Способ получения производных галоидпиридина
Изобретение относится к гетеро-..2циклическим соединениям, в частности к получению производных галоидпиридина ф-лы N = СС1-СС1=СН-СС1=С/'о-СН COOR где R - этил или изопропил, которые г используют в синтезе биологически Iактивных соединений. Цель - упрощение процесса. Получение ведут из водных суспензий, содержащих галоидпиридинат и эквимолярное количество галоидного сложного эфира ф-лы Z-CHg^-C/O/OR, где Z-C1 или Вг, R указано выше, в щелочной среде в присутствии четвертичной соли аммония и карбонатного буфера. 3 з.п. .ф-лы.Изобретение относится к способу получения производных 0-алкилированного галоидпиридината формулыо сГ?^оснх-окС1С1iгде R - этил или изопропил, которые находят применение в синтезе биологически активных соединений.Известен способ получения соединения формулы/Ггде X - водород или галоид;Y - водород, галоид или группа N к'к*" (где R' и R" - водород или низший алкил)jR^» водород или метил;К-- низший алкил,взаимодействием галоидопиридинатов щелочного металла с низшим алкиловым сложными эфирами альфа-хлорили альфа-бром-уксусной кислоты в инертной органической среде в щелочных условиях в присутствии каталитически активного количества четвертичной аммониевой соли, имеющей минимальную растворимость не менее 1 вес.^ в реакционной среде при 25°С с общим содержанием углеродных скоплений не менее 10 атомов углерода.Недостаток известного .способа получения соединений формулы I состоит в том, что синтез необходимо проворить в органической среде, такой как^ о о о о о>&OJ
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ, ИЗОБРЕТЕНИЯ
К IlATEHTY
О
О
О
Cl N ОСН С-OB
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И (ЛНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 4203736/04 (22) 30.11.87 (31) 936548 (32) 01.12.86 (33) US (46) 30.01.92. Бюл. И 4 (71) Дзе Дау Кемикал Компани (US) (72) Тимоти Дж. Эйдавей (US) (53) 547.821.2.07(088.8) (56) Патент США У 3969360, кл. С 07 D 213/26, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ГАЛОИДПИРИДИНА (57) Изобретение относится к гетеро-.
Изобретение относится к способу получения производных О-алкилированного галоидпиридината формулы где R - этил или изопропил, которые находят применение в синтезе биологически активных соединений, Известен способ получения соединения формулы
<,>ЯМ., 1 709906 А 5 (51)5 С 07 D 213/61 (С 07 D 213/61, 2I3:30),2 циклическим соединениям, в частности к получению и оизво ных галоидпиридина Ф-лы И = CCl-СС1=СН-CCl =C О-Сн СООК где R - этил или изопропил, которые используют в синтезе биологически ,активных соединений. Цель " упрощение процесса. Получение ведут из водных суспензий, содержащих галоидпири" динат и зквимолярное количество галоидного сложного эфира Ф-лы
Z-СН -С/О/OR, где Z-Cl или Br, R указано выше, в щелочной среде в присутствии четвертичной соли аммония и карбонатного буфера. 3 з.п. Ф-лы.! где X - водород или галанд;
Y - водород, галоид или группа
N R R (где R u R — водород или низший алкил);
R " водород или метил; к - HH3NHH BJlKHJ1 взаимодействием галоидопиридинатов щелочного металла с низшим алкиловым сложными эфирами альфа-хлор- или альфа-бром-уксусной кислоты в инертной органической среде в щелочных условиях в присутствии каталитически активного количества четвертичной аммониевой соли, имеющей минимальную растворимость не менее 1 вес.3 в реакционной среде при 250С с общим содержанием углеродных скоплений не менее 10 атомов углерода.
Недостаток известного, способа получения соединений формулы I состоит в том, что синтез необходимо прово1дить в органической среде, такой как
1709906 гексан, бензол, толуол, ксилол, хлористый метилен, хлороформ и т.п.
Цель изобретения - упрощение про" цесса.
Поставленная цель достигается тем, что согласно предлагаемому способу взаимодействие водной суспензии, содержащей галоидпиридинат формуль> l 0 с эквимопярным количеством i àëGèäî1 замещенного сложного эфира формулы
Предлагаемый способ позволяет использовать смеси, содержащие натрие-" вую соль галоидпиридината аммония и воду, без добавления органического растворителя, а также упростит= про-" цесс получения О-алк>лпированных галоидпиридинатов путем уменьшения чиспа стадий.
