Способ получения производных пропанаминов или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами

 

Использование: в качестве веществ с противогрибковой и/или антикоагулирующей активностью в медпрепаратах. Сущность изобретения: Продукт общей ф-лы I: R1CHa-chr,L-chr3-NRJjRs, где Р нафтил. С -алкоксинафтил; .C-O-CHr-Q ск е-сн сиCeHs: RT-0-CeHs: Rs-04RgO)C6H4 (при Ci-4-алкил. тригалоидметил, фенил); Предложен способ получения замещенных пропанаминов, обладающих противогрибковой активностью, антикоагулирующей активностью или одновременно обоимисвойствами. Соединения, обладающие антикоагулирующей активностью у человека, могут использоваться в ряде клинических случаев, в том числе при лечении инфаркта миокарда , эмболии легкого, цереброваскулярного (при или R и R .Ci-4-алкил); , Ci-4-алкил, Сз-б-Ц-алкил/(СН2)т; ; С1-4-алкил-С М; S(ObQ; 4CH2)rrZ /при , , Ra R Ci-4-afl- кил; Q-фенил или Ct-4-алкил; Z NRtoR11 или Сз-6-ц-алкил, нафтил, пиридинил, имидазолил, триазолил фенил или его галоид, тригалоидометил или Ci-4-алкокси замещенные/; Rg C3-6-unKfloanKHfl-(CH2)(n; С1-4-алкил; , См-алкил, фенил, галоидфенил, бифенил, нафтил, пиридинил, R R RicCeHa; -C6H4-n-CH/CH2-n-C6H4-Rl7/-CH2-NH2 . Ci-4-алкоксил; Р1т С5-в-алкоксил; Ci-a-алкил; тригалоидметил; цик- floreKCHfl;-{CH2)m-NR до -морфолинил; NR Rr-имидазолил или морфолинил или его моноили ди-Сь4-алкилзамещенные, или их галоидводородные соли. Реагент 1 - Соединение ф-лы II: , где R8 и R6 - простая связь; или C(0)R. или и (0)Rj. Реагент 2 - соединение ф-лы 111: .Условия реакции :в присутствии катализатора -Pt, Pd, Nl - Ренея и безв. NHs в среде ТГФ или метанола или этанола и атмосфере Н2 при 30-200°С и 0,35-14 МПа. Продукт свертывает кровь при 300°С и конц. 90-180 мкг/мл плазмы крови ПДК - до 20 мг/мл. Степень подавления грибков до 100%. 2 табл. заболевания и тому подобных. Некоторые антикоагуляторы также обладают активностью противоопухолевых препаратов. Цель изобретения - изыскание способа получения новых соединений в ряду замещенных пропанаминов, которые могут быть пригодными как синтетические органические антикоагулянты. у Ё V| V| а ю 00 GJ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) (s1)s С 07 С 211/27

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) (J

cß

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4613901/04 (22) 24.04.89 (31) 185675; 313571 (32) 25.04.88; 22.02.89 (33) US . (46) 23.1.1.92. Бюл. М 43 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Джек Бьюфорд Кемпбелл, Джеральд

Флойд Смит и Вилльям Вильсон Тернер, мл. . (US) (56) Патент США .. N. 4742084, кл. С 07 С 87/28, опубл. 1988.

Патент США

М 3719712, кл. 564 374, опубл. 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х ПРОПАНАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

СОЛЕЙ С ГАЛОИДВОДОРОДНЫМИ

КИСЛОТАМИ (57) Использование: в качестве веществ с противогрибковой и/или антикоагулирующей активностью в медпрепаратах. Сущность изобретен ия: П роду кт

ОбщЕй ф-лы I: R,CH2-СНй2-СНй -NOR где Я1-нафтил. С1. -алкоксинафтйл; Г.а gg=ааЦ а-а-аа,1

СвНа: R< О-Свнв: R -O-(R90)CSH4 (при Q-Н;

С1-4-алкил, тригалоидметил, фенил); йй„: й11

Предложен способ получения замещенных пропанаминов, обладающих противогрибковой активностью, антикоагулирующей активностью или одновременно обоими свойствами. Соединения, обладающие антикоагулирующей активностью у человека, могут использоваться в ряде клинических случаев, в том числе при лечении инфаркта миокарда, эмболии легкого, цереброваскулярного (при R =R

/при m= 3, n=1-4,Х=> О)$; й,(=й4 =С1-4-алкил; Q-фенил или С1-4-алкил; Z=NR

Сз-в-ц-алкил, нафтил, пиридинил, имидазолил, триазолил фенил или его галоид, тригалоидометил или С1-4-алкокси эамещенные/;

R®=Ca-6-циклоалкил-(СН2)л, R -C<-4-алкил; и =Н. С1-4-алкил, фенил, галоидфенил, бифенил, нафтил, пиридинил, R<

-C6H4-П-CH/ÑÍ2-П-С6Н4"R„>/-СН2-(ч Н2

R >(,=R> H, С1-4-алкоксил; й1т=СБ-в-алкоксил; R3=H; С1-а-алкил; тригалоидметил;. цикло гексил;-(СН2)п1-й и 4 Й 1. NR40R 11-морфолинил; Мй1,й -имидазолил или морфолинил или его моно- йли ди-С1-4-алкилзамещенные, или их галоидводородные соли. Реагент 1 — Соединение:ф-лы И: й„ СНй -Сй и У-, где R и R6 — простая связь; Y=C или C(O)R . или RS=R6=Í и У=С(0)йЗ. Реагент 2 — соединение ф-лы ill:

NHR>R Условия реакции:в присутствии катализатора -Pt, Pd, Nl — Ренея и беэв. МНз в среде ТГФ или метанола или этанола и атмосфере Н2 при 30-200 С и 0,35-14 МПа.

Продукт свертывает кровь при > 3000С и конц. 90-180 мкг/мл плазмы крови ПДК вЂ” до

20 мг/мл. Степень подавления грибков до

100 . 2 табл. заболевания и тому подобных. Некоторые антикоагуляторы также обладают активностью противоопухолевых препаратов. Од

Цель изобретения — изыскание способа, получения новых соединений в ряду замещенных пропанаминов, которые могут быть пригодными как синтетические органические антикоагулянты.

1777598

25 где значения Я1 и Ri определены в формуле

1, выше. е, Реакцию вышеуказанного альдегида с и- 30 нитрилом обычно осуществляют s эквимоли лярных количествах, хотя возможны и ото- личные от эквимолярных количества.

Указанную реакцию проводят в инертном органическом растворителе, предпочти- .

35 тельно в спиртовом растворителе„таком как о- метанол в присутствии основания. В качестл,: ве основания могут использоваться как органические, так и неорганические соединения и предпочтительно гидроокиси

40 щелочных металлов. Реакционную смесь обычно перемешивают, и температуру поддерживают в интервале примерно 20-40 С в течение примерно 4-18 ч, что достаточно для получения указанного промежуточного нит45 рила(4).

После завершения реакции и добавления воды отделяют твердый промежуточный нитрил 4, промывают и восстанавливают до первичного амина (то есть до того соедине50 ния формулы 1. в котором R4 u Rs — атомы водорода). Восстановление осуществляют каталитически на платине, палладии или предпочтительно на никеле Ренея в атмосфере водорода в присутствии безводного

55 аммиака. В качестве растворителя применяют нереакционно-способное соединение. такое квк тетрвгидрофурвн или спирт, такой как метанол или этанол. Реакцию осуществляют при повышенных температурах примерно от 50 до 200 С и при давлении el 17

Изобретение описывает способ получе.ния соединений формулы:

R -6Н - Н-3H MRS)

Rg Rg -(,) или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами; где R1 — нафтил, С1-С4-алкоксинафтил, (> 4Q где Я6 — водород, С1-C4"àëêèë, тригалоидометил, фенил или R oR», где R>o и Я» каждый независимо могут быть атомом водорода или С>-С4-алкилом:

R7 водород. С1-С 14-влкил, Сз-Св-циклоалкил-(СНг)>п. -Яц-Х-Rg, -(С1-C4-anw)C=N

О=S=0 или, (СН2)>>-2

/ где tn — целое число от О до 3, n.— целое число от 1 до 4; Х представляет собой -О-. или -S-;

R12 и R1a каждый представляет собой

C>-C4-алкил, Q — фенил или С1-С4-алкил;

Z — МЯ1оЯ11, где R» определен выш или Z есть Сз-Св циклоэлкил, нафтил, и ридинил, имидазолил, триазолил, фенил и фенил. замещенный галоидом, тригалоид метилом или С>-С4-алкоксилом;

Re — Сз-С6-цикл оалкил-(СНг)п>-, Rg — С1-С4-алкил;

Яг — водород. С1-С4-алкил, фенил, гал идозвмещенный фенил бифенил, нафти где Яд, R

Яз — водород, С1-Сз-алкил, или Сз-Сэциклоалкил;, Я4 и Яв каждый независимо представляет собой водород, С1-Сз-алкил, тригалоидометил циклогексил, -(СНг)»Я1оЯ», где Я1о и

Я» определены выше, или дополнительно

Я1о и R17 вместе с атомом азота. к которому они присоединены, образуют морфолинил, или

R4 и Яв вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, имидэзолил или морфолинил, причем укаэанная морфолинил-группа мо5 жет быть замещена одной или двумя Ci-C4алкильными группами.

Соединения могут быть получены известными способами с использованием в качестве исходных реагентов коммерчески

10 доступных или получаемых стандартных способов соединения, Например, соединения формулы 1, в которых Яз представляет собой водород (например бета - эамещенные пропанамины), могут быть получены пу15 тем конденсации R1-замещенного альдегида формулы:

Rt-CHO (2) с подходящим Яг-замещенным нитрилом формулы:

20, R2-CH2-CN (3) с получением промежуточного нитрила фор

1777598

;ше, и приводят к получению целевого .30 амина.

Те соединения формулы 1,.в которых К2 — водород(т.е. альфа-замещенные пропанамины), легко получают. восстановительным

35 (6)

50 (где R4и Rsопределены выше в формуле!) в нереакционноспособном, спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол.

