Способ получения 2,6-бис- (оксиметил)-пиридина

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-БИС (ОКСИМЕТИЛ)ПИРИДИНА окислением производных пиридина общей формулы Л НзС bf СНгОСОК iKSJjfcJOIiifil где R - , СНд NH, 151577 - отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, окисление ведут в водной среде кислородом воздуха в присутствии культур Sporotrichum sulfurescens АТСС 7159, Culvularia lunata или Cunninghamella Ыаkesleeana при начальной концентрации субстрата 20-160 мг/л, рН среды 4-9 и температуре 20-40 С в течение 24 сут. 2.Способ поп,1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 28-30 С. (Л 3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут при рН среды 6-7. 4.Способ по ПП.1, 2 и 3, о т д ич а ю щ и и с я тем, что процесс ведут в присутствии ксилозы шш рамсо нозы. 4 1ЧЭ 00 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5!)4 С 07 D 213/30

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

3. чаю ведут

Х3. чаю ведут нозы.

Н3с сн,осок

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3545076/23-04 (22) 26.01.83 (46) 07.05.87. Бюл. В 17 (71) МГУ им. М.В. Ломоносова (72) Н.С. Егоров, Л.И. Воробьева, Е.В. Червова, Ю.Г. Бундель, П.Б. Терентьев, Л.В. Модянова и О.В. Мессинова (53) 547.823.07(088.8)

"(56) Матковский М.Д. Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1978, т.2, с. 16-17.

Чумаков Ю.Н., Столяров З.Е. 2-Ок» симетнлпиридины. В кн: Методы получения химических реактивов и препара-. тов. — M.: ИРЕА, вып. 7, 1963, с.6572. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-БИС(ОКСИМЕТИЛ)ПИРИДИНА окислением производных пиридина общей формулы

„„SU„„1094288 A.XNRjJjjS1) . ф где К вЂ” Сснвыы, СИЗNHj СНз ° отличaþùèéся тем, что, с целью упрощения процесса, окисление ведут в водной среде кислородом воздуха в присутствии культур Sporotrichum sulfurescens АТСС 7159, Culvularia lunata или Cunninghamella- blakesleeana при начальной концентрации субстрата 20-160 мг/л, рН среды 4-9 и температуре 20-40 С в течение 24 сут.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут при температуре 28-30 С..

Способ по пп. 1 и 2, о т л и— шийся тем, что процесс при рН среды 6-7.

Способ по пп.1, 2 и 3, о т л ишийся тем, что процесс в присутствии ксилозы или рам! 10942

Предлагается усовершенствованный способ получения 2,6-бис(оксиметил) пиридина — исходного соединения для синтеза лекарственного препарата— бис-0-метилкарбаминового эфира 2,6бис(оксиметил)пиридина — пармидина.

Известны химические способы получения 2,6-бис(оксиметил)пиридина.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 2,6-бис(оксиметил)пиридина в результате последовательной обработки 2-метил-6-ацетоксиметилпиридина перекисью водорода в уксусной кислоте с получением соответствующей N-окиси и дейс твием на нее уксусным ангидридом и последующим гидролизом образовавшегося 2,6бис(ацетоксиметил)пиридина до 2,6бис(оксиметил)пиридина в шелочной среде. го Недостатками этого способа являются его многостадийность и необходимость использования .агрессивных реактивов (уксусный ангидрид, перекись водорода), оказывающих значительное корродирующее действие на металлическую аппаратуру. Образующиеся при этом отходы — водные растворы, содержащие уксусную, перуксусную и соляную кислоты или соли, а также щелочь, — загрязняют сточные воды и требуют затраты дополнительных средств на йх утилизацию или очистку.

Целью изобретения является упрощение процесса получения 2,6-бис(ок- 35 симетил)пиридина.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения 2;6-бис (оксиметил)пиридина, заключающимся в микробиологическом окислении произ-. 4 водных пиридина общей формулы

55 н,с ж си,осок

R = С Н NH, CH NH, СН кислородом воздуха в водной среде в присутствии культур Sporotrichum

sulfurescens АТСС 7159, Curvularia

lunata, Cunninghamella blakeclååànà.