Фазопревращающлм катализатором предпочтительно является соль четвертичного аммо>->иевсго основания, наиболее предпочтительно - бромид тетра-н-бутиламмония.
Соли четвертичного аммониевого Gc-. нования приемлемые для использования в качестве катализаторов по предлагае мому способу, включают в основном побое соединение из известного класса солей четвертичного аммониевогG GcHG вания и солей фссфония. Соли четвертичного аммониевого основания могут характеризоваться минимальной раст" воримостью, равной по меньшей мере 1 вес.4, в жидкой реакционной среде при 25 С и обычно имеют в общей слс>н= ности 4 атома углерода, предпочти . тельно 12 - 31 атом углерода. Соли аммония можно представить формулой
К В К К О Л
C I
: ./ где Е - хлор или бром;
R - этил или изопропил„, происходит в присутствии четвертич-ной аммониевой соли в присутствии
25 карбонатного буфера. в которой R „— R — углеводородные группы >,например, алкил, арил, алкарил аралкил и циклоалкил), Î+ - квартованный атом азота.
Кроме ТОГО К1 мОжет сОединяться в Rg
1>
> с образованием 5- или 6-членного гетероцикпического соединения, включаю" щегG пс крайней мере один квартованнь>й атом азота в кольце, а также может содержать сдлн несмежный атом азота, кислорода или серы в кольце.
Обычно R, — R<, представляют углеводородные группы с 1 — 12 атомами уг.перода.
А является инертным нейтрализующим анионом и может меняться в cooTEieTcTвии с потребностями„ Под терми=ном инертный подразумевается инертныл в настоящем процессе, Хлорид и бромид являются предпочтительными анионами, а ;,ругие приемлемые анионы включают, например, фторид, йодид, бисупьфат, ацетат, тсзилат и бензоат.
В качестве иллюстрации можно. привести следующие соединения: сопи тетраалкиламмония, такие как хпориды тетра-н-бутил-, тетрагекслл-, три-н-бу" тигметил-, цетилтриметип-, триоктилме>ил- и тридецилметипаммония, их бромиды, бисульфаты и тсзилаты, соли аралкипаммония, .такие как хпсрид тетрабензиламмония, хпориды и бромиды бензиптриметил-, бензилтриэтил-, бензлптрибутип- и фенэтил-триметипаммон>".я;, соли ариламмония, такие как фторид, хлорид или бромид три>1>енилметиламмония, брсмид N,N,N-триметипанилина.. бисульфат N,N-диэтил"N-метиланилина, хпоридтриметилнафтиламмония, хпорид и тозипат пара-метилфенилтриметиламмония, 5- и 6-чпенные гетероцикпические соединения, содержащие пс кра>лней мере один квартованный атом азота в кольце, такие как хлорид N-метилгиридина или метилсульфат, йодид N-гексилпиридина, хлорид !
,,4-пиридил}=триметиламмония, 1-метил-1-азабициклс(2,2,1)гептанбромид, N„N-дибутилморфолинхлсрид, N-этилтиазслхлорид и N-бутилпирролхлориды и соответствующие соли фосфония.
Голи аммония более предпочтительны гс сравнению с солями фосфония. Примпе:л |ми катализаторами являются соли бензиптриэтил-, тетра-н-бутип- и три=я-бутилметипаммсния, причем особое предпочтение отдается тетра-н-бутиламмонию, 1709906 фазопревращающие катализаторы ис" Термин "суспензия" означает гомопользуются в этом .способе в неболь- генную или гетерогенную смесь воды и ших, но каталитических количествах, необходимого галоидпиридината формуНапример, количества от..0 1 до лы II
20 мас.Ф, исходя из процентного со" Вода, соединяемая с галоидпиридиотношения реагентов, являются прием- натом, берется в таком количестве, лемыми, при этом предпочтительно ис- чтобы уровень галоидпиридината в вод" пользовать 0,! - 10 мол.4, а наиболее ной суспензии мог изменяться от 5 предпочтительно 1-5 мол.Ф. !0 до 95 ве .4, предпочтительно от 60