Восстановление осуществляют каталитически на платине или палладии в атмосфере 55 водорода в присутствии амина (7). Реакцию ведут при повышенных температурах примерно 50-200 С при давлениях 0.35-14 МПа (50-2000 фунт/ка.дюйм). Обработку целевопримерно 0 35-14 МПа (50-2000 фунт/кв.дюйм). Реакцию ведут до ее полного завершения, обычно в течение 5-15 ч;

Такиеусловия проведения процесса вполне удовлетворительны, но их не следует рассматривать как единственно возможные для осуществления восстановления промежуточного нитрила 4, причем восстановление само относится к числу известных в технике реакций.

Выделение и обработку получаемого продукта также осуществляют известными способами, например удалением катализатора и растворителя, повторным суспендироаанием и фильтрованием через магнезиальный силикагель и последующей перекристаллизацией, если необходимо, из подходящего органического растворителя.

Те соединения формулы I, в которых R4 и Яв не являются атомами водорода (Язв водород), удобно получать каталитически путем восстановления промежуточного нитрила (4), как описано выше, в присутствии амина формулы:

NHR4Rs (5) где R4 и Rs определены выше, а не безводного аммиака.

Последующие условия реакции и обработка существенно те же, что описаны аыаминированием кетона формулы

R -1н 1н -3-II. где R> и Вз определены выше.

Указанные кетоны либо коммерчески доступны, либо могут быть получены в соответствии с приведенным ниже описанием.

Восстановительное аминирование осуществляют аналогично стандартными методами, путем обработки указанного кетона соответственно замещенным амином формулы:

NHR4Rs (7) 5

25 го продукта осуществляют аналогично тому, как описано ниже, Соединения формулы I, которые являются альфа, бета-замещенными, получают путем конденсации R>-содержащего альдегида по формуле И с R2R3-замещенным кетоном в соответствии со следующей реакционной схемой:

H1CH0+Rg-CH)-С -В К1 — СН=

=с-с-ц

NNRvRs б4/R11m.l

Н, Н, R1 CHg-CÍ вЂ” СН вЂ” NR Rg где каждый иэ радикалов Й1-Rg имеет указанные значения.

К нереакционноспособному органическому растворителю, предпочтительно толуолу, в присутствии небольшого количества катализатора, такого как пиперидин, добавляют примерно эквимолярные количества альдегида и кетона, Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обрат ным холодильником в течение времени. достаточного для протекания конденсации, обычно в течение примерно 4-12 ч. Восстановительное аминирование получаемого кетона достигается, как описано выше, с соответству1ощим образом замещенным кетоном формулы 7 с получением целевых альфа, бета-замещенных соединений формулы

1.

Таким образом, соединения формулы! получают из соединения R>CHR -CRIER" Y, где R u R вместе образуют простую связь, 1И

R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, Y-C¹ или СОЯз-группа, где Вз имеет вышеуказанные значения, либо R =R и означа11 111 ют водород, а У вЂ” СОВз-группа, которое подвергают восстановительному аминированию соединением формулы ИНЯ485, где

R4 и Rg имеют указанные значения, с после-. дующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармацеатически приемлемой соли с галоидводородными кислотами.

Пример 1. 4-(Гексилокси)-бета-фенилбензолпропанамин.

При комнатной температуре перемешивали раствор 103 r 4-гексилоксибензальдегида и 58,5 г фенилацетонитрила в зтаноле; и к нему по каплям добавляют водную 50 ю гидроокись натрия. Добавление основания прекращали после образования осадка, и полученную смесь перемешивали а тече1777598 нис восьми часов при комнатной температуре. Осадок затем отделяют фильтрованием и промывают водой, получая 135 r (88% выход) промежуточного соединения, а-{(4(гексилокси)фенил)метилен} бензацетонитрила, который восстанавливали следующим образом, Смесь 43 r указанного промежуточного нитрила, 10 r никеля Ренея, 150 мл безводного аммиака и 300 мл тетрагидрофурана перемешивали при 140 С в течение 10 ч при давлении 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Ка. тализатор и растворитель затем отделяли, и остаток промывали серным эфиром и затем . фильтровали через магнезиальный силикагель. Добавлением безводной хлористоводородной кислоты к фильтрату получали соль хлористоводородной кислоты. Перекристаллизацией из этанола отделяли соль хлористоводородной кислоты — хлоргидрат

4-(гексилокси)- Р -фенилбензолпропанамина (35%-ный выход) с т.пл. 144-1450С. Элементный анализ: C21H29NO НС!

Вычислено, %: С 72,49; Н 8,69; N 4,03; . С! 10,19.

Найдено, %: С 72,69; Н 8,54; N 4,23; С!

10,38.

Пример 2. 4-,(ОктилоксиЩфенилбен-. золпропанамин.

При комнатной температуре перемешивают раствор 117 r 4-октилоксибензальдегида и 68,6 r фенилацетойитрила в метаноле, и к нему по каплям добавляют 60%-ный водный раствор едкого натра. Добавление основания прекращают при выделении осадка, и полученную смесь перемешивают в течение восьми часов при комнатной температуре. Затем смесь выливают в большое количество воды, и раствор фильтруют, отделяя твердый продукт, который промывают водой и получают промежуточный а-{(4-(октилокси)фенил)метилен}бензолацетонитрил. 101,5 г этого промежуточного нитрила, 26 r никеля Ренея, 150 мл безводного аммиака и 200 мл тетрагидро. фурана перемешиваютпри140 Свтечение

10 ч при давлении 14 МПа (2000 фунтов/кв,дюйм). Катализатор и растворитель затем удаляют, и остаток промывают сер., ным эфиром и затем фильтруют через магнезиальный силикагель. Добавляя безводную хлористоводородную кислоту к фильтрату получают хлористоводородную соль целевого соединения. Эту соль !извлекают путем перекристаллизации в этаноле.

Выход 4-(октилокси)р -фенилбензолпропанамина хлоргидрата 18, т.пл. 127 С. с разложением, Элементный анализ СгзНззйО»

«HCI.

Вычислено. %: С 73,43; Н 9,12; N 3,73; О

4,26, CI 9,43.

Найдено, %: С 73,38; Н 8,76; N 4,09; О

4,53; С! 9,49.

5 Пример 3. Хлоргидрат 4-((2-этилгек. сил)оксиЩфенилбензолпропанамина.

К 150 мл диметилформамида, содержащего 138 г карбоната калия, добавляют 61 r

4-оксибензальдегида и 106 г 2-этилгексиб10 ромида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение восьми часов и затей выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, выпаривают и перегоняют при 0,1 мм рт.ст„получая 4 .

15 ((2-этилгексил)окси)бензальдегид с т.кип.

118-121 С.

70,2 г полученного 4-f(2-этилгексил)окси)бензальдегида и 38,6 г фенилацетонитрила добавляют к 800 мл метанола и

20 перемешивают при охлаждении (10-150С), К смеси по каплям добавляют 125 мл 60%-ного водного едкого натра, продолжая перемешивание при 10-15 С в течение последующих двух часов. Затем смесь пере25 мешивают в течение восьми часов при комнатной температуре, вливают в холодную, воду и экстрагируют этилацетатом. Экс тракт сушат и выпаривают, получая a. {(4-1!-этилгексилокси)фенил)метилен)бенэола- .

30 цетонитрил, который каталитически восстанавливают следующим образом.

95 6 г указанного нитрила, 25 r никеля

Ренея, 160 мл безводного аммиака и 225 мл тетрагидрофурвна перемешивают при

35 140 С в теченйе 12 часов при давлении 10,5

МПа (1500 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель отгоняют, и остаток подвергают вакуумной перегонке, получая 4-((2-этилгекси)окси)- Р -фенилбензолпропанамин

40 (60%-ный выход) с т.пл. 180-1850С.

Элементный анализ соединения

С зНззйО:

Вычислено, %: С 81,37; Н 9,80; и 4.13.

Найдено, %: С 81.18; Н 9.61;.N 4,00.

45 Солянокислую соль целевого соединения получали с помощью безводной хлористоводородной кислоты в виде белого осадка, который после перекристаллизации из этанола давал 4-((2-этилгексил)окси)- Р60 фенилбензолпропанамин хлоргидрат с т.пл.

112-113 С.

Элементный анализ соединения

С2зНззйО. НС!:

Вычислено, %: С 73,47; Н 9, 12; N 3,73.

Найдено, : С 73;72; Н 9,40; N 3,95, Используя процедуры. описанные в . примерах 1-3. получают следующие соединения:

1777598

Пример 4. 4-(Пентилокси)-Р-фенилбензолпропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ СгоНг7ИО HCI

Вычислено, : С 71,94; Н 8,45: N 4,19.

Найдено, %: С 71,86; Н 8.21; N 4,09.

Т.пл. 153-154 С.

Пример 5. 4-(Гептилокси)- Р-фенилбенэолпропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ соединения

СггНз1ИО HCI

Вычислено. %: С 73,00; Н 8,91; N 3.87.

Найдено, : С 73.18; Н 9,08; N 3,99.

Т,пл. 130-132 С;

Пример 6. 4-(Бутилокси)р-фенилбензолпропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ С19Нг5МО HCI

Вычислено, %: С 71,34; Н 8,19; N 4,38; О

5,00; С! 11,08.

Найдено, %: С 71,11; Н 7,99: N 4,52; О

5.22; Cl 11,38.

Т.пл. 169 С, с разложением.

Пример 7.P-Фенил(1,1-бифенил)-4пропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ Сг1Нг1М НС!

Вычислено, %: С 77,88; Н 6,85; N 4,32;

Cl 10,95.

Найдено, %: С 77,71; Н 6,82; N 4,01; Cl

10,93.

Т.пл. 219-221ОС.

Пример 8. ХлоргидратP (3,4-диметокси)фенил-(1,1-бифенил)-4-пропанамина. .Элементный анализ C23H25N02. HCI

Вычислено, : С 71,96; Н 6,83; N 3,65.

Найдено, %: С 71,77; Н 6,92; N 3,64.

Т.пл. 265-267 С.

Пример 9Р -(4-Метокси)фенил(1,1бифенил)-4-пропанамин..

Элементный анализ СггНгзйО.