В качестве исходных веществ можно использовать как ацилаты, так и карбаматы 2-метил-б-оксиметилпиридина, но наиболее высокие выходы (до 30,4X) целевого продукта получаются при использовании N-фенилкарбамата 2-метил6-оксиметилпиридина. Концентрация исходного соединения в водном растворе может достигать 160 мг/л, но оптимальной является концентрация 40

80 мг/л. Процесс микробиологического окисления протекает при температуре

D от 20 до 40 С, но оптимальный интервал 28-30 С. рН среды может изменять-. ся от 4 до 9, но наибольший выход целевого продукта наблюдается при рН

6-7 в калийфосфатном буфере, например. Для повышения выхода целевого продукта в реакционную среду можно добавлять некоторые вещества, стимулирующие процесс микробиологического окисления. В. качестве таковых можно использовать углеводы, например рамнозу или ксилозу. Последняя оказывает особенно благоприятное действие на процесс окисления.

Процесс микробиологического окисления протекает в течение нескольких суток, причем максимальный выход достигается на четвертые сутки.

Пример 1. Синтез 2,6-бис(оксиметил)пиридина.

Культуру Syoratrichum sulfuresceris

АТСС 7159 выращивают на качалке при

28-30 С в конических колбах на 800 мл, содержащих по 250 мл среды состава,. г/л: кукурузный экстракт 10, пептон

10, глюкоза 10, вода водопроводная, рН среды 5,0. Среду стерилизуют при

0 5 атм 30 мин. Мицелий 3-суточной культуры отделяют на бумажных фильтрах и нестерильно вносят в колбы с

250 мл 0,1М водного раствора фосфорнокислого калия (однозамещенного).рН доводят до 6-7, добавляя 207-ный раствор едкого натра. N-Фенилкарбамат 2-метил-6-оксиметилпиридина вносят в, количестве 40 мг на 1 л культурной среды и инкубируют в течение

4 сут. на качалке при 28-30 С. Мицелий отделяют на бумажных фильтрах.

Фильтрат подкисляют концентрированной серной кислотой до рН 2-3 и упаривают в вакууме при 50 С до 0,1 объема.

Упаренную культуральную жидкость доводят до рН 9, добавляя 40Х-ный ра5п створ едкого натра, и экстрагируют в жидкостном экстракторе горячим хлоро формом в течение 18 ч (экстрагировать можно и неупаренную культуральную .жидкость). Хлороформенный экстракт упиравают в вакууме досуха и остаток растворяют в небольшом количестве метанола (1 мл). Метанольный раствор хроматографируют препаративно на силикагеле Silufol IV-254 в системе

1094288

Таблица 1

Время, ч

Выход (мг

0

3,6

3,9

9,8

5,5

13,7

Т а б л и ц а 2

Выход мг.. J e рн

6,8

2,7

3,4

8,4

19,2

20,1 7,7

6,1

15,1

5,5

13,7

1,04

21,1

2,08

8,5 хлороформ — метанол 20:3. Полосу с

К, рабной В свидетеля, вырезают и . элюируют метанолом. Метанол упаривают в вакууме и из 40 мг N-фенилкарбамата 2-метил-6- оксиметилпиридина получают 9,4 мг (23,5X) 2,6-бис(оксиметил) пиридина, т.пл. 113-114 С.

По литературным данным т.пл. 114о

114 5 С. Полученное соединение не дает депрессии температуры плавления с 10 заведомо известным .образцом. Rg на силуфоле 0,23, Р< 2,6-бис(оксиметил)пиридина (образца заведомого строения) 0,23.

Масс-спектр: М 139(36,8), 138 (100), 122(46,5), 121(57), 120(50), 110(33,2), 109(53,5), 93(50), 9(70), .91(50). Здесь и далее даны m/е (ин-, тенсивность в Ж от максимального).

Масс-спектральный анализ проведен на 20 приборе МАТ-21? при энергии ионизации

50 эВ с прямым вводом вещества в ионный источник.

Пример 2 ° Аналогично примеру 1 из 10 мг 2-метил-6-ацетоксиметилпиридина получают 0,2 мг (2,5X)

2,6-бис(оксиметил)пиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1. 30

Кроме того, из хлороформенного экстракта выделяют 8,7 мг (877) 2-метил-б-оксиметилпиридина, R на силуфоле 0,4, Rg свидетеля 0,4.

Масс-спектр: М 123 (53), 122 (100), 108(15), 94 (85), 93 (50), 92 (54), 78 (21), 66 (45), 65 (50) . Пикрат плавится при 130-131 С. По литературным о данным т.пл. 1301-131 С. Пикрат не дает депрессии температуры плавления с заведомым образцом.

