензолуксусной кислоты (0,62 г) и .диоксалата N N-диметил-1Н-индол-3,5диэтанамина (0,7 r) в сухом CH затем дифенилфосфорилаэидом (1,29мл), Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч и быстро охлаждали

l М раствором хлористоводородной кислоты (2x75 мл),. Две фазы разделялись> органическую фазу сливали, а водный

;слой промывали ЭА (75 мл), ЭА-экстракт сливали и кислотный водный слой подщелачивали (рН 8) с использованием К СОэ и экстрагиронали смесью

ЭА — изопропанол (29:1, Зх100 мл), Органические экстракты соединяли, промывали соляным раствором (100 мл), сушили-(сульфат натрия) и выпаривали после чего оставалась коричневая смола, которую подвергали очистке при помощи хроматографической колонны.

В результате оставалась бледно-коричневая пена, которую растворяли в абсолютном этаноле (15 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (90 мг) в этаноле (1 О мл). Полученный раствор разбавляли сухим ЭР .(примерно 1ОО мл) ,) для осаждения не совсем белого твердого вещества, которое давало смолу при фильтрации. Эту смолу растворяли в воде (20 мл) и разбавляли хлористонодородной кислотой (2н,, 2 мл), вод— ный раствор промывали ЭА (2х20 мл), Органические промывочные жидкости сливали, а водный слой подщелачивали с использованием К СОэ и экстрагиронали смесью ЭА — изопропанол (?О:!, Зх50 мл), Органические экстракты соединяли, сушили (сульфат натрия) и выпаривали под вакуумом, в результате

1 чего оставалась бледно-коричневая смола (1),35 г), которую растворяли в абсолютном этаноле (20 мл) и обрабатывали горячим раствором d 1-винной кислоты (125 мг) в этаноле (10 мл). Полученный в результате расr вор разбавляли сухим ЭР для осаждения не совсем белого твердого вещества. Это твердоеи вещество фильтровали и сушили, н результате чего получали предлагаемое соедине5

1О

4.0

50 ние по данному примеру (0,29 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества с температурой т,пл, (усадка) 90-93 С, пена 95-100 С.

Пример 14 ° 1,1-Тартрат

14)-$2- 3-(2-(диметиламино)этил)-1H-.

Нндол-5-ил1-этил)-N N -диметил-),4r бензолдиацетамида.

Суспензию 4-1.?-(диметиламино)-?- оксоэтил бензолуксусной кислоты (0,74 г) и диоксалата N,N-диметил1Н-индол-3,5-диэтанамина в сухой

СН С1 (ЗОО мл) в атмосфере азота при 5 С обрабатывали триэтиламином (1 мл), а затем дифенилфосфорилазидом (1,?9 мл). Полученную суспензию переменивали при комнатной температуре в течение 6(! ч и быстро охлаж-.. дали 1 И раствором хлористоводородной кислоты (2х75 мл). Две фазы разделяли, органическую фазу сливали, а кислотный водный слой затем промывали ЭА (75 мл). Органический экстракт сливали, а водные фракции подщелачинали (рН 8) с использование)

Е СО и экстрагировали смесью ЭАизопропанол (20:1, 3xl 00 мл) .

Органические экстракты соединяли, промывали соленым раствором (100 мл) сушили (сульфат натрия) и выпаривали, в результате чего получали белую пену, которую подвергали очистке с использованием хроматографической колонны,,в результате чего получали белую пену, которую растворяли в горячем абсолютном этаноце (65 мл) и обрабатывали винной кислотой (215 мг) в этаноле (15 мл). Полученный раствор охлаждали до 20 C, и разбавляли сухим ЭА (примерно 200 мл) для осаждения предлагаемого соединения по данному примеру (0,65 г) в виде белого тнердого вещества с температуо рой т.пл. (усадка) 85"90 С, пена

100-11О С.

Приме р 15, а) Оксалат

N- (2=13- (2- (диметиламино) этил) -1Нинион-4-ил)этил)-4-метннсииенэолнрои анамида, Дифенилфосфорилазид (1,5 мл) до-. бавляли в раствор диоксалата N N-диметил-1Н-индол-3,5-диэтанамина (0,8 г) и 3-(4-метоксифенил)пропановой кислоты (0,62 г) в ТГФ (100 мл) и триэтилямине (0,96 мл) и перемешивали при 5 С и течение 1,5 ч. Раст0 вор нагрева))и до комнатной темпера13