Вычислено, %: С 83,24; Н 7,30; N 4,41.:

Найдено, o . С 83.08, Н 7,24; N 4,20.

Т,пл. 108-109 С.

П р и и е р 10. Р -Ц4-(Гексилокси)фенил)метил)-2-нафталинэтанамин хлоргидрат.

Элементный анализ соединения

СгбНз1МО НО

Вычислено. %: С 75,45: Н 8,10; N 3.52;

CI 8;91.

Найдено, %; С 75,30; Н 8,29; N 3;48; Cl

8,94.

Т,пл. 123 С с разложением. . Пример 11. Хлоргидрат(«+) - P

-Д4-(октилокси)фенил)метил) (1.1-бифенил)4-этанамина.

Элементный анализ СгвНз7ЙО HCI.

Вычислено, : С 77,05; Н 8,47; N 3,10; О

3,54; CI 7,84.

10

Найдено, .%: С 76,84; H 8,2 1; N 3,07; О

3,69; С! 7,68.

Т.пл. 151-153 С.

Пример 12. Хлоргидрат Р -((4-(пентилокси)фенил)метил) (1,1-бифенил)-4-этанамина.

Элементный анализ Сг6Нз1ИО НС!

Вычислено, : С 76,17; Н 7,84; N 3,42;

О 3,90; CI 8,65.

Найдено, : С 76,10; Н 8,09; N 3,42; О

4,84; CI 8,91.

Т.пл. 189-191 С.

Пример 13. P,P, -бис(4-(Гептилокси)фенил)-1,4-бензолдиэтанамин дихлор15 гидрат.

Элементнъ!й анализ СзаН55йгОг НС!

Вычислено, %: С 70.67; Н 9,05; N 4,34, CI

10,98.

Найдено, %: С 70,46; Н 8,79; N 4,59; С!

20 11,00.

Т.пл. выше 260 С.

Пример 14. Хлоргидрат 4-(1-метилэтил)-Р -фенилбензолпропанамина, Элементный анализ С13Нгзй. HCI

25 Вычислено, : С 74,59: Н 8,35; N 4.83;

Ci 12,23.

Найдено, : С 74,83; Н 8,63; N 5,16; Cl

12,43.

Т.пл. 185-187 С.

30 Пример 15. 4-(ПентилоксиЩ3,4-(диметокси)фенилбензолпропанамин.

Раствор 19,2 r 4-пентоксибензальдегида и 17,7 г 3,4-диметоксибензонитрила в метаноле перемешивали при комнатной

35 температуре, добавляя при этом 50 мл 50%ro водного едкого натра. Смесь перемешивали в течение восьми часов при комнатной температуре, после чего добавляли воду, и выделившийся твердый осадок отфильтро40 вали, промывали водой и сушили, получая и ром ежу.то ч н ы и а-((4-(пентилокси)фенил)метилен}-3,4-ацетонитрил. 33,6 г полученного нитрила, 8 r никеля Ренея, 150 мл безводного аммиака и 300 мл тетрагидрофу45 рана перемешивали при 150 С двенадцать часов при давлении 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Затем катализатор и растворитель удаляли и остаток промывали серным эфиром и затем фильтровали через

50 магнезиальный силикагель . Серный эфир отгоняли, остаток помещали в ацетон (рН доводили до 12,0), рН регулировали до 6,9, используя концентрированную соляную кислоту, и получаемый осадок кристаллизовали в течение примерно одного часа. Твердый продукт отфильтровывали, и перекристаллизацией в этаноле получали целевое соединение с точкой плавления

227-228 С, 1777598

Элементный анализ C22H31N03.

Вычислено, : С 67,07; Н 8,19; N 3,59.

Найдено, : С66.88; Н 8,15; N3,33.

Следуя процедуре, описанной в предшествующих примерах. получали следующие дополнительные соединения.

Пример 16. Хлоргидрат 4-(гексилокси) Р -(3,4-диметокси)фенилбензолпропанамина.

Элементный анализ С2зНззйОз HCI

Вычислено, : С 67,71; Н 8,40; N 3,46;

О 8,69.

Найдено, : С 67,79; Н 8,12; и 3,61; О

8,48.

Т,пл; 219-221ОС.

Пример 17. Хлоргидрат 4-(октилокси)Я3,4-диметокси)фенилбенэолпропанаминв-.

Элементный анализ С25Нз7ИОз НО

Вычислено, : С 68,86; Н 8,78; N 3,21;

CI 8,13.

Найдено, : С 68,66; H 9,02; N3,43; Cl

8,15.

Т.пл. 209-211 С.

Пример 18. Хлоргидрат 4-(октилокси)Р (3,4,5-триметокси)фенилбензолпропанамина.

Элементный анализ Сг6Нз9й04 Н Cl.

Вычислено, g . С 67.01; Н 8,65; N3,01; 0 . 13,73; Cl 7,61.

Найдено, : С 66,90; Н 8,40; N 2,96; О

13,63; С! 7,65. Т.пл. 173-174ОС.

Пример 19. Хлоргидрат 4-(пентилокси)-ф -(2,3,4-триметокси)фенилбенэолпропанамина.

Элементный анализ С2зНззй04 HCI

Вычислено. >. С 65,16; Н 8,08; N 3,30;

Cl 8,36.

Найдено, о : С 65,39; Н 7,82; N 3.09; CI

8,57, Т.пл. 182-184 С.

Пример 20. 4-(Гептилокси)р-(3,4-диметокси)-фенилбензолпропанамин.

Элементный анализ Cz4HzgNQ.

Вычислено, : С 68,31; Н 8,60; N 3,32.

Найдено, : С 68,36; Н 8,54; N 3,06.

Т. пл. 215-217ОС.

Пример 21. 4-(Гептилокси) Р -(4-мвтокси)фенилбензолпрапанамин.

Элементный анализ показал,-что в соединении С2зНззй02 содержание

Вычислено, 7: С 77,70; Н 9,36; N 3,94.

Найдено, : С 77,63; Н 9,10; N 3,72.

Т.пл. 144 С с разложением.

Пример 22. Р-Фенил-1-нафталинпропанамин хлоргидрат.

При комнатной температуре перемешивали раствор 46.8 г 1-нафталинальдегида и

35,1 г фенилацетонитрила в 500 мл метано55 ла, и добавляли 75 мл. водной гидроокиси калия (25 -ой). Выделялся осадок, и полученную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение

5 часа. Осадок отделяли фильтрованием и промывали водой, получая промежуточный а-(1-нафтил)-метиле убенэолацетонитрил, который в дальнейшем подвергали перекристаллиэации иэ этанола, получая длинные

10 желтые кристаллы (точка плавления 1101110C);

Смесь 68 г полученного промежуточного нитрила, 10 r никеля Ренея, 15 мл безводного аммиака и 270 мл тетрагидрофурана

15 перемешивали при 140 С в течение 12 часов при давлении 10.5 МПа (1500 фунтов/кв.дюйм). Затем удаляли катализатор и растворитель, и остаток промывали серным эфиром и фильтровали через магнезиаль20 ный силикагель. Добавляя к фильтрату безводную хлористоводородную кислоту, получали хлористоводородную соль. Соль выделяли перекристаллиэацией из.этанола, получая Р -фенил-1-нафталинпропана25 мин хлоргидрат (выход 71 ) с точкой плавления 201-203 С.

Элементный анализ C1gHigN HCI.

Вычислено, : С 76,62; Н 6,77; N 4,70;С1 11,90.

30 Найдено, : С 76;43: Н 6,90; N 4,98; Cl

11,60.

Следуя описанной выше процедуре, получали следующие дополнительные соединения.

35 Пример 23ф -(3,4-Диметокси)фенил1-(4-метокси)нафталинпропанамин хлор.гидрат.

Элементный анализ CzzHzgNOr HCI.

Вычислено, : С 68,12; Н 6,76; N 3,61;

40 О 9,14, Найдено, : С 68,38; Н 6.67; N 3,84: О

9,10.

Т.пл. 256 С с разложением.

Пример 24. Р-(4-Метокси)фенил-145 нафталинпропанамин.

Элементный анализ CzoHz

Вычислено, : С 73,27; Н 6,76; N 4,27.

Найдено, : С 73,01; Н 6,91: N 4,44.

Т.пл. 206-208 С.

50 ll р и м е р 25. ф -(2,3-Диметоксифенил)2-нафталинпропанамин.

Элементйый анализ Cz>HuNOz.

Вычислено, : С 70,48; Н 6,76; N 3,91.

Найдено, : С 70,60: Н 6,73; N 3.93.

Т.пл. 233-234ОС.

Пример 26. 4-(Гексилокси)-Я4-фторфенил)бензолпропанамин.

При комнатной температуре перемешивали раствор 51,5 r 4-гексилоксибензальде13

1777598

14 гида и 33,8 r 4-фторфенилацетонитрила в метаноле и по каплям добавляли водный

50ф,-ный едкий натр до появления осадка.

Затем добавляли воду, и отфильтровывали о садо к. получая а -((4-(гексилокси)фенил)метилен}-4-фторфенилацетонитрил.

40,2 r укаэанного нитрила восстанавливали в присутствии 10 г никеля Ренея и 150 мл безводного аммиака в 300 мл тетрагидрофурана при перемешивании при 110 С в течение 12 ч под давлением 14 Mila (2000 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель удаляли, и в фильтрате добавлением безводной хлористоводородной кислоты получали соль этой кислоты. Перекристаллизацией из метанола получали целевой продукт (с выходом 20о ).

Элементный анализ С21Н2вРИО.

Вычислено, : С 68,93; Н 7,99; N 3,83; F

5;19.

Найдено, %: С 68,80; H 8,19: N 3,83; F

5,38.

Т.пл. 138-139 С.

Пример 27. Р-{4-Гексилокси(фенил)метил}-3-пиридинэтанамин дихлоргидрат.