Для получения и сохранения гало" до 80 вес.Ф. идпиридината щелочного металла в ани" Водная суспензия может содержать онной форме или в форме соли до и во неочищенные продукты или загрязняювремя реакции с галоидозамещенным щие примеси, которые не оказывают сложным эфиром используется основа- 1 вредного влияния на реакцию между ние и/или буфер. Основание или -буфер галоидпиридинатом и галоидзамещенным также сохраняют устойчивость галоидо- сложным эфиром. Такие материалы мозамещенного сложного заира и О-алки- гут включать побочные продукты, облированного галоидпиридината форму- разующиеся в процессе получения ислы I, выделенного из него в результа- 20 ходных материалов пиридината, которые те гидролиза. Основание и/или буфер содержат хлористый или бромистый нат" можно представить формулой МТ, где рий. Обычно по мере уменьшения гидИ независимо от другого элемента ролитической устойчивости галоидозапредставляет щелочные металлы (!!а, мещенного сложного эфира используетК, Li) и щелочноземельные металлы 25 ся меньшее количество воды, например (Ca, Ng) либо аммоний (МН4) или лю" со сложным метиловым эфиром, который бой приемлемый противокатион; Т не- более чувствителен к гидролизу, чем зависимо от другого элемента пред« сложный этиловый эфир, ставляет гидроокись (ОН), бикарбонат. Галоидпиридинаты формулы II могут (HC0>), карбонат (СО ), фасфат (РО ), 30 быть получены в результате взаимодейкислые фосфаты (НРО,!.), двукислый ствия необходимого галоидпиридинола фосфат (Н РО ) и борат (ВО ) или лю- с 10 вес.3 NaOH, что позволяет полубой другой анион, пригодный для обес - чить водную смесь, содержащую целепечения соответствующего показате- вой галоидпиридинат щелочного металля рН. ла. Количество воды, соединяемой с
Количество основания и/или буфера,. галоидпиридинатом, можно уменьшить применяемого в этом способе, может до желаемого уровня с помощью обычных изменяться от 1 до 1 5 моль основа" методов, таких как выпаривание или ния и/или буфера на моль галоидпи" фильтрование. ридинола (моли основания или, буфера: 40 Сложные алкиловые эфиры а-хлормоли пиридинола), предпочтительно или бромуксусной кислоты (или npo1jl!!. пионовой кислоты) формулы III также
Галоидпиридинаты формулы II могут хорошо известны. Сложные алкиловые взаимодействовать с галоидозамещен" эфиры а-хлоруксусной кислоты могут ным сложным эфиром формулы III в эк" 45 успешно применяться в этом способе, вимолекулярных отношениях в интерва- а наиболее предпочтительными являютле от .0,90:1 до 1,5:1, наиболее пред- ся сложные этиловые и изопропиловые почтительно 1,15:1 (галоидзамещенный. эфиры а-хлоруксусной кислоты. сложный эфир:галоидпиридинат). I
1 Реакция алкилирования может осуВзаимодействие галоидпиридината ществляться посредством смешивания и галоидзамещенного сложного эфира галоидпиридината и катализатора с не" осуществляется при температуре от большим избытком сложного эфира гатемпературы окружающей среды до 120 C лоидуксусной кислоты (избыток р дпочтительно 60 - 80 С. Взаимо- K 30 мол.3) и нагрева. Порядок смедействие обычно осуществляется при . шивания компонентов не имеет критиатмосферном давлении с перемешиванием ческого значения для осуществления или с помощью другого способа взбал- предлагаемого способа. Если содержа тывания. ние воды составляет менее 353 по оа
1709906 ношению к пиридинату, то пиридинат медленно добавляют к остальным компонентам с тем, чтобы избежать высо" кой вязкости, которая первоначально возникает при одновременном смешивании всех кЬмпонентов. Поскольку к реакционной смеси не добавляется ор,ганический растворитель, желательно, чтобы необходимая температура реакции 10 была выше температуры плавления сы" рого продукта.
После завершения реакции целевого соединение О"алкилированного гало" идпиридината формулы I выделяют с по- 15 мощью обычных процедур выделения, та" ких как разделение фаз, перегонка или рекристаллизация. Остатки катализатора и неорганические соли, находящиеся в водной фазе, обычно удаляют посредством, например, простой промывки, ионообменной обработки или фильтрации.
Пример 1. Получение этил 2- (3,5,6-трихлор-2-пиридинилокси) - 25
-ацетата.
