Способ получения 6-меркаптопурина и его 9-замещенных

 

О Il И С А Н И E l77894

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Санга Советэнна

Соцнапнэтнпээ.:;-:в

Реэпубгнн

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Зависимое от авт. свидетельства ¹

Кл. 12р, 7ог

12р, 10

Заявлено 14.Х.1961 (№ 748662/23-4) с присоединением заявки №,"11ПК С 07d

С 07d

УДК 547.857.3.07(088.8) Приоритет

Опубликовано 08.1.1966. Бюллетень № 2

Комитет по делам нзобретеннй н отнрытнй прн Совете Министров

СССР

Дата опубликования описания 23.11,1966

Авторы изобретения

Армии Земмер (Германская Демократическая Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕРКАПТОПУРИ НА

И ЕГО 9-ЗАМЕ1.ЦЕННЫХ

Изобретение касается способа получения

6-меркаптопурина и его производных замещением в 9-положении.

Известен способ получения б-меркаптопурина циклизацией 4,5-диамино-б-меркаптопиримидина. Процесс протекает в две стадии.

С целью упрощения и сокращения времени процесса, предложено получение 6-меркаптопурина и его алкил-, арил- и аралкилзамещенных в 9-положении путем циклизации соответствующих ¹-замещенных 4,5-диамино-бмеркаптопиримидина или 4-формамидо-5-амино-б-меркаптопиримидина в присутствии циклизующего агента, например щелочного формамида. Подщелачивают формамид концентрированной натриевой или калиевой щелочью, причем циклизация производных пиримидина в соответствующие производные пурина протекает полнее при соотношении 1 — 1,2 лоль щелочи на 1 моль производного пиримидина.

Формамид может являться растворителем, и этом случае целесообразно использовать

5 — 10-кратный избыток формамида, При соблюдении всех указанных условий циклизация завершается через 5 — 20 мин. Производные пури«а получаются с высоким выходом и достаточной степенью чистоты.

Пример 1. 9 г 4,5-диамино-б-меркаптопиримидииа, 3 г гидроокиси натрия и 45 мл формамида быстро нагревают в открытой колбе до кипения. Желтый раствор кипятят

20 ишн, затем раствор охлаждают, разбавляют 200 1гл воды. Выпадает б-меркаптопурин.

После нескольких часов продукт отсасывают и растворяют в 200 нгл 1,5%-ной натриевой щелочи, раствор смешивают при нагревании с 0,5 г активированного угля, фильтруют и подкисляют 10 1гл соляной кислоты рН 4.

После длительного стояния продукт отсасы10 вают, промывают водой и высушивают при

80 С. Выход 9,7 г (90% от теоретического) светло-желтого чистого кристаллического

6-меркаптопурина и Н О.

Также хорошо можно провести реакцию с гидроокисью натрия, эквивалентной количеству гидроокиси калия.

Пример 2. 3,5 г 4-амино-5-формиламиноб-меркаптопиримидииа, 1 г гидроокиси натрия и 45 л.:г формамида медленно нагревают в от20 крытой колбе до кипения. Раствор кипятят

15 1гггн. Затем продукт обрабатывают, как описано в примере 1. Выход 3,1 г (88% от теоретического) 6-меркаптопурина и НеО.

П р м е р 3. 3.08 г 4-метиламино-5-ампно-625 эгеркаптопиримид на. 1 г гидрата окиси натрия и 16 аьг формамида быстро нагревают до кипения и кипятят около 12 тгн, причем из чистого желтого раствора через 3 1шн выпадагот желтые кристаллы. После того как смесь

30 охладится, добавляют около 50 «.г воды

177894

Предмет изобретения

Составитель И. Кривошеина

Редактор Л. Г. Герасимова Техред Т. П. Курилко Корректоры: Г. E. Опарина н Л. E. Марисия

Заказ 200/13 Тираж 600 Формат бум. 60X90 /8 Объем 0,16 изд. л. Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр, Сапунова, 2 (pH 6). Через несколько часов кристаллы отсасывают, промывают водой, растворяют в разбавленном горячем растворе щелочи и снова при помощи соляной кислоты выделяют кристаллы. Выход 3,1 г (95% от теоретического) 9-метил-б-меркаптопурина.

Пример 4. 25 г 4-фениламино-5-нитро6-хлорпиримидина, 150 лиг диоксана и 600 лл

1 н. раствора гидросульфита калия на водяной бане при перемешивании нагревают в течение 2,5 — 3 час в открытом сосуде. В продолжение этого времени в раствор (осторохкно подкисленный ледяной уксусной кислотой) медленно подают сероводород. После некоторого стояния смесь отсасывают на холоду, сырой остаток хорошо размешивают в

400 игл холодной 0,4 и. щелочи натрия (пока не растворится сера), после чего смесь фильтруют. Фильтрат подкисляют ледяной уксусной кислотой. Через несколько часов осадок отсасывают и продукт перекристаллизовывают из изопропанола.

Из 18,5 г (85% от теоретического) 4-фениламино-5-амино-6-меркаптопиримидина при температуре 222 С образуются темные капельки, при 228 С они переходят в темную жидкость.

2,2 г 4-фениламино-5-амино-6-меркаптопиримидина, 0,5 г гидроокиси натрия и 20 лл формамида кипятят 25 л ин, за это время частично выпадает соединение пурина. Охлажденную смесь разбавляют 40 лл воды и в случае необходимости слабо подкисляют соляной кислотой. Осадок отсасывают, растворяют в горячем разбавленном растворе натриевого основания, после чего продукт снова высаживают соляной кислотой. Выход 2,1 г (91% от теоретического) 9-фенил-6-меркаптопурина; т. пл. 300 С.

Пример 5. 26,4 г 4-бензиламино-5-нитро-6хлорпиримидина, 150 лл диоксана и 600 лгл раствора гидросульфита калия смешивают и обрабатывают, как описано в примере 4. Выход 17,2 г (75% от теоретического) 4-бензиламино-5-",.ìèíî-6-меркаптопиримидина; т. пл.

192 †1 С, 2,3 г 4-бензиламипо-5-амино-6-меркаптопиримидина, 0,5 г гидроокиси натрия и 20,нл

15 формамида кипятят 9 — 15 лгик, за это время частично выпадает продукт. Смесь разбавляют 20 лл воды и спустя несколько часов отсасывают соединение пурина, которое затем растворяют в теплой разбавленной натриевой

20 щелочи и снова высаживают соляной кислотой. Выход 2,1 г (91% от теоретического)

9-бензил-6-меркаптопурина; т. пл. 300 С, Способ получения 6-меркаптопурина и его

9-замещенных циклизацией соответствующих

Хв-замещенных 4,5-диаглино-б-меркаптопиримидина или 4-формамидо-5-амино-6-меркапЗО топиримидина в присутствии циклизующего агента, отличающийся тем, что, с целью упрощения и сокращения времени процесса, в качестве циклизующего агента применяют щелочной формамид.