К перемешиваемому раствору 20,6 г 4гексилоксибензальдегида и 11,8 r 3-пиридилацетонитрила s метаноле добавляли 25 мл водного 25 -ного едкого калия. Получали осадок, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение последующих двух часов. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и подвергали перекристаллизации из этанола, получая промежуточное соединение а-((4(гексилокси)фенил)метилен}-3-пиридилацетонитрил с точкой плавления 67-68 С, 46 r полученного нитрила, 10 г никеля Ренея, 150 мл безводного аммиака и 300 мл тетрагид рофурана перемешивали при 100 С в течение 10 часов под давлением 10 5 МПа (1 500 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель удаляли, и остаток растворяли в серном эфире и фильтровали через магнезиальный силикагель. Добавляя к фильтрату безводную хлористоводородную кислоту, получали соль этой кислоты. Перекристаллизацией из этанола получали Р -((4-(гексилокси)фенил)метил}-3-пиридинэтанамин дихлоргидрат.

Элементный анализ CQQH7gNg О 2НС! °

Вычислено, : С 62,33; Н 7,85; N 7,27;

Cl 18,40.

Найдено, : С 62.06; Н 7,58; N 7,25; Cl

18,40.

Пример 28. N-Этил-4-(гексилокси)ффенилбензолпропанамин.

В этаноле при комнатной температуре перемешивали раствор 103 r 4-гексилоксибензальдегида и 58,5 г фенилацетонитрила при добавлении по каплям раствора водно5 го едкого натра (507,)..При образовании осадка прекращали добавление основания, и полученную смесь перемешивали в течение восьми часов при комнатной температуре. Твердый осадок отделяли и промывали

10 водой, получая 135 r (88 ) целевого промежуточного продукта а-((4-(гексилокси)фен ил)мети лен} бе н зол а цетон итрила. 43 г этого натрия, 10 г палладйевого катализатора (5 ), 150 мл безводного.этиламина в 300

15 мл смеси 1:1 тетрагидрофурана и этанола перемешивался при 120 С в течение 12 часов при давлении 10,5 Mila (1500 фунтов/кв.дюйм), Затем удаляли катализатор и растворитель, и остаток растворяли в сер20 ном эфире и фильтровали через магнезиальн ый сил икагел ь. Добавляя к фил ьтрату безводную хлористоводородную кислоту, получали соль этой кислоты. Перекристаллизацией из этанола получали целевое сое25 динение с точкой плавления 153-154ОС, Элементный анализ С2зНззйО.

Вычислено, : С 73,47; Н 9,12; N 3,73.

Найдено, : С 73,24; Н 8 87; N 3,84.

Следуя описанной выше процедуре, 30 получали дополнительные соединения.

Пример 29. N-Метил-4 -(гексилокси))З-фенилбензолпропанамин.

Элементный анализ CnHa>NO

Вычислено, : С 73,00; Н 8,91; N3,87.

35 Найдено, : С 72,82: Н 9,12; N 3,89.

Т.пл. 143-145 С.

Пример 30. N-Изопропил-4-(гексилокси) j3-фенилбензолпропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ С2дНззйО HCI.

40 Вычислено, : С 73;91; Н 9,30; N 3,59;

С! 9,09.

Найдено, : С 73,62; Н 9,10; N 3,86; С!

9.09.

П.р и м е р 31. N-3-(4-(Гексилокси)фе45 нил)-2-(3,4,5-триметоксифенил)-пропил-N, N-диметил- 1,2-эта ндиамин дихлоргидрат.

Элементный анализ С2вН44йрО г2НС!.

Вычислено, o : С 61.64; Н 8,50; N 5,13;

CI 13,00, 50 Найдено, : С 61,40; Н 8,33; N5,12; CI

13,99.

Т.пл. 179-181ОС.

Пример 32. Я1,1-Бифенил)-4-ил-1,3бензодиоксол-5-пропанамин хлоргидрат.

55 К теплому раствору 45 г 1,3-бензодиоксол-5-альдегида и 58 г 4-бифенилацетонитрила в 2 л метанола при перемешивании добавляли 100 мл водного 257;-ro раствора едкого кали. В течение нескольких минут

1777598

10

30

50

55 выделялся осадок, и добавляли метанол для того, чтобы облегчить перемешивание..Перемешиваиие продолжали с нагревом. и смесь затем охлаждали, и осадок отфильтровывали и промывали водой. В результате получали промежуточный а-(1,3-(бензодиоксол)метипен)-4-бифенил-ацетенитрил. Нитрил восстанавливали путем смешения 32,5 г указанного нитрила с 10 г никеля Ренея и

150 мп безводного аммиака в 300 мл этанола при перемешивании при 150 С в течение восьми часов под давлением 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Затем отделяли катализатор.и растворитель, и остаток растворяли в серном эфире. Добавляли безводную хлористоводородную кислоту, получая ее соль, которую затем перекристаппизовывапи из этанола, получая целевой продукт.

Т.пп, 192-195 С с разложением.

Элементный анализ С22Н21МО2 HCI.

Вычислено, %: С 71,83; Н 6,03; N 3,81; Cl 8,70.

Найдено, %. С 71,63; Н 5,93; N 3,79; CI

9,01.

Пример 33. N-Метил-ф-фенил-1,3бензодиоксоп-5-пропанамин хпоргидрат.

150 .г 1.3-.бензодиоксоп-5-апьдегида и

117 г фенипацетонитрипа перемешивали с 1 и метанола, добавляя при этом 150 мл водного раствора 50 /-го едкого натра. Выделялся осадок, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение последующих трех часов, а затем

"фильтровали. Твердый осадок отфильтровывали и подвергали-перекристаллизации из ацетона, в результате чего получали а-(1,3(бензодиоксол)метипен)фенип-ацетонитрил, с точкой плавления 122-123 С, 50 г полученного нитрила смешивали с 10 r палладиевого катализатора (5%) и 150 мл безводного метипамина в 300 мп этанопа. Смесь перемешивали при 120 С в течение 12 часов при давлении 10,5 MIla (1500 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитепь затем отделяпи, и остаток растворяли в серном эфире и фильтровали через магнезиапьный силикагель. Добавляя к фипьтрату безводную хпористоводородную кислоту, получали соль этой кислоты — целевой продукт, который подвергали перекристаплизации из метанола с точкой плавления 223-224ОС.

Элементный анализ C17H19N02 HCI.

Вычислено; %: С 66,77; Н 6,59; N 4,58;

Cl 11,59.

Найдено, : С 66,90; Н 6,73; N 4,81; Cl

11,78.

Следуя описанной процедуре, были получены дополнительные соединения.

Пример 34.P-Фенил-1,3-бензодиоксол-5-пропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ С16Н17М02 HCI, Вычислено, %: С 65,86; Н 6,22; N 4,80;

CI 12,15, Найдено, %: С 65,67; Н 6,15; N 4,72; Cl

11,90;

Т,пл. 196-197 С.

Пример 35. Р-Фенил-4-(трифторметил)бензолпропанамин.

Элементный анализ С16Н16Езй

Вычислено, %: С 60,86; Н 5,43; N 4,44; F

18,05.

Найдено, %: С 61,08: Н 5.34: N 4 33; F

18,32.

Т.пл. 196-198 С.

fl р и м е р 36. а-Метил-4-(пентилокси)бензолпропанамин хлоргидрат.

К перемешиваемому раствору 0,33 моля гидроокиси калия в 15 мл воды при нагревании отдельными порциями добавляли 49 г

4-(4-оксифенил)-2-бутанона, По каплям добавляли 49,8 г 1-бромпентана, и полученную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение восьми часов. Смеси давали возможность охладиться, добавляли 500 мл 20% гидроокиси натрия, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. затем экстрагировали этипацетатом. Органические экстракты сушили и упаривали, получая примерно 63 г требуемого

4-(4-пентоксифенил)-2-бутанона, который использовали для синтеза целевого продукта, осуществляемого следующим образом, 23,4 г приготовленного 4-(4-пентоксифенип)-2-бутанона и 10,7 г бензилвмина добавляли к 110 мл этанола, содержащего 6 г палладиевого катализатора (5%); Полученную смесь перемешивали при 50ОС в течение шести часов при давлении 0,42 МПа (60 фунтов/кв.дюйм) и затем дополнительно перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем катализатор и растворитель отделяли, остаток растворяли в серном эфире и затем фильтровали через магнеэиальный силикагель. Серный эфир удаляли. и полученный остаток растворяли в ацетоне. Смесь доводили до рН 2,2 концентрированной соляной кислотой. Смесь охлаждали, и рН затем доводили до 6,8 пятинормальным едким натром и вновь охлаждали, получая требуемый целевой продукт в осадке. Осадок отделяли и получали целевое соединение (выход 51%) с точкой плавления 130-131 С, Элементный анализ С15Н25М

Вычислено, %: С 66,28; Н 9,64; N 5,15.

Найдено, %: С 66,31; H 9,67: N 4,94.

1777598

Пример 37. 4-(Циклогексилметокси)- К 1,2 л метанола добавляли 100 r 4-бена-циклопропилбензолпропанамин хлоргид- зилоксибенэальдегида и 43,2 г метилэтилкерат. тона и осуществляли перемешивание при

А. Синтез 4-циклогексилметоксибен- температуре l5-20 С, в течение которого по зал ьдегида, 5 каплям добавляли 125 мл 507-го едкого наК 1 л метанола, содержащего 414 г без- тра. После завершения добавления щелочи водного карбоната калия (3,0 М), добавляли смесь перемешивали при комнатной темпе244 г4-оксибензальдегида и 354 г циклогек- ратуре примерно в течение восьми часов. силметилбромида, Смесь нагревали до тем- Полученный твердый осадок отделяли и пературы кипения с обратным 10 промывали водой и осуществляли перекрихолодильником в течение восьми часов, по- сталлизацию иэ ацетона. В результате полсле чего выливали ее в холодную воду и учали целевой промежуточный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракты 1-(4-(фенилметокси)фенил)-1-пентен-3-он с сушили и упаривали в вакууме, получая тре- точкой плавления 123-125 С, . буемое замещенное промежуточное соеди- 15 Б. Синтез 1-(4-оксифенил)-1-пентен-3нение. она.