1639427

14 и диоксалата N N-диметил-)Н-индол3,5-диэтанамина (0,23 r) в сухом

СИ Л. (80 мл) в атмосфере азота при (3 б

5 С обрабатывали триэтиламином ((1s3 мл), затем дифенил(1)осфорилазидом (0,43 мл). Полученную сугпензию перемешивали при комнатной температуре в течение ?3 ч и экстрагировали в lн, растворе хлористоводородной кислоты (2х3?О мл). Кислотные водные слои соединяли и промывали ЭА (40 мл1, подщелачивали (рН 8) при помощи К СО> и экстрагировали смесью ЭА — изопропанол (20:1, Зх30 мл), 15

Органические экстракты соединяли, промывали соляным раствором (30 мл) сушили.(сульфат натрия) и выпаривали3 после чего оставалась коричневая

20 смола, которую подвергали очистке с использованием мгновенной хроматографии. Полученную белую пену растворяли в горячем абсолютном этаноле (20 мл) и обрабатывали Й,1-вин25 ной кислотой (0,068 г) в горячем этаноле (5 мл). Полученный раствор охлаждали (20ОС) и разбавляли сухим

ЭА (примерно 150 мл) для осаждения предлагаемого соединения по данному примеру (Î,? г) в виде не совсем белого твердого вещества, температу; ра т.лл. 85-90 С (пена).

Пример 17, Сукцинат 4-(ацег) тиламино)-N-(2.-(3-(?-(диметиламино)35 этил) — 1Н-индол-5-ил1этил(бенэолбутанамида. туры и перемешивали еще в течение

16 ч. Полученный в результате раствор добавляли в насыщенный раствор

КНЗС1. (100 мл) и экстрагировали ЭА (3x50 мл), Соединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия) и выпаривали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт в виде прозрачного масла.

После очистки с использованием мгно— венной хроматографии получали чистое свободное основание предлагаемого со динения по данному примеру в виде прозрачного масла (1,0 г). Свободно основание растворяли в горячем этаноле (10 мл) и добавляли щавелевую кислоту: (0,25 г) в этаноле (2 мл), раствор выпаривали до сухого состояния, а полученное в результате твердое вещество подвергали рекристаллизации из СНС1> (20 мл) и этанола (3 мл), после чего получали предлагаемое соединение по данному пример3 в виде белого твердого вещества. (0,6 r) температура т,пл, 112-114 С

Следующие соединения получали при помощи такой же процедуры:.

b) Оксалат Б- 1?-(3-(2-(диметиламино) этил) — l Н-индол-5-ил| этил -3(4-((метилсупефонил)амино3)бенэолпропанамида, (0,36 г) с температурой т.пл. 83-85 С иэ диоксалата N,N-диме тил-1 H-индол-3, 5-диэ тан амин à (О 8 и 4-1 (метилсульфонил) амина) бензолпропановой кислоты (0,72 r), с) Оксалат 4-(ацетиламино)-N-1 2Г

3- (2- (диме тиламино) этил) -1 Н-инд(3л3-ил)етил1бенэолпропанамида (О,33 г), температура т.пл, 161-16? С, из про- 40 межуточного диоксалата N,N-диметил1Н-индол-3,5-диэт; намина (0,8 г) и

4-(ацетиламино)бе: золпропановой кислоты (0,72 г).

Й) Оксалат Н-(2-(3-(2-(диметил45 амино) этил) -1Н-индол-5-ил)-этил -4((метилсуЛьфонил)амино бензолбутанамида, (1 г) с температурой т,пл, 70-75 С из промежуточного диоксалата N,N-диметил-lН-индол-3,5-диэтанамина (0,8 г) и 4-1(1-метилсульфонил)амино бензолбутановой кислоты (0,8 г) .

Пример 16. dsl-Òàðòðàò

N-1?-(3-(?-(диметиламино) атил)-(н55 индол-5-ил) этил) -N-метил- l, 4-бензолдиацетамида.

Суспензию 4-1 (2-метиламина) -?-оксаэтил бензолуксусной кислоты (О, 21 r) Дифенилфосфорилаз )д (1, 5 мл) добавляли в охлажденный (ледяная ванна) раствор диоксалата N N-диметил1Н-индол-3,5-диэтанамина (0,8 г) и

4-(ацетиламино)бензолбутановой кислоты (0,76 г) в ТГ(3 (100 мл) и триэтиламине (1 мл), Спустя 1 ч раствор нагревали до комнатной температуры и перемещиваиие продолжали в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор КОСО (1 00 мл) и раствор экстрагировали этанолом (2x50 мл).