Пример 3. Аналогично примеру 1 из 20 мг N-метилкарбамата 2-метил-6-оксиметнлпиридина получают 45

0,13 мг (0,657) 2,6-бис(оксиметил)пиридина и 16 мг (807) 2-метил-б-оксиметилпиридина. Константы соединений идентичны константам образцов, полученных в примерах 1 и 2. 50

П р и м,е р 4. Аналогично примеру

1 из 40 мг N-фенилкарбамата 2-метил-66-оксиметилпиридина в зависимости от времени ннкубации получают раз55 ные количества 2,6-бис(оксиметил ) пиридина. Результаты приведены в табл. 1.

На пятые сутки культура микроорганизмов лизируется. Константы полученного соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.

Пример 5. Аналогично примеру 1 из 40 мг К-фенилкарбамата 2-метил-6-оксиметилпиридина в зависимости от разных значений рН получают. различные количества 2,6-бис(оксиметил)пиридина. Результаты приведены в табл. 2.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1 °

Пример 6. Аналогично примеру 1 в зависимости от начальной концентрации Н-фенилкарбамата 2-метил6-оксиметилпиридйна получают различные количества 2,6-бис(оксиметил)пиридина. Результаты приведены в табл. 3.

Таблица 3

Начальная концен- Выход трация субстрата, мг/л мг

5 1094288

Продолжение табл.3

Выход мг 1 7.

Начальная концен— трация субстрата, мг/л

23,9

19,1

12,4

20,9

160

Редактор О. Кузнецова Техред Ч.Ходанич Корректор Н.Король

Заказ 1812/1 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ -Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.

Пример 7. Аналогично примеру 15

1 из 40 мг N-фенилкарбамата 2-метил6-оксиметилпиридина в присутствии рамнозы (в концентрации 10 г/л) в

0,1 М водном растворе фосфорнокислого калия получают 10, 1 мг (25, 1X) 20

2,6-бис(оксиметил)пиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.

Пример 8. Аналогично примеру 7 из 40 мг N-фенилкарбамата 2- 25 метил-6-оксиметилпиридина в присутствии ксилозы в концентрации 10 г/л получают 13,6 мг (34X) 2,6-бис(оксиметил)пиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полу- 30 ченного в примере 1.

Пример 9. Аналогично примеру

1 иэ 20 мг N-фенилкарбамата, 2-метил6-оксиметилпиридина при температуре культивирования 20 С получают 0,2 мг (1,OZ) 2,6-бис(оксиметил)пиридина.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.

П р и и е р 10. Аналогично примеру 1 из 15 мг N-фенилкарбамата 2-метил-6-оксиметилпиридина при температуре культивирования 40 С получают о

0,27 мг (1,87)i 2,6-бис(оксиметил)пи- 45 ридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.

Пример 11. Культуру Curvularia lunata выращивают на среде состава, г/л: сахароза 30, дрожжевой автолизат 2,5, натрий азотнокислый 2,0, аммоний фосфорнокислый двузамещенный

3,0, калий фосфорнокислый двузаме-щенный 1,0, калий хлористый 0,5, магний сернокислый 0 5 вода водопроводная, рН среды 6,0-6,1. Условия стерилизации среды, выращивания культуры, получения и выделения продукта реакции аналогичны условиям, описанным в примере 1.

Таким образом, из 40 мг N-фенилкарбамата 2-метил-б-оксиметилпириди-, На получают 0,8 мг (2%) 2,6-бис(оксиметил)пиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.

Пример 12. Культуру Cunninghamella blakesleeana выращивают на среде состава, г/л: глюкоза 30, кукурузный экстракт 10, пентон 3, дрожжевой автолизат 3, калий фосфорнокислый однозамещенный 5, вода водопроводная, рН среды 6,9-7,2.

Условия стерилизации среды, выращивания культуры, получения и вьщеления продукта реакции аналогичны условиям, описанным в примере 1 °

Таким образом, из 40 мг N-фенилкарбамата 2-.метил-б-оксиметилпиридина получают 0,9 мг (2,37) 2,6 бис(оксиметил)пиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в пвимере 1.

Таким образом, данный способ поз-. воляет упростить процесс получения

2,6-бис(оксиметил)пиридина эа счет сокращения числа стадий, исключения необходимости использования агрессивных реактивов — перекиси водорода, уксусного ангидрида;

Поскольку процесс окисления по указанному способу протекает преимущественно в близкой к нейтральной среде, то коррозия аппаратуры также минимальна.