Б. Синтез 3-(4-(циклогекисилметок- К 900 мл смеси тетра гидрофурана и этиси)фенил)1-циклопропил-2-пропен-1-она. лацетата (2:1) и 10 г палладиевого катализаК одному литру метанола добавляли тора (5 ) добавляли 90 г соединения, 104,6 r соединения по примеру 37А, и 42 г 20 приготовленного в соответствии с примециклопропилметилкетона. Полученную ром 38А. Полученную смесь выдерживали смесь перемешивали при 10-15 С, добавляя при комнатной температуре в течение восьпо каплям 125 мл 50; -го едкого натра. ми часов при давлении водорода 0,42 МПа

Смесь затем перемешивали на холоду в те- (60 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и раствочение2 ч, получая твердый продукт, который 25 ритель затем удаляли, в результате чего полотделяли, промывали водой и затем подвер- учали требуемое озаглавленное гали перекристаллизации в ацетоне; пол- промежуточное соединение, которое ис.учая . требуемое замещенное пользовалось в последующем без очистки, промежуточное соединение с точкой плав- В. Синтез 1(4-(циклогексилметокси)феления 59-61 С. 30 нил1-1-пентен-3-она.

В. Синтез 4-(циклогексилметокси)- а- . К 200 мл этанола, содержащего 69 r безциклопропилбензолпропанамина, водного карбоната калия (0,5 моля), добавК 285 мл этанола. содержащего 15 г ка- ляли 60,5 r промежуточного кетона, тализатора — сернистой платины (5 ),до- приготовленного в примере 38Б, и 63,7 г бавляли 42,6 г кетона по примеру 37Б и 150 35 циклогексилметилбромида. Полученную мл безводного NHe. Смесь нагревали дь смесьнагревалидотемпературы кипения с

150 С в течение. восьми часов при давлении обратным холодильником в течение восьми водорода 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). За- часов. после чего добавляли к холодной воде тем катализатор и растворитель.удаляли и и экстрагировали этилацетатом. Экстракты .при последующей перегонке при понижен-. 40 сушили и упаривали в вакууме, получая ценом давлении получали требуемое заме- . левоеозаглавленноепромежуточноесоедищен ное промежуточное соединение. нение.

Г. Синтез 4-(циклогексилметокси)- а - 1. Синтез 4-{циклогексилметокси)- ациклопропилбензолпропанамина хлоргид- атил-N,N-диметилбензолпропанамина. рата. 45 . К 300 мл этанола, содержащего 15 г каПромежуточное соединение по примеру тализатора — сульфидированной платины

37В растворяли в серном эфире и насыщали (5Q, добавляли 46,5 r промежуточного кетобезводной хлористоводородной кислотой, на, приготовленного в соответствии с приполучая белый осадок. который при пере- мером 38В, и 150 мл безводного кристаллизации из зтанола давал целевой 50.диметиламина. Реакцию осуществляли в атпродукт (выход 35 ) с точкой плавления мосфере водорода при 150 С в течение 12

162-164 С. часов под давлением 7 МПа (1000 фунЭлементный анализ С1зНзоС!МО. тов/кв.дюйм). Через 12 часов. удаляли катаВычислено, : С 70,45; Н 9,34; и 4,32; лиэатор и растворитель, и перегонкой

Найдено, : С 70,31; Н 9,13; N 4,30. 55 получали целевое озаглавленное промежуПример 38. 4-(Циклогексилметокси)- точное соединение. а-атил-N,N-диметилбензол пропа намин Д. Синтез 4-(циклогексилметокси)-а -. хлоргидрат. атил-N,N-диметилбензолпропанамина

А. Синтез 1-f4-(фенилметокси)фенил)-1- хлоргидрата. пента н-З-она.

1777598

19 с

Соединение, приготовленное в соответствии с примером 38Г растворяли в серном эфире, насыщенном безводной хлористоводородной кислотой, в результате чего получали белый осадок, который отделяли и подвергали перекристаллизации из метанола, давая целевой продукт(выход 15 ). Точка плавления 142-143 С.

Элементный анализ СгоНмС!МО.

Вычислено, )ь: С 70,66; Н 10,08; N 4,12.

Найдено, : С 70.25; Н 8,62; N 4,41.

Пример 39. 4-(2-Циклогексилэтокси)а-метил-N-(3-(трифторметил))циклогексил) бензолпропанамин хлоргидрат.

А, Синтез 4-(4-(2-циклогексилэтил)фенил)-2-бутанона.

98,4 г 4-(4-оксифенил)-2-бутанона и 126

r циклогексилэтилбромида добавляли к 250 мл этанола, содержащего 139 r (1,0 моль) безводного карбоната калия. Смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение восьми часов, после чего ее выливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме, получая требуемое озаглавленное промежуточное соединение.

Б, Синтез 3-(трифторметил) циклогексинамина.

К 200 мл уксусной кислоты, содержащей

20 г родиевого катализатора (5 ), добавляли 80,5 г З-трифторметиланилина, и пол- ученную. смесь нагревали в течение трех часов при комнатной температуре (60 фунтов/кв.дюйм или 0,42 МПа). Затем температуру реакционной смеси поднимали до 50 С и выдерживали при этой температуре в течение последующих двух часов, после чего удаляли фильтрованием катализатор, и фильтрат подщелачивали водным едким натром..В дальнейшем фильтрат экстрагировали этилацетатом, и экстракты сушили и упаривали при пониженном давлении, получая требуемое озаглавленное промежуточное соединение, В. Синтез 4-(2-циклогексилэтокси)-аметил-N-(3-(трифторметил}цикла гексил)бензолпропанамина.

K 400 мл тетрагидрофурана, содержащего 20 г 5 -ro палладиевого катализатора на сероуглероде, добавляли 54,8 г кетонного промежуточного соединения, приготовленного в примере 39А, и 33,4 г промежуточного амина, приготовленного в примере 39Б. Смесь выдерживали при температуре 150 С в течение восьми часов в атмосфере водорода (давление 7 МПа или

1000 фунтов/кв,дюйм), Затем катализатор и растворитель отделяли и осуществляли перегонку при пониженном давлении, получая озаглавленный промежуточный продукт.

Г. Синтез 4-(2-циклогексилэтокси)- а-метил-ЩЗ-(трифторметил)циклогексил)бензо5 лпропанамина хлоргидрата, Промежуточный продукт по примеру

39В растворяли в серном эфире, насыщен. ном безводной хлористоводородной кислотой. Осадок не образовывался и серный

10 эфир выпаривали, а остаток растворяли в этаноле, тщательно смешивали и снова выпаривали, получая остаток. Добавляли ацетон, и смесь тщательно смешивали, получая осадок, который отфильтровывали. Продукт

15 в виде Genoro твердого вещества представлял собой целевое соединение (выход 11 ) с точкой плавления 191-193 С.

Элементный анализ CzsHagCIFaNO.

Вычислено, ; С 64,99; Н 8,51; И 3,03.

20 . Найдено. : С 65,02; Н 8,49: N 3,28.

Пример 40. 4-(3-{4-(Циклогексилметокси)фенил)-1-атил пропил)-морфолин.

А. Синтез 4-циклогексилметоксибензал ьдегида.

25 К 250. мл диметилформамида, содержащего примерно 200 r (1,5 моля) безводного карбоната калия, добавляли 122 r 4-оксибензальдегида и 177 r циклогексилметилбромида, Смесь выдерживали при

30 температуре кипения с обратным холодильником в течение восьми часов, после чего вливали в холодную воду и экстрагировали .этилацетатом; Экстракты сушили и упаривали при пониженном давлении, получая це-.

35 левое озаглавленное промежуточное соединение (выход 63 ) с точкой кипения

133-138 С.

Б, Синтез 1-(4-(циклогексилметокси)фен ил)-1-пентен-3-она.

40 137,5 r альдегида, приготовленного в соответствии с примером 40А, и 144 г метилэтилкетона добавляли к 1,2 л метанола и перемешивали при 10-15 С при одновременном добавлении по каплям 200 мл едко45 го натра (50 ), Смесь перемешивали на холоду в течение последующих двух часов и затем при комнатной температуре в течение

:восьми часов. получая твердый продукт, который отделяли фильтрованием, промывали

50 водой и подвергали перекристаллизации из ацетона. Полученный продукт представлял собой целевое озаглавленное промежуточное соединение.

В. Синтез 4-(3-(4-(циклогексилметок55 си)фенил)-1-этилпропил)-морфолина.

К 300 мл этанола, содержащего 10 г 5 палладиевого катализатора на сероуглероде, добавляли 40,8 r промежуточного продукта, приготовленного в соответствии с примером 40Б, и 17,4 г морфблина. Смесь

1777598

22 нагревали до 125 С и выдерживали при этой Найдено, : С 66,97: Н 9,89; N 5,05. температуре в течение восьми часов в ат- Пример 42. 1 (3(4-Бутоксифенил)-1мосфере водорода под давлением 7 МПа метилпропил)-1Н-имидазол. (1000 фунтов/кв.дюйм). Затем катализатор По каплям добавляли 10 г 1(4-метоксии растворитель отделяли и после перегонки 5 фенил)-1-бутен-3-она в 20 мл толусла к охпод вакуумом получали целевой продукт с лаждаемому на ледяной бане раствору выходом 65ф, и точкой кипения 175-180 С. бис-2-метоксиэтокси/алюмогидрида наЭлементный анализ С22Нз5М02.: трия (3,4 моля в толуоле)(18.2 мл) в толуоле

Вычислено, : С 76,48; Н 10,21; N 4,05. (100 мл). Ледяную баню удаляли, и реакциНайдено, : С 76,25; Н 10,05; N 3,95. 10 онную массу нагревали при температуре киПример 41. 4-Бутокси-N.N- a-триме- пения с обратным холодильником в течение тилбензолпропанамин хлоргидрат.. - 30 мин. После охлаждения до комнатной