Соединенные органические экстракты выпаривали до сухого соспгояния под вакуумом для получения коричневого масла, которое подвергали очистке с использованием хроматографии. В результате получали свободное основаI ние предлагаемого соединения по данному примеру в виде коричневого масла (0,6 г). Свободное основание (0,6 г) растворяли в горячей смеси

39427 16 добавляли раствор 4-ацетиламинобен. эолуксусной кислоты (958 r) в диметилформамиде (IО мл), одновременно

50 температуру реакционной смеси поддерживали ниже -? С, Полученную в результате суспензию перемешивали при О С в течение 30 мин, охлаждали до -!5 С, а затем обрабатывали .о, 55 раствором pHOKcBJIBTa N,N-диметилIH-индел-),5-лнэтанамииа ((,2 г) и триэтиламина (2,23 AH15 . T6CHC1I22 — этанол (IO:1) (20 мл) и до- бавляли янтарную кислоту (0,17 г) в этаноле (2 мл). При охлаждении предлагаемое соединение кристаллизовалось в виде светло-коричневого твердого вещества (0,3 г) с температурой т.пл. 68-70 С, Пример 18, Оксалат N-(ацетиламино)-N-Ц?- 3-(2-(диметиламино)этил)-I H-индол-5-ил) этил1метиламино) бензолацетамида.

4-(Ацетиламино)бензолуксусную кислоту (696 мг) растворяли в судом диметилформамиде (30 мл), содержащем триэтиламин (0,56 мл) в атмосфере азота,, Раствор охлаждали в ледяной ванне и добавляли пивалоил хлорид (0,50 мл). Смесь перемешивали в ледяной ванне в течение 1 ч, что-, бы получить. белый осадок, а затем

tIo каплям добавляли раствор свободного основания ди-пара-толуоил-I. — òàðò рат-?- (3-(?-(диметиламино)этил) -IНиндол-5-ил!-H-метилэтанамина (858 мг) в диметилформамиде (20 мл)., Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом, чтобы получить масло, которое суспендировали и подвергали мгновенной хроматографии, в результате чего получали свободное основание предлагаемого соединения по данному примеру (1,11 r) в виде прозрачной смолы. Пробу (892 мг) растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли щавелевую кислоту (18? мг), Полученный в результате раствор обрабатывали 3Р (80 мл) и смесь перемешивали в течение 6 ч до получения предлагаемого соединения по данноМу примеру (1,01 г) в виде белого твердого вещества с температурой т„пл, (пена)

100-110 С.

Пример ы 19-23, Эти примеры иллюстрируют получение 4-(ацетиламино)-N-f2- Р3-(2-(диметиламино)этил)IН-индол-5-илЯбензолацетамида.

В каждом случае, когда при помощи жидкостной хроматографии под высоким давлением (ж.х,в,д,) определяли присутствие двух соединений, эту процедуру осуществляли относительно достоверной пробы с использованием колонны

5 щ- О DНI, осуществляя элюирование сЙесью Cll>rN (68) — Н, О (20) — 0,051 раствор а)(ет:(та натрия, рН которого

° обеспечивали 11» уровне 5 при помощи

6Х-ной уксусной кислоты, объемная скорость 3 мл/мин (выходы приведены в Х от теор,), Пример 19, Раствор трифенилфосфата (1,6 r) и триэтиламина (0,72 мл) в сухом диметилформамиде (40 мл) перемешивали при 20 С в течение 5 мин. Добавляли раствор 4-ацетиламинобензолуксусной кислоты (I г) в сухом диметилформамиде (10 мл) и перемешивание продолжали в течение

l5 мин, Полученную смесь обрабатыва- ли суспензией диоксалата N,.N-диметилIН-индол-3,5-диэтанамина (1,32 г) и триэтиламина (1,2 мл) в сухом диметилформамиде (?О мл) и раствор переО мещивали при 40 С в атмосфере азота в течение 20 ч, в результате чего по-. лучали предлагаемое соединение (ж.х,в,,д. 68Х), Пример 20, Раствор 1,3-дициклогексил-карбодиимида (1,34 г) в СН С1. (10 мл) обрабатывали раствором 4-ацетиламинобенэолуксусной кислоты (1,?5 г) в диметилформамиде (5 мл) и дихлорметане (5 мл) в течение 5 мин при 0-5 С. Полученную в результате суспензию перемешивали в

О течение 10 мин при 0 С и обрабатывали суспензией диоксалата N,N-диметил-lН-индол-3,5-диэтанамина (1,3? г) и триэтиламина (1,25 мл) в сухом ди-. метилформамиде (15 мл7 в течение

5 мин при 0-5 Г, Раствор нагревали до комнатной температуры, перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч и получали предлагаемое соединение по данным примерам (ж.х,в.д. 6? ).

Пример 21.. Раствор оксалилхлорида (0,471 мл) в СН С1 (10 мл) добавляли в смесь диметилформамида (!O мл) и СН С17 (10 мл} при — (1О-!