В 250-миллилитровую колбу с круглым основанием, оснащенную пневматической мешалкой, чехлом термопары и обратным холодильником, загружали 30
96,5 г (0,79 моль) этил-2-хлорацетата (ETCA), 5,7 г (0,018 моль) бромида тетра-н-бутиламмония (ТВАВ), 4 г (0,038 моль) карбоната натрия (Na Через 3 ч после добавления 3,5,6-трихлор"2-пиридината натрия было установлено, что конверсия 3,5,6-трихлор-4-пиридината натрия составила 100ь, Эту смесь разбавляли 250 мл воды, нагретой до 70 С. Процедура разделения .фаз этой смеси позволила получить 196,7 г сырого органического продукта. Анализы сырого продукта позволили установить наличие 90,14 этил-2"(3,5,6-трихлор-2-пиридинилок- си)ацетата (выход 92,13). Общее содержание выделенных соединений 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия в сыром продукте 981. Пример 2. В реакционном обо" . рудовании, аналогичном оборудованию, описанному в примере 1, смешивали 90,1 г (0,37 моль) 90,54-ного 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия, 21,6 г (0,37 моль) хлористого натрия (ИаС1), 71,9 r воды с образованием 56 вес.4 водной суспензии галоидпиридината. К этой суспензии добавляли 3,12 г (0,0097 моль) бромида тетра-н-бутил" аммония, 1,25 г ИаНСО и 2,5 г Иа СО Эту суспензию нагревали до 65ОС и добавляли 53 г (0,433 моль) этил-2-хлорацетата. Через 2,5 ч температуру повышали до 70 С. По истечении в о общей сложности 11 ч реакции реакционную смесь анализировали, что позволило установить 99,8/-ную конверсию 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия, .и разбавляли 125 мл горячей воды. Процедура разделения- фаз позволяла получить 105,4 r .сырого opra" нического продукта. Посредством ана" лиза в этом сыром продукте было обнаружено 93,13 этил-2-(3,5,6-трихлор-2-пиридинилокси)ацетата (выход 93,2i). Содержание 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия 991, Пример 3. В реакционном оборудовании, аналогичном оборудованию, описанному в примере 1, смешивали 60 r (0,21 моль) 771-ного 3,5,6-трихлор"2-пиридината натрия, 64 r (1,09 моль) NaC1, 171 г воды с обра" зованием 21 вес.4 водной суспензии галоидпиридината. К этой суспензии добавляли 2,65 г (0,003 моль) бромида тетра-н-бутиламмония и 2,65 г Na@CO . Когда суспензия достигала температуры 75 С, добавляли 31,7 r (0,26 моль) этил-2-хлорацетата. Через 4 ч температуру реакционной смеси повышали до 80 С. По истечении в общей сложности 7 ч реакции эту смесь анализировали, что позволило установить 98 -ную конверсию 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия. Эту смесь затем разбавляли 100 мл воды. Процедура разделения фаз позволила получить 57,4 г сырого органического продукта, анализ которого показал наличие 89,94 этил-2-(3,5,б-трихлор-2-пиридинилокси)ацетата (выход 86,91). Общее содержание в сыром продукте соединений на основе 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия 954 Пример 4. В реакционном оборудовании, аналогичном оборудованию, описанному в примере 1, смешивали 36,6 г (0,15 моль) 90,53-ного 3,5,6-трихлор"2-пиридината натрия, 8,9 г (О, t5 моль) NaCI и 120 r воды с об1709906 10 разованием 22 вес.Ф водной суспензии галоидпиридината. К этой суспензии добавляли 2,.9 с NaHCO3, 2,35 г (0,0045 моль) 61,54-ного бромида тет" ра-н-бутиламмония и 26,2 г (0,19 мол изопропил-2-хлорацетата. Эту смесь нагревали при 70 С в течение 24 ч до достижения 983-ной конверсии. Добав- .ляли примерно 0,5 r Na CO и продол" 10 жали нагрев в течение еще 2 ч до дос" тижения 1004-ной конверсии. Процедура разделения фаз позволила получить 45,6 г сырого органического продукта, анализ которого показал наличие 894 изопропил"2-(3,5,6-трихлор-2-пиридинилокси)ацетата (выход сырого npo" дукта 90,63). Пример 5. В реакционном обо" рудовании, аналогичном оборудованию, 20 описанному в примере .1, смешивали 25 r (0;1 моль) 90,54-ного 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия, 10,8 r (0,2 моль) бромида натрия (NaBr) и 90 г Н О с образованием 20 вес.4 водной суспензии галоидпиридината. К этой суспензии добавляли 1 г (0,0031 моль) бромида тетра-н-бутил" аммония, 1 r Na Процедура разделения фаз позволила получить 30,6 r органического продукта, анализ которого показал наличие. 