А, Синтез 4-(3-(диметиламино)бутил)фе- температуры раствор вливали в лед и избынола. ток раствора едкого натра и экстрагировали Раствор 100 г4-(4-оксифенил)-2-бутано- 15 эфиром. Органические экстракты сушили и на в 500 мл этанола с 300 мл безводного упаривали в вакууме, получая 9,29 г целево- . диметиламина и 57, палладия на сероугле- го промежуточного 1-(3-метоксифенил)-3роде (100 г) помещали в автоклав и выдер- оксибутана в аиде масла. живали при давлении водорода 7 МПа(1000 Указанное масло разводили в 100 мл . фунтов/кв;дюйм) и температуре 175 С в те- 20 пиридина и охлаждали на ледяной бане, почение. восьми часов. Полученный раствор сле чего добавляли пара-толуолсульфонилхэатем фильтровали, и растворитель отгоня- лорид. Реакционную смесь охлаждали в ливвакууме,получая масло. Последнеерас- . течение 18 ч и затем выливали в воду и творяли в . однонормальной экстрагировализфиром. Эфирныйслой прохлористоводородной кислоте (100 мл) и 25 мывали несколькими порциями воды и за дважды экстрагировали двумя порциями по тем сушили и упаривали, получая 10,31 г

100 мл-эфира. Водный слой доводили до рН. требуемого промежуточного тозилата в ви7двунормальнымедкимнатромиэкстраги- . де масла. Масло сразу же растворяли в 50 ровали дополнительно двумя объемами по мл диметилсульфаксида.вместе с 0,68 г ими100 мл эфира. Органические. экстракты со- 30 дазола и 2,8 г порошкового едкого кали. бирали и сушили и уперивали, получая 55 г После выдержки смеси при комнатной тем- . (47 выход) целевого озаглавленного про- пературевтечениедвухчасавреакционную межуточного продукта.. смесь вливали в 150 мл воды и экстрагироБ. Синтез 4-бутокси-N,N- а-триметил- вали тремя порциями по 50 мл эфира. Эфирбензолпропанамина хлоргидрата. 35.ные порции затем зкстрагировали дважды

К 3,86 r промежуточного продукта по порциями по 50 мл однонормальной хлорипримеру 41А в 50 мл ацетонитрила добавля-. стоводородной кислоты. Полученный кисли 2,34 г трет-бутилата калия, и смесь пере-: лый раствор делали щелочным мешивали до полного растворения твердого двунормальным едким натром и экстрагировещества (примерно 10 минут). Добавляли 40 вали двумя порциями по 50 мл каждая эфи2,28 мл (0,02 моля) йодбутана, и осуществля- ра, Органические слои сушили и упаривали ли перемешивание в течение двухчасов до в вакууме, получая 1,65 r. 1-(4-метоксифеобразования осадка, Твердое вещество вы- нил)бутан-3-он-имидазола в виде масла. паривали, и остаток растворяли в смеси 50 Масло растворяли в 48 НВг (10 мл) и мл эфира и 25 мл двунормального едкого 45 выдерживали 1 ч при температура кипения натра. Органический слой экстрагировали с обратным холодильником. Растворитель двумя 25 мл порциями однонормальной хло- отгоняли в вакууме, и остаток растворяли s ристоводородной кислоты, и кислые экс- пятинормальном едком натре (5 мл) и экстракты подщелачивали двунормальным . трагировали трижды по 10 мл эфиром. . едкимнатромизатемэкстрагировалидвумя 50.. Эфирные экстракты сушили и упаривали,, 50 мл порциями эфира. Эфирные экстракты . получая 0,91 г целевого фенола, .который сушили и упаривали в. вакууме, получая мас- затем переводили в бутиловый.эфир в соот; ло.Маслопереводиливхлоргидратнуюсоль - . ветствии с методикой по примеру 41Б. Пов соответствии с описанной методикой и сле хроматографической очистки под подвергали кристаллизации в смеси мета- 55 высоким давлением получали 0,79 г целевонола-этилацетата. Получали 2,44 г (выход . ro продукта в виде свободного основания—

53/) целевого продукта. Точка плавления - масла .

151-153 С. 1Н ЯМР-спектр (CDCI3) д: 7,56 (синглет.

Элементный анализ СиН2вС!МО. 1): 7,13 (синглет. 1); 7,00 (дуплет, $-4,5, 2);

Вычислено, : С 67,23; Н 9,87; N 4,90. 6,96 (синглет, 1);6.82 (дуплет, $=4,5, 2);4,12

23

1777598

24 (мультиплат, 1): 3,94(триплет, $4,0,2);2,512,32 (мультиплет, 2); 2,10-1.99 (мультиплвт, ° 2);1,80-1,70 (мультиплет, 2); 1,55-1,4О (мультиплет. 2), 1 47 (дуплет, SM,Î. 3); 0,97 (триплет, $4,0,3). . .: 5

Пример 43. 4-6утокси-И.N,N, а-геграметилбвнзолпронанаминодющ., К эфирном раствору, содержащему 1,0 r

4-бутокси-И,N,à-триметилбензолпропанамина (соединения а виде свободного осно- 10 эания, приготовленного.в соответствии с . примером 416), добавляли 2,5 мл йодо ана, и спустя четыре часа из раствора выделялось масло. Растворитвль выпаривали, и остаток кристаллизовали из зтилацвтатэ, 15 получая 0.48 r (выход 31ф) целевого озаглавленного соединения с точкой плавления

160-165 С, ЭлвментныЯ анализ С12НзоОИО..

Вычислено, ф: С 52.18; H 7,73; N 3 58, . 20

Найдено, $: С 51.92; Н 7 53; N 3,30..

Следуя описанной выев процедуре, m.товили ниже первчислвнныв соединения.

Il р и м в р 44. Дихлоргидрат И-атил-Й(Ц2-(4-(гвксилокси)фвнил)атил)гептил)-1 2: 25

-атандиамина с точкоЯ: плавления 103-.

1050С.

Элементный анализ С2зН щО2И20.

Вычислено, $: С 64.77: H 10,44: М6.04. . Найдено, ®: С 64 50; H 10,19; И 6,29.. 30

П р и м в р 45. Дихлоргидрэт И,И-дименччч ч ч . пропил)-12- зтандиэмйна с точкой плавле- . ния 198 Ñ с разложением.

Элементный анализ соединения 35

СаН54СЬИ20

Вычислено, ф . С 66.51; H 10,76: И 5.54;

Найдено, ®. С 66,29; Н 11.05; И 5,43.

Il р и м в р 46. Дихлоргидрат N -(3-(4.(2циклогексилэтокси)фенил)-1-метилпропил) 40

-N,N-диметил-1,2- зтандиаминэ с точкой плавления 192-194©С.

ЭлементныЯ анализ С22Н4ЮС!2И20

Вычислено, ф; С 62,99: Н 9;61; И 6.68.

Найдено. Я: С 63, f6; Н 9,81, Й 6 59. 45 Пример 47. Дихлоргидрат Й-(3-(4(циклопен тило кси)фв мил)-1-метилпро пил)4-морфолинзтэнамина с точкой плавления

203 2054C..

Элементный анализ С21НзоО2Й262; 50

Вычислено, ®: С 60,14; H 8,65; N 6,68.

Найдено, ф: С 60,01; Н 8,47; И 6;69.

П. р и м е р 48, 4-(Циклогексилметокси)а(2-метилпропил)бензолпропанамин хлор гидрат с.точкой плавления 189-190©С. - 55

Элементный- анализ С2оНзеОИО.

Вычислено. ф С 70,66: Н.10,08; N 4,f2.

Найдено. $: С 70.90 Н 9,81; М 3,89..

Пример 49. и -(3-4-(Гептилокси)фенил)-1-метилпропил-N,N-диметил-1,2-зтэндиамин дихлоргидрат с точкой плавления

199-200OC.

Элементный анализ C2)HmCI2N20.

Вычислено, ®: С 61,90; Н 9,90; N 6,88.

Найдено, ф: С 61,63; Н 9,61; N 7,01.

П р и м в р 50. Хяоргидрат 4-(децилокси)-а-мвтилбвнзолпропанамина с точкой плавления 112 С с разложением, Элементный анализ CmHxCINO, Вычислено, ф С 70,25; H 10,61 Й 4,10.

Найдено, ф С 70 43; H 1057; И 4,36.

fl р и м в р 51, Хлоргидрат 4-(гептилокси)-э-метилбвнзолпропэнаминэ с точкоЯ плавления 122-124©С.

ЭлвмвнтныЯ анализ С1тНзоС! ИО.

Вычислено,.®; С 68,09; Н 10,08; N 4,67. . Найдено, ф С6838: Н980: N.4.42.

tl р и м е р 52.Дихлоргидрат И.(3;(4-(до» двцилокси)фенил)-1-метил прови+И,И-димвтил-1;2-зтандиамина с точкой плавления

192чаС.с

Элемектный анализ С2оН5оС12И20

Вычислено, $: С 65.39; H 10,55: N 5,87,.

Найдено; f: С 65.21; H- 10.48; И 6.66.

П р H м вр 53. Дихлоргидрат И-(1 MBTHll

3-(4 (нонилокси)фвнил)-пропил)-4-морфолинзтанамина с точкой плавления 203 2054С.

Элементный анализ С2вНеСЬИ202 . . Вычислено, ф . С 62,88: H 9.71; N 5.87.

Найдено, ф С 62.91: H 991: N 5,76.

l1 р и мв р 54.Дихлор т.N,N-димвтил-Йф-метил-3-(4-(нонилокси)фен ил)пропил1-1,а-етанйиаиинв о точкой.плавлении

22f С с разложением.

Элвмвнтмый анализ С2зНмСЬИ20.

Вычислено, ф: С.63,43; Н 10,18; N,6,43, Найдено, ф: С 63,44; H.10,26; N.6,18.

Пример 55. Бромгидрэт И,И; и .тримвтил-4-(1-метилзтокси)бвнзолпропанамина сточкой плавления 143-146©С.

Элементный анализ С1оН2еВгИО

Вычислено, ф: C 56,76; Н 8.29; И 4,43.

Найдено, ф: С 56,94; H 8 44; N 4,,52. . Пример 56, Хлоргидрат 4(2-бутенйлокси)-И,Й,а-триметилбвнзолпропэнамина с точкой плавления 127-136 С.

Элементный анализ для С1аН2ОИО..

Вычислено, Я: С 67,71; Н 9,23; И 4,93.

Найдено, )ь: С 67 45; Н 9.22: N 4,97.

Пример 57. Хлоргидрат 4-(2-метилтиозтокси)-N,N,а-триметилбензол ропанамина с точкой плавления 114-115 С.