5) С. После этого перемешивания еще в течение ?О мин при †(6-10) С, метилформамиде (! О мл) в течение

5 мин, Нат(м смесь медленно нагре163

25 Соединение по примеру

Отношение концентраций с одинаковым эффектом (5 HT=1) 0,29

0,4

3,9

0,5

0,39

0,77

0,3?

2,5

0,4 1

30 4

12

17

l 8

7 вали до 20 С и перемешивали в течение 1 ч, после чего получали предлагаемое соединение по данным примерам (ж,х,в,д, 71X), Пример 22. Раствор 4-ацетиламинобензолуксусной кислоты (1,00 г), диоксалата Н,И-диметил-1Ниндол-3,5-диэтанамина (1,32 г), трифенилфасфина (2,0? r) и триэтиламина (3,,29 мл) в смеси диметилформамида (32 мл) и. СН С1 (22 мл) обрао батывали по каплям при 0-5 С раствором СС1 (7,?6 мл) в CHiCl (10 мл) в течение примерно 20 мин, Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч, в результате чего получали предлагаемое.соединение по данным примерам (ж,x ° в.д, 59,67).

Пример ?3, Суспенэию 4-(ацетиламино)бензолуксусной кислоты (1,00 r) в сухом СНС1 (50 мл) пбрабатывали триметилацетилхлоридом (0,72 мл), а затем триэтиламином (1,44. мл), далее смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2,3 ч, в результате чего получали желтый раствор. Добавляли раствор диоксалата N,N-диметил1Н-индол-3,5-диэтанамина (1,32 г) и триэтиламина (1,20 мл) в сухом диметилформамиде (50 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20,7 ч в результате чего получали предлагаемое соединение по данным примерам (ж,х.в,д. 43„77), Полученные соединения очень сильно и селективно сужают пучок сонной артерии у анестезированной собаки, почти не влияя на артериальное давление, Такое действие было подтверждено в лабораторных испытаниях, Гончих собак любого пола весом

7-12 кг анестезировали веронал-натрием (300 мг/кг) после индукции тиопентоном (25 мг/кг, внутривенно),и пентовероналом (60 мг, внутривенно), Затем сосуды удаляли и подготавливали для измерения растяжения.

Приготовление препарата °

Сосудистые полоски подкожной вены ноги и бедра, а также сонной и язычной артерий вырезали по спирали в сосудистые полоскя, Каждую полоску подвешивали с помощью хлопковой нити в ванне для .препарирования орга9427 .18 нов (20 мл), содержащей модифицированный раствор Кребса. Сокращения регистрировали изометрически с исполь5 зованием..вспомогательного устройства с микрощкалой Stuthulll (модель UIi5) прикрепленного к универсальному преобразователю 8tuthum (модель ГСЗ).

Полоски имели длину 1-2 см, воэдейст10 вующее остаточное натяжение составляло 400-500 мг, При проведении испытаний сравнивали девять соединений по изобретению с 5-окситриптамином (5 НТ ) относительно сокращения вьщеленной подкожной вены ноги собаки, реакция соединения 5 НТ была определена как 1 и оценку других соединений осуществляли при сопоставлении их реакций с

20 .реакцией данного соединения, Результаты испытаний приведены в таблице.

4р Предлагаемые соединения не оказывают неблагоприятного э хЬекта при терапевтических дозах и даже при существенно более высоких дозах (испытания проводили Hp. различных живот45

Так, например, соединение по примеру ? не оказывает нежелательного действия при вводе в организм крыс или мартышек в- дозах до 3 мг/кг и

5p ..в организм собак в дозах до l мг/кг (орально), Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения производных

55 индола общей формулы

Н сн, И - -(СНДр A — N (CHa)l (СН z)zW

t СН3 N

Нз Нг т-> — Он

Составитель И, Бочарова l

Техред Л,Олийнык Корректор M.Ñàìáîðñêàÿ

Редактор А.Огар

Заказ 934 Тираж 24) Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина, 101

19 ,163 где к " хлор или метокси-, HzNCO-, Н ЫСОСНа-, СН ЙНСОСН -, Э 2 Н2 > -3

СН СОИНСН Н ЮО р

CH БО NH- или СН 80 NHCHгруппа;

R — водород или С -С -алкил а

R — водород нли С -(-алкил

3 Я 1

А — -СО- или -SO—

m — целое число от 1 до 4, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что.соединение общей формулы

9427

20 .где R и В имеют укаэанные значения,. или его соль подвергают ацилировании кислотой общей формулы

10 где R, Аиш имеют указанные значения, или ее реакционноспособным производным при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды с последующим выделением

15 целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли,