Способ получения 6-[1-или 2')-алкил, илиг, 2'-диалкил-4' (или 5')-

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 25.VI1.1964 (¹ 914075/23-4) Кл. 12р, 9 с присоединением заявки №

МПК С 074

УДК 547.857 1.07(088.8) Приоритет

Опубликовано 07.И1.1965. Бюллетень № 14

Дата опубликования описания 12.VI I I,1965

Государственный комитет по делам

° ъ изобретений Ю и открытий СССР

Авторы изобретения

Заявитель

П. М. Кочергин и И. С. Шмидт

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт имени Серго Орджоникидзе

5с 00 |СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-(1 ИЛИ 2 )-АЛКИЛ, ИЛИ

Г, 2 -ДИАЛКИЛ-4 (ИЛИ 5 )-НИТРОИМИДАЗОЛИЛ-5 (ИЛ И 4 ))-МЕР КАПТО П УР И НОВ

Подписная группа М И

Известен способ получения одного из предлагаемых соединений 6-(1 -метил-4 -нитроимидазолил-5 ) -меркаптопурина кипячением безводного 6-меркаптопурина с 1-метил-4-нитро5-хлоримидазолом в сухом диметилсульфоксиде в присутствии безводного ацетата натрия.

Предлагаемый способ получения 6-(1 (или

2 )-алкил, или 1,2 -диалкил-4 (или 5 )-нитроимидазолил-5 (или 4 ))-меркаптопуринов заключается в конденсации 6-меркаптопурингидрата с 1 (илн 2)-алкил, или 1,2-диалкил-4 (или 5)-нитро-5 (или 4)-галоидимндазолами в водно-спиртовой среде в присутствии сильного основания.

Пример 1. б- (1 -Метил-4 -нитроимидазолил-5 ) -меркаптопурин. 13,9 г технического

6-меркаптопурингидрата в 210 мл воды нагревают до 40 — 45 С и прибавляют при перемешивании 7,8 г 44,1p/р-ного водного раствора едкого натра (или соответствующее количество 10 — 400/О-ного раствора едкого натра). К образовавшемуся раствору натриевой соли

6-меркаптопурина прибавляют 13,1 г 1-метил4-нитро-5-хлоримидазола и смесь кипятят в течение 4 час. Из раствора вскоре выделяет. ся обильный желтый осадок. Реакционную массу охлаждают до 20 — 25 С, непрореагировавшую щелочь нейтрализуют прибавлением нескольких капель уксусной кислоты до рН

5 — 6,5, массу охлаждают до 0 — 10 С, осадок

2 отфильтровывают и промывают водой. Полученный технический б- (1 -метил-4 -нитроимидазолил-5 ) -меркаптопурин без высушивания растворяют при кипении в 5 л воды (с углем). Горячий раствор фильтруют и охлаж-, дают до 0 — 5 С, Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и высушивают при 50 — 60 С.

Получают 15 г чистого 6-(1 метил-4 -нитрои10 мидазоЛил-5 )-меркаптопурина с т. пл. 243—

245 С (с разложением). Упариванием маточного раствора и промывных вод в вакууме с последующей кристаллизацией желтого осад ка из воды (с углем) получают дополнительно

15 4,3 г этого препарата с т. пл. 243 — 244 С (с разложением); Общий выход — 19,3 г (85% теоретического количества) на 6-меркаптопурингидрат, считая его 100%-ным, Найдено, /p. С 38,88; Н 2,64; N 35,12;

2Î S 11,60.

CpHqN702S.

Вычислено, %: С 38,98; Н 2,54; N 35,36;

$11,56.

Пример 2. 6- (1 -Метил-5-нитроимидазо25 лил-4 ) -меркаптопурин.

Суспензию 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в

25 мл этилового спирта нагревают до 40—

45 С, прибавляют при перемешивании 1,4 г

35,9%-ного водного раствора едкого натра, 30 затем 1,6 г 1-метил-4-хлор-5-нитроимидазола

65 и получе .ны.-";.;а. тяо = кигятят в течение г,5 час. Раствор поди»сля;.от соляной кислотой до рН 5 — 6, охлаждают до 0 — 5 С, выделившийся желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают

2,6 г (93,89/9 теоретического количества) техн»ческого 6- (1 -метил-5 -нитроимидазолил-4)меркаптопурина с т. пл. 180 — 192 С (с разло>ьенпем). Двукратной кристаллизацией из воды (с углем) получают 1,8 — 2 г (65 — 72,2% теоретического количества) чистого вещества с т. пл. 209 — 209,5 С (с разложением).

Найдено, %: С 38,25; Н 2,79; N 34,95;

S 11,31.

С9Н-,Х,0 $.

Вычислено, 9/p. С 38,98; Н 2,54; N 35,36;

S 11,56.

П р» м е р 3. 6- (2 -метил-4 (или 5) -нитро»мидазол»л-5 (ил» 4 )-меркаптопурин.

К суспе»з»» 1,7 г 6-меркаптопуринг»драта в 20 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, пр»бавляют 1,12 г 35,9%-ного водного раствора едкого натра, затем 2,06 г 2-метил-4 (или 5)-нитро-5 (или 4)-бромимидазола. Раствор кипятят в течение 6 час, подкисляют уксусной кислотой до рН 5 — 6. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток промывают водой, растворяют в 15 мл разбавленного водного раствора аммиака, нагревают с углем, фильтруют и подкисляют уксусной кислотой до рН 5 — 6. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Получают 1,4 г (50,5% теоретического количества) 6-(2 -метил-4 (или 5 )-нитроимидазол»л-5 (»л и 4 ) -мер каптопурина в виде желтых кристаллов с температурой разложения выше 250 С.

Найдено, %: $11,52; С 38,94; Н 2,81;

N 34,93.

C9H7NyOzS.

Вычислено, %: $11,56; С 38,98; Н 2,54;

N 35,36.

Пример 4. 6-(2 -Этил-4 (или 5 ) -нитроим»дазолил-5 (нли 4 ) -меркаптопурин.

К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в 25 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют 0,95 г 44,1%-ного водного раствора едкого натра, затем 2,2 г 2-этил-4 (или 5) -н»тро-5 (или 4) -бромимидазола. Раствор кипятят в течение 5 час, при этом выделяется желтый осадок, Реакционную массу подкисляют уксусной кислотой до рН 5 — 6, охлаждают до 0 — 5 С, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,25 г (77,39/9 теоретического количества) технического 6-(2 -этил-4 (или 5 )-нитроимидазолил-5 (или 4 )-меркаптопурина с т, пл.

228 — 230 С (с разложением). Чистый препарат получают кристаллизацией технического продукта из 50%-ного водного раствора демитилформамида или переосаждением уксусной кислотой из водного раствора аммиака. Выход 1,8 — 2 г (62,1 — 69% теоретического количества), т. пл. 230 — 232 С (с разложением).

4

Найдено, %; С 41,33; Н 3,07; N 34,05;

$11,09.

C 1îÍ9N7Î9$.

Вычислено., %: С 41,23; Н 3,11; N 33,66;

$11,01.

П р и мер 5. 6-(1 -Этил-2 -метил-4 -нитроимидазолил-5 ) -меркаптопурин.

К суспензии 1,52 г 6-меркаптопурингидрата в 30 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют 1,1 г 35,99/р-ного водного раствора едкого натра и 1,7 г 1-этил-2-метил-4-нитро-5-хлоримидазола. Раствор кипятят в течение 6 час, нейтрализуют соляной кислотой до рН 5 — 6, охлаждают до 0 — 5 С, желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,4 г (90o/> теоретического количества) технического 6-(1 -этил2-метил-4 -нитроимидазолил-5 ) - меркаптопурина с т. пл. 210 — 2!7 С (с разложением).

Перекристаллизацией из воды (с углем), а затем из спирта получают чистое вещество с т. пл. 217 — 218 С (с разложением).

Найдено, %: С 43,06; Н 3,61; N 32,30;

$10,14.

СиНи1Ч709$.

Вычислено, o/p, С 43,27; Н 3,63; N 32,11;

$10,5.

П р и м ер 6. 6-(1 -Пропил-2 -этил-4 -нитроимидазолил-5 )-меркаптопурин.

К суспензии 1,52 г 6-меркаптопурингидрата в 30 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют 1,1 г 35,9%-ного водного раствора едкого натра и 2 г 1-пропил-2-этил-4нитро-5-хлоримидазола. Реакционную массу кипятят в течение Ф час, затем подкисляют уксусной кислотой до рН 5 — 6, охлаждают до

0 — 5 С, желтый осадок отфильтровывают, промывают .водой и высушивают. Получают

2,83 г (97,6% теоретического количества) вещества с т. пл. 179 — 192 С (с разложением).

Перекристаллизацией из воды (с углем), а затем из спирта получают чистый 6-(Г-пропил-2 -этил-4 -нитроимидазолил-5 )- меркаптопурин с т. пл. 203 †2 С (с разложением).

Найдено, %: С 47,14; Н 4,90; N 2985

$9,66.

С13 Н151Ч702$.

Вычислено, %: С 46,84; Н $,45; N 29,41;

S 9,62.

Пример 7. 6- (I -Пропил-2 -этил-5 -нитроимидазолил-4 ) -меркаптопурин, К суспензии 1,52 г 6-меркаптопурингидрата в 30 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют 1,1 г 35,9%-ного водногораствора едкого натра и 2 г 1-пропил-2-этил-4-хлор-5нитроимидазола. Смесь кипятят в течение

6 час, подкисляют уксусной кислотой до рН

5 — 6, охлаждают до0 — 5 Ñ,æåëòûé осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 1,5 г (51,7% теоретического количества) вещества с т. пл. 173 — 174 С (с разложением). Упариванием спиртового маточного раствора выделяют дополнительное количество этого вещества. Перекристаллизацией из этилового спирта (с углем) получ31от чистый 6- (1 -пропил-2 -эти", » - низооимидазолил-4 )-меркаптопурин с т. pJl. 18>,5—

184"С.

Найдено, >/p. С 47,08; Н 4,50; N 29,28;

S 943. 5

С1зН1ь1М О2$.

Вычислено, %: С 46,84; Н 4,54; N 29,41;

$9,62.

П р и м ер 8. 6-(1 -н. Бутил-2 -н. пропил-4 нитроимидазолил-5 ) -меркаптопурин. 1О

К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в

30 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют 1,1 г 35,9p/>-ного водного раствора едкого натра и 2,5 г 1-н. бутил-2-н. пропил-4-нитро-5-хлоримидазола. Раствор кипя- 15 тят в течение 4 час, подкисляют уксусной кислотой до рН 5 — 6, охлаждают до 0 — 5 С, желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 3 г вещества с т. пл. 189 — 192" С. Упариванием спиртового маточного раствора в вакууме досуха и промыванием остатка водой выделяют дополнительно 0,59 г вещества с т. пл. 189 — 194 С.

Общий выход технического продукта 3,59 г (99,5p/р теоретического количества). После 25 двукратной кристаллизации из 30%-ного водного этанола получают 2,8 г (777ojp теоретического количества) чистого 6-(1-н. бутил-2-н. пропил-4-нитроимидазолил-5 ) - меркаптопурина с т. пл. 198,5 — 200 С (с разложением).

Найдено, %: С 49,73; Н 5,30; $8,84.

С 15Н19! !102$.

Вычислено, %: С 49,85; Н 5,30; S, 8,72.

Пример 9. 6- (1-н. Бутил-2 -и. пропил-5 нитроимидазолил-4 ) -меркаптопурин.

К суспензии 0,9 г 6-меркаптопурингидрата в

20 мл этилового спирта, нагретой до 45 С, прибавляют 0,7 г 44,1%-ного водного раствора едкого натра, затем 1,3 г 1-н, бутил-2-н. пропил-4-хлор-5-нитроимидазола. Раствор 4О кипятят в течение 4 час, охлаждают до 20—

25 С, подкисляют уксусной кислотой до рН

5 — 6, охлаждают при 0 — 5 С, выделившийся желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 1,8 г (94% 46 теоретического количества) технического продукта с т. пл. 150 — 160 С (с разложением).

Двукратной кристаллизацией из 40%-ного водного этанола (с углем) получают 1 г (52,5% теоретического количества) чистого

6-(1 -н, бутил-2-н. пропил-5 -нитроимидазолил-4 ) -меркаптопурина с т. пл. 155 — 157 С (с разло>кением) .

Найдено, %: С 49,58; Н 5,17; N 27,08;

S8,,84. 55

C1gH1gNqO2S.

Вычислено, %: С 49,85; Н 5,30; N 27,13;

S 8,87.

Пример 10. 6- (1 -Изобутил-2 -изопропил4 -нитроимидазолил-5 ) -меркаптопурин. 60

К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в 30 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют 0,95 г 44,1%-ного водного раствора едкого натра и 2,5 г 1-изобутнл-2-изопропил-4-нитро-5-хлоримидазола, Раствор ки- 65 пятят в теч»ен»и»е 4»»ас затем по,> .;, „ суснои кислотой до рН 5 — 6, растворитель о1гоняют в вакууме, желтый остаток промывают водой и высушивают. Получают 3,55 г (98,5p/о теоретического количества) технического 6- (1 -изобутил-2 -изопропил-4 -нптроимидазолил-5 )-меркаптопурина с т. пл. 224—

226 С (с разложением). Двукратной кристаллизацией из 30%-ного водного этанола (первый раз с углем) получают 2,7 г (752/, теоретического количества) чистого препарата с т. пл. 233 — 235,5 С (с разло>кением).

Найдено, %: С 50,07; Н 5,44; М 27,05; S 8,78.

С,.-Н19И,О2$.

Вычислено, %: С 49,85; Н 5,30; U 27,13;

$8,87.

Пример 11. 6- (1 -н. Ам ил-2 -н. бутил-4 нитроимидазолил-5 ) -меркаптопурин.

Суспензию 1,3 г 6-меркаптопурингидрата в

25 мл этилового спирта нагревают до 40—

45 С, прибавляют 0,73 г 44,1%-ного водного раствора едкого натра и 2,1 г 1-н. амил-2-н. бутил-4-нитро-5-хлоримидазола. Раствор кипятят в течение 4 час, охлаждают до 15—

20 С, подкисляют уксусной кислотой до рН

5 — 6, охлаждают до 0 — 5 С, желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,17 г (72,4% теоретического количества) технического 6-1 -н. амил2 -н. бутил-4 -нитроимидазолнл-5 ) -меркаптопурина с т. пл. 198,5 — 205 С (с разло>кени- ° ем), Упариванием спиртового маточного раствора можно выделить дополнительное количество этого вещества. Двукратной перекристаллизацией из 50>/»>-ного водного этанола (первый раз с углем) выделяют чистый препарат с т. пл. 204,5 — 205 С (с разложением).

Найдено, %: С 52,58; Н 6,25; N 25,60;

$7,99.

С1 Н22Ny02S °

Вычислено, %: С 52,42; Н 5,95; Д 25, 18;

S 8,23.

Пример 12. 6-(1 -Изоамил-2 -изобутил-4 нитронмидазолил-5 ) -меркаптопурин.

К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидргта в 30 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют 0,95 г 44,1%-ного водного раствора едкого патра, затем 2,74 г 1-изоамнл-2-изобутил-4-нитро-5-хлоримидазола. Реакционную массу кипятят в течение 4 час, затем охла>кдают до 15 — 20"С, подкисляют уксусной кислотой до рН 5 — 6, охлаждают при 0—

5 С, желтый осадок отфильтровывают, промы вают водой и высушивают. Получают 2,7 г (69,3% теоретического количества) 6-(! -изоамил-2 -изобутил-4 -нитроимидазолил-5 ) - меркаптопурина с т. пл. 193 — 194 С (с разложением). Препарат, очищенный кристаллизацией из 75%-ного водного спирта (с углем) или переосаждением петролейным эфиром из раствора в хлористом метилене, имеет т. пл.

195 — 196 С (с разложением).

Найдено, o/p. С 52,49; Н 6,04; N 25,40;

S 8,38, С17Н21К702$.

Вычислено, %; С 52,42; Н 5,95; N 25,!8, S 8,23.

П р имер 13. 6-(1 -н. Гексил-2 -н, амил-4 нитроимидазолил-5 -меркаптопурин.