Элементный анализ для С1оН2вОИО

Вычислено, ф С 59;29; Н 8,62; N 4,6!.

Найдено, 3f: С 59,07; Н 8,49 N4.58.

Пример 58. Дихлоргидрат 4-(2-(диметиламино)зтокси).N,N.à -триметилбензолпропилэмина с точкой плавления 245-248 С.

1777598

Пример 69. Хлоргидрат 4-(3-(4-бутоксифенил)-1-метил пропил)-2.6-диметипморфолин с точкой плавления 151-153 С.

Элементный анализ для С2оНз4С!И02.

5 Вычислено, %: С 67,49; Н 9,63; N 3.94.

Найдено, %: С 6723 Н 9.76; N3,87.

Пример 70. Хлоргидрат 4-бутоксиа-атил-N,N-диметилбензолпропанамина с точкой плавления 84-86 С.

10 Элементный анализ для С1тНзоС!ИО

Вычислено, о : С 68,09; Н 10,08; N 4,67.

Найдено, : С 67,82: Н 9,99; N 4,70.

Пример 71. Хлоргидрат 3-(циклогексилмето кси)-4-метокси-а-метил- Р-фенил15 бензолпропанамина, А.Синтез 3-циклогексипметокси-4-метоксибензальдегида.

К 175 мл диметилформамида. содержащего 138 г безводного карбоната калия (1,0

20 моль), добавляли 100 г 3-окси-4-метоксибензальдегида и 127 г циклогексилметилбромида. Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение восьми часов и затем выливали в холод25 ную воду и экстрагировали этилацетатом.

Экстракты сушили и упаривали в вакууме, получая целевое озаглавленное промежуточное соединение с точкой кипения 130135 С.

30 Б. Синтез 4-(3-(циклогексилметокси)-4метоксифенил)-3-фен ил-3-бутен-2-она.

К 100 мл топуола добавляли 100,1 г альдегида, приготовленного в соответствии с примером 71А, и 53,6 г 3-фенил-2-пропано35 на и 5 мп пиридина, и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов.

Растворитель удаляли в вакууме, получая целевое озаглавленное промежуточное со40 единение (выход 90%).

В. Синтез 3-(циклогексилметокси)-4-метокси-а-метил- Р-фенипбензол пропанамина.

К 150 мл этанола, содержащего 7 г 5%-ro

45 палладиевого катализатора на сероуглероде, добавляли 36, 4 r соединения. приготовленного в соответствии с примером 71Á, и

75.мл безводного аммиака. Смесь нагревали до 125 С и выдерживали при этой темпера50- туре в течение восьми часов при давлении водорода 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм).

Спустя восемь часов катализатор и раство.ритель удаляли в вакууме, получая целевой озаглавленный продукт с выходом 51%. Точ55 ка кипения продукта 190-195 С.

Элементный анализ для С16НзоС!2М20

Вычислено, : С 56,97; Н 8,96; N 8,30..

Найдено, : С57,10; Н 8,69; N8,54.

Пример 59. Хлоргидрат 4-f4-(3-(диметиламино)бутил}фен окси)-бута н и итрила с точкой плавления 123-126 С.

Элементный анализ дпя С16Н25С!И20

Вычислено, %: С 64,74; Н 8.49; N 9,44.

Найдено. : С 64.48: Н 8,42; N 9.46.

Пример 60. Хлоргидрат 3,3-диметил1-(4-(3-(ди метилами но)-1-бутил)фено кси)-2

-бутенона с точкой плавления 161-165 C.

Элементный анализ для С1вНз9С!И02

Вычислено, %; С 65,94; Н 9,22; N 4,27.

Найдено, : С 65,73; Н 9,22; М4,46.

П р и м с р 61. ИКа-Триметил-4-(2-(1 Н° имидазол-1-ил)этокси)бенаол пропанамин, масло, Пример 62. ЙЛ,а-„Триметип-4 (2-(1H1,2,4-триазол-1-ип)это кси)-бен зол и роп а намин, масло.

Пример 63. Хлоргидрат N,N, а-триметил-4-f(3-фторфенип)метокси)-бензолпропанамина с точкой плавления 150-152 С.

Элементный анализ дпя СыНжС!ЕИО

Вычислено, %: С 67,54; Н 7,46; N 4,15.

Найдено, %: С 67,58; Н 7,57; М 4,18.

Пример 64. N,N,à-Триметип-4-((2,4дихлорфенип)метокси)бензоппропанамин хлоргидрат с точкой плавления 147-149ОC.

Элементный анализ соединения

С1яН24С!ай О

Вычислено, о : С 58,70; Н 6;22; N 3,60.

Найдено. %: С 58,94; Н 6,13; N 3,56.

Пример 65. Хлоргидрат N N, а-триметил-4-Ц4-(трифтор метил)-фен ил)-мета кси) бензолпропанамина с точкой плавления

158-161 С..

Элементный анализ дпя С2оН25С!РИО

Вычислено, %: G 61,93; !-! 6,50; N 3,61.

Найдено, %: С 62,00; Н 6,43; N 3.67.

Пример 66. 4-(3-(Диметиламино)бутил)фениловый эфир бензопсульфокислоты, масло;

Элементный анализ для СщН зИОз$

Вычислено. %: С 64,84; Н 6,95; N 4,20.:

Найдено, %: С 64,84; Н 7,03; N 4.46.

П р.и м е р 67. 4-(3-(Диметипамино)бутил)фениловый сложный эфир пропансульфокислоты, масло.

Элементный анализ дпя С15Н25ИОз$

Вычислено, : С 60,17; Н 8,42; N 4,68.

Найдено, : С 59,98; Н 8,33; N4,65.

Пример 68. Хлоргидрат 4-бутокси-.¹ этил-N,à -диметипбензоппропанамина с точкой плавления 93-95 С.

Элементный анализ дпя СпНзоС!МО

Вычислено, %: С 68,09: Н 10,08; N 4,67.

Найдено, %: С 68,02; Н 10,07; И 4,44.

Г. Синтез хлоргидрата 3-(цикпогексипметокси)-4-метокси-а-метил- ф-фенилбензопп ропанамина, 27

° 1777598

В серном эфире. насыщенном безводной хлористоводородной кислотой. растворяли 14,7 г промежуточного продукта, приготовленного в соответствии с примером 71Â. Полученный осадок собирали и подвергали перекристаллизации из зтанола, в результате чего получали целевой озаг лавленный продукт с выходом 30 . Точка плавления целевого продукта 173-176 С.

Элементный анализ С24Нз4ОНОз

Вычислено, : С 71,36;.Н 8.48; N 3,47..

Найдено, $: С 71,65; Н 8,68; и 3,69.

Пример 72. 4-(Гексилокси)- Р -4-метоксифенил-а-метилбензол пропэнамин хлоргидрат.

А. Синтез гексилоксибензальдегида.

К 250 мл диметилформэмида, содержащего 207 г безводного карбоната калия (1,6 моль), добавляли 122 r 4-оксибензальдегида и 181,6. г гексилбромида. Полученную смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч, после чего выливали в холоднуа воду и экстрегировали зтилэцетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме. получая требуемое озаглавленное промежуточное соединение с выходом 80 (. Точка кипения продукта

110-115ОС.

Б. Синтез 4-(4-(гексилокси)фенил)3-(4метоксифенил)-2-бутан она.

К 100 мл толуола, содержащего 4 мл пиперидина. добавляли 49,2 г 3 4-метоксифенил)-2-пропанона и. 61 8 г 4-гексилоксибензальдегида. Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч,.после, чего растворитель отгоняли в вакууме и получали требуемый озаглавленный промежуточный продукт с выходом 46ф. Точка кипения продукта 230 235ОС.

В. Синтез 4-(гексилокси)-ф-(4-метоксифенил)- а -метилбензолпропанамина.

300 мл зтанола, содержащего 9 г 5ф палладиевого катализатора на сероуглероде, добавляли 44 г промежуточного кетона,. приготовленного в соответствии с приме- ром 726, и 150 мл безводного аммиака. Полученную смесь выдерживали при 125 С 8 ч при давлении 7 МПа в атмосфере водорода.

После завершения указанных восьми часов катализатор и растворитель удаляли в вакууме и получали целевой промежуточный продукт с выходом 73 . Точка плавления

190-195ОС.

Г. Синтез 4-(гексилокси)- Р (4-метоксифенил)-а - метилбензолпропанамина хлоргид рата, К серному эфиру, содержащему безводную хлористоводородную кислоту, добавляли 21,9 r промежуточного соединения по примеру 72В, Получали осадок, который от,деляли и подвергали перекристаллизации из зтанола, получая целевой — хлоргидрат амина с выходом 61 . Точка плавления 146.6 148ОС.

Элементный анализ СтзНз ОМОз

Вычислено, фд С 70,48; Н 8,74; N 3.57.

Найдено, $: С 70,67: Н 8,82; и 3,37. . Следуя процедурв, описанной выве.

10 получали указанные ниже соединения.

Пример 73. Хлоргидрат 4 (2-зтокси). а-метил- ф -фенилбензолпропанамина, с точкой плавления 236-238 С.

Элементный анализ для С2оН2вОМ02 f5 .Вычислено, ®: С 68,65: Н 8,07; и 4,00.:

Найдено, $: С,68,45; Н 7,99; и 3,86.. . П р им е р 74. Хлоргидрат4-(бутокси) N.N a, P.òåòðàìåòèëáåéçoëïð0ïâíàìèì8 с точкой плавления 130-132 С, 20 Элементный анализ для СоНзоОЙО

Вычислен о, ф С 68,09; H 10.08; N 4,67. Найдено, ф,: С 68л14; H 10,31; N 4,85.

П р и м в р 75, Хлоргидрат 4-(3.3-диметилбутоксвфN,N, а -триметилбензолпропэ

25 намина с точкой плавления. 175-178 С.

Il p и м е р. 76. Хлоргидрат 4-(2-метокси. зтокси)-N,N,à-триметилбензолпропанами- . на с точкой плавления 110-113 С.