893 этил-2-(3,5,6-трихлор-2-пиридинилокси)ацетата (выход сырого продукта 93,44). Общее содержание соединений на основе 3,5,6-трихлор-2"пиридината натрия 993. 40 Пример 6. В реакционном оборудовании, аналогичном оборудованию, описанному в примере l, смешивали 25,2 г (0,105 моль) 90,53-ного 3,5,6" -трихлор-2-пиридината натрия, 6,2 г 45 (0,105 моль) NaC1 и 90 r Н О с образованием 20 вес.3 водной суспензии галоидпиридината. К этой суспензий добавляли 1,5 г Na П р и.м е р 7. В реакционном оборудовании, аналогичном оборудованию, описанному в примере 1, смешивали 25,2 r (0,105 моль) 90,53-ного 3,5,6-трихлор"2-пиридината натрия, 6,2 г (0,105 моль) NaC1 и 90 г воды с об" разованием 20 вес.Ф водной суспензии галоидпиридината. К этой суспензии добавляли l,5 r Na 10,1 r (0,0125 моль) полимерного,ка" тализатора. Полимерный катализатор получали путем взаимодействия хлор" метилированного макропористого сетчатого полистирола с три-н-бутиламином, в результате чего был образован каталитический центр из хлорида бензил"три-н-бутиламмония. Концентрация активных центров 1,25 ммол/г. Конверсия. 3,5,6-трихлор-2"пиридината натрия в этил-2"(3,5,6-трихлор-2-пи" ридилокси)ацетат спустя 3 ч нахожде" ния реакционной смеси при 80 С составила 98 . Пример 8. В реакторе, аналогичном описанному в примере 1, сме" шивали 424 г (1,48 моль) 774-ного натрий-3,5,6"трихлорпиридината (содержание воды 233), l6 г Na 2!2 г (1,73 моль) этил-2"хлорацетата. Полученную смесь нагревали при 7080аС в течение 6 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали 700 мл воды. В результате получили маслянистую фазу весом 430 г, которая на 89,53 состоит из этил-2-(3,5,6-трихлор"2"пиридинилокси)ацетата (выход 91,54). Из 430 г полученного продукта 395 г перегоняли, используя колонку 30Х2,5 см Vigreux. Низкокипящие ком" поненты отгоняли при давлении в го- . ловке 30 мм рт.ст., при температуре в кубе 130-200 С и темпепатуре в го" ловке 29-62 С. Остатки перегонки со" д держали 377 г продукта, который по данным анализа имел чистоту 91,63. Из 377 г материала после отгонки легких фракций 319 r смешивали с 78 г дигексилфталата, который служил в качестве разжижающего масла. Этил" -2-(3,5,6-трихлор-2-придинилокси)ацетат перегоняют, используя колонку с 5 ситчатыми тарелками при давлении 5 мм рт.ст, в головке, температуре .донной части 184-220 С и температуре головки 153-163 С. Собирают 285 г продукта с чистотой 993. Полный выход 863. В другом варианте из 377 г после отгонки легких фракций материала 1709906 34,9 г растворяли в 70 г горячего 954-ного этанола. Раствор разбавляли 9,2 r воды и охлаждали до температуры ниже комнатной. Выкристаллизовавшийся продукт выделяли фильтрацией и суши,ли до получения 21,9 r этил-2-(3 5,6-трихлор-2-пиридинилокси)ацетата 99ь-ной степени чистоты, Этил-2-(3,5,6-трихлор"2-пиридинил" 10 окси)ацетат имеет т.пл. 54,6 С и мол. вес 283 по данным масс"спектрометрии. Z ÑH с-QR формула изобретения 1. Способ получения производных галоидпиридина формулы I Cl Cl 2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю20 шийся тем, что в качестве четвертичной соли аммония используют тетра-н-бутиламмонийгалид. 3. Способ по п. 2, о т л и ч а ющ и и с я тем, что процесс проводят 25 при 65-80 С. Cl N ОСНС-08 Cl Cl 4. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что водная суспензия 30 содержит 20 - 92 5 масЛ соедине-я общей формулы II. Составитель А.Свиридова Техред M,ÄHäûê КоРРектоР Н,Король Редактор Л.Веселовская За каз 440 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГЕНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина,101 где R - этил или изопропил, взаимодействием водной суспензии, содержащей галоидпиридинат Формулы II с эквимолярным количеством галоидного сложного эфира формулы III. где Z - хлор или бром, R имеет указанные значения, в щелочной среде в присутствии четвертичной соли аммония, о т л и ч,а ю" шийся тем, что, с целью упроще" ния процесса, используют водную суспензию соединения формулы II и процесс проводят в присутствии карбонатного буфера..