К суспензии 2,08 г 6-меркаптопурингидрата в 40 мл этилового спирта, нагретой до 43 С, прибавляют 1,2 г 44,1%-ного водного раствора едкого натра и 3,7 Г 1-н. гексил-2-н. амил4-питро-5-хлоримидазола, Раствор кипятят в течение 4 час, охлаждают до 18 — 25 С, подкисляют уксусной кислотой до рН .5 — 6, растворитель отгоняют в вакууме, желтый остаток (5, г без высушивания) промывают водой и кристаллизуют из 50%-ного водного этанола (с углем), а затем — из смеси бензол-петролейный эфир (4: !). Получают 2,9 г (56,9% теоретического количества) чистого

6- (1 -и. гексил-2 -н. амил-4 -нитроимидазолил5 ) - мер ка птопур и н а с т, пл. 148 — 149 С (с р азлогкением) .

Найдено, %: С 54,23; Н 6,15; N 23,65;

S 8,17.

С еНэтМтОэ$.

Вычислено, %: С 5465; Н 6, 52; N 2348;

S 758

П р и м ер 14. 6-(! -Изоамил-2 -изобутил-5 нитроимидазолил-4 ) -меркаптопурин.

К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в 30 л л этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют г 44,1%-ного водного раствора едкого натра, затем 2,74 г,1-изоамил-2-изобутил-4-хлор-5-нитронмидазола и полученный раствор кипятят в течение 3,5 час. Реакционную массу охлаждают, подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 5 — 6, осадок (хлористый натрий) отфильтровывают. Спиртовой фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в дихлорэтане, раствор промывают водой, сушат над сернокислым натрием, растворитель отгоняют в вакууме, кристаллический осадок промывают эфиром и высушивают. Получают 1,85 г (45,5% теоретического количества) технического препарата с т. пл. 134 —.138 С. Вещество дважды кри172814

8 сталлизу1от из 50p/о-ного водного этанола.

Выход 1,5 г (36,8% теоретического количества); т. пл. 135 — 135,5 С.

Найдено, %: С 50,21; Н 5,90; N 24,32;

5 S 7,93; НэО 4,46.

С17Н27М702$ Н20.

Вычислено,

S 7,86; Нэ0 4,42.

Пример 15. 6- (1 Этил-2 -метил-5 нитрои10 мидазолил-4 ) -меркаптопурин.

К суспензии 4,7 г меркаптопурингидрата в

60 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют 3 г 44,1%-ного водного едкого натра, затем 5,1 г 1-этил-2-метил-4-хлор-5-нит15 роимидазола и раствор кипятят в течение

3 час. Реакционную массу охлаждают, подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН

5 — 6, осадок (хлористый натрий) отфильтровывают. Спиртовой фильтрат выпаривают в

20 вакууме, остаток промывают эфиром и высушивают, Получают 4,9 г (58,3% теоретического количества) технического препарата с т. пл. 158 — 159 С (с разложением), После двойной кристаллизации из 50%-ного водного эта2б иола получают 3,92 г (46,5%) чистого вещества с т, пл. 160,5 — 161 С.

Найдено, %: С 4242; Н 399; N 31,37 и

10,20; НаО 2,62.

С11Н 12Х702 — Н20.

Вычислено, о/p . С 42,03; Н 3,85; N 31,19 и

10,20; НэО 2,87.

Предмет изобретения

Способ получения 6-}I -(или 2 )-алкил, или

1, 2 -диалкил-4 (или 5 )-нитроимидазолил-5 (или 4 )1-меркаптопуринов, отличающийся

40 тем, что 6-меркаптопурингидрат обрабатывают с 1 (или 2)-алкил, или 1,2-диалкил-4 (или 5)нитро-5 (или 4)-галоидимидазолами в водноспиртовой среде в присутствии сильного основания, например едкого патра.

Составитель И. Бочарова

Редактор Н. А. Джарагетти Техред А. А. Камышнииова Корректор О, И. Попова

Заказ 1882/11 Тираж 575 Формат бум. 60 90 /э Объем 0,44 иэд. л. Цена б коп.

Ц1-1ИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2