Пример 77. Хлоргидрат 1-(3-(4-(буток30. си)рвнил)-1-иетилпрппил пиррслилинэ с точкой плавления 141-143 С, fl р и м е р 78. Хлоргидрат 4-бутаксиИ,йф -триметилбензолпропанамина с точкой плавления 146-149 С.

35, Пример 79. Хлоргидрат 4-(3,3-.диметилбутокси)-N,N. а-триметилбензолпропанамина с точкой плавления 150-153 С, П р и и е р. 80.: Хлоргидрат 4-циклопемтилметакси-N,N, а"тримвтилбензолпропа

40 намина с точкой плавления 178-180 С;

Пример 81. 4-ЦиклопентилметоксиN,N. а -триметилбензолпропанаминэ с.точкой плавления 170-172оС

Пример 82, Хлоргидрат 4-((4-фторфе46 мил)метокси)-N,N,È, а ;триметилбенаолпропанаминэ с точкой плавления 150-152©С.

Пример 83, Хлоргидрат 4-(1,1-диметилзтил)-N,N, а -.триметилбензолпропэнаминэ.с точкой плавления 190-193 С.

50 Пример 84. Хлоргидрэт N,N. а -триметил-4-(фенилметокси)бензолпропанамина с точкой плавления 138-142 С.

Как.указывалось ранее, соединения по настоящему изобретению обладают актив56 ностью антикоэгулянтов, антифунгицидных препаратов или одновременно и той и другой активностями. Противосвертывающэя активность может найти применение при лечении, например, венозного тромбоза и

1777598

30 тромбоэмболии, артериального тромбоза и тромбоэмболии, инфаркта миокарда, легочной эмболии, цереброваскулярного заболевания, тромботические окклюзии при и после тромболитической терапии или ангиопластической терапии и, вообще, любых других таких состояний, при которых показана антикоагулирующая терапия. Такие состояния включают, но не ограничивают, тромболитические осложнения при других заболеваниях, например раке, злокачественных метастазах, диабете, хроническом воспалении, сепсисе,.шоке и тому подобные, при которых необходим профилактический антикоагулирующий эффект. Кроме того, соединения по настоящему изобретению действуют как антитромботические препараты. Для этих целей пациенту при необходимости вводят соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль. Под

"эффективным антикоагулирующим количеством" подразумевают такое количество одного или нескольких соединений по настоящему изобретению (или фармацевтически приемлемой соли или солей этих соединений), которое достаточно для облегчения состояния пациента. Обычно, это количество находится в пределах примерно от 0,5 мг/кг в день до примерно

; 100 мг/кг в день в форме, разовых или разделенных доз. Предпочтительно, это количество находится в пределах примерно от 0,5до

25 мг/кг в день..

Аналогично. антифунгицидные вещества при необходимости вводятся пациентам в эффективном антифунгицидном количестве соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Под эффективным антифунгицидным количеством подразумевают такое количество одного или нескольких соединений по настоящему изобретению (или его или их фармацевтически приемлемых солей), которое достаточно для облегчения состояния пациента. Обычно, это количество находится в пределах примерно 0,5-100 мг/кг вдень при разовой или разделенной дозах. Предпочтительно, это количество находится в пределах примерно 0,5-25 мг/кг в день, 15

Предложенные соединения или их фармацевтически приемлемые соли вводят в виде противосверты вающих или противогрибковых фармацевтических ком- 55 позиций. Такие композиции содержат в смеси с одним или несколькими приемлемыми носителями достаточные количества одного или нескольких соединений по настоящему изобретению или их фармацевтичоски приемлемых солей.

Антикоагулирующая активность пред-. лагаемых соединений иллюстрируется опытами по измеоению изменения протромбинового уровня, в ходе которых определяли время свертывания протромбина в человеческой плазме. Вкратце, к 0.1 мл каждого из образцов человеческой плазмы, нормального физиологического раствора и тромбопластина добавляли 0,03 мл испытуемого соединения по настоящему изобретению (2 мг/мл в 50% метаноле). Время свертывания измеряли при 37 С с помощью фиброметра.

Результаты экспериментов приведены в табл.1.

Соединение по примеру З.в концентрациях 139, 69, 28 и 0 мг/мл показало время

80, 25, 16 и 15 секунд, соответственно. Соединение по примеру 21 нерастваримо в ме-. таноле и, следовательно, время, характеризующее свертывание протромбина, не определено.

Как ранее указывалось, некоторые из соединений по настоящему изобретению также обладают противогрибковой активностью ин витро. Противагрибковую активность определяли ин витра s отношении

Candlda alblcans А26, Trichophyton

mentagraphytes СДС27 и Aspergillus fiavus

М152. Предварительно .замороженный в жидком азоте в водном растворе лактоэы, и глицерина инокулят стандартиэовали, путем подсчета спор с помощью гемоцитометра. Конечные концентрации С. albicans

1х10 клеток/мл; Т.mentagraphytes 1х10 клеток/мл; А.flavus 1х10 клеток/мл в РРМ1 °

1640+10 Я, сыворотки плода телки добавляли к каждой из 96 сред на микротитровой пластине (100 мкл/среда), Испытуемые соединения растворяли либо в воде, либо в этаноле и добавляли к микротитровым средам в виде последовательных разбавлений, получая конечную концентрацию в пределах 0,039-20 мкг/мл. Пластины выдерживали при 35 С в течение 48 часов. Определяли минимальную подавляющую концентрацию (МИК) при наибольшем разведении, отвечающую 95-100% подавлению роста.

Результаты исследований приведены в табл.2.

Известными анти коагулянтами являются гепарин и варфарин. Гепарин является высокомолекулярным мукополисахаридом молекулярной массы 6000-20000. Его получают из нескольких различных тканей млекопитающих. Он функционирует как катализатор ферментной активности и таким образом ингибирует свертывание. Он

1777598

32 проявляет некоторую активность в испытаниях, приведенных в данном изобретении, но лишь при высокой концентрации 1000 мкг/мл. Варфарин является синтетической органической молекулой, вмешивающейся в процессы. протекающие в печени, Конечным результатом является блокирование метаболизма витамина К. Не только ингибируется свертывание. но и ослабляются капилляры и появляется геморрагия. Это является основой хорошо известного варфарина как родентицида. Варфарин неактивен в проведенных испытаниях, поскольку его влияние на свертывание является косвенным результатом других процессов.

Предлагаемые соединения являются первыми пригодными синтетическими органическими антикоагулянтами, в данной о6ласти отсутствуют соединения, которые можно было бы с ними сравнить.

Формула изобретения

Способ получения замещенных пропанаминов общей формулы

Rs 14

l 1- Ь-.(H-(H-ФцВ, где Rq — нафтил, С1-С4-алкоксинафтил, или группа формулы (+i, R, Q

27, О ОИ вЂ” Я -0 где йб — водород, С1-С4-алкил, тригалоидметил, фенил или NRtoR>>-группа, где R >o и Я11 каждый водород или С1-С4-алкил, R7 — водород, С1-Ci4-алкил, Сз-Св-циклоал кил-(СН2) -,R iz-Х-й 13 (С 1-С4-ал кил)ЮЧ, группа формулы

0=S=--0

Я или (СН2)л-2 где m — целое число, равное 0-3;

n — целое число, равное 1-4;

Х вЂ” кислород или сера;

Я1г и R>3 — каждый С1-С4-алкил; . 0 — фенил или С -С4-алкил;

Z-NR 1oR11 где йю и Я11 имеют указанные значения, или

Z — C3-С6-циклоалкил, нафтил, пиридинил, имидазолил, триазолил, фенил или фенил, замещенный галоидом, тригалоидметилом или С1-Сд-алкоксилом;

Ra — Сз-СЬ-циклоалкил-(СН2)п, Rg - C>-Q- алкил;, Rz — водород, С1-С4-алкил, фенил, галоидзамещенный, фенил, бифенил, нафтил, пиридинил, группа формулы

R14

R15 или формулы

-СН,-МН, 10 Вя где Я14, Ris и и в — каждый водород или

С1-С4-алкОксил, Я17 — C5-Сз-ал коксил, йз водород, С1-Cs-алкил или Сз-Св-цик15 лоалкил;

R4 и Rs — каждый водород, С1-Св-алкил. тригэлоидметил, циклогексил, (СН2)л йй1ой11, где и, Я1о и Я11 имеют указанные значения, или Я1о и Я11 вместе с азотом

20 азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или R4 и Rs вместе с атомом азота, к которому они присоединены. образуют имидазолил или морфолинил. причем последний может быть замещен од-.

25 ним или двумя С1-С -алкилами. или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами, о т л и ч à юшийся тем, что соединение формулы

Я1 CHR Сйзй!и-у. где и и R вместе образуют простую связь. и ш

Я1, R2 имеют указанные значения;

Y-CN- или СОЯз-группа, 35 где йз имек т указанные значения. либо и -й и означают водород;

Н II

У вЂ” COR3-ãðóïпа, подвергают восстановительному аминированию соединением формулы NHf4Rs, где

40 Я4 и йв имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли с галоидводородной кислотой.

45 Приоритет по признакам;

25.04.88 при и I — нафтил, С1-С4-алкоксинафтил или группы формулы (.© 14- )

Ry-О yg LlAll

Кц-О

55 где йв - водород, Ci-C4-алкил. тригалоидметил, фенил;

R7 водород, С1 С14 anкил; йг — фенил. галоидзамещенный фенил, бифенил, нафтил, пиридинил, группа формулы

1777598

10

1 4 . Таблица I

Время cBBgTHBBHHR протромбина н плазмеа

К о н ц е н т р а ц и яР

Соединение

Приме@В !

Х80 ; 90 ; 45 ; 22 ; ХХ 1 0

I 1 2 3 4 1 5 1 «6 1 7

;> 300: ) 300

>зоо ) зоо

) 300 9Х

Х90 53

2I

37

83 46 . 26

) 300 200

Х30 45

23

2Х

2Х

2Х

ХО

ХХ

Х9 где R14, R16 и й16 — каждый водород или

С1-С4-алкоксил, или

we Rn — Cs-Св-алкоксил; йз воДОРОД;

R4 u Rs каждый водород, С1-С4-алкил, 20 (СН)п йй 1Ой11 где m -1-3; й1о и й11 каждый водород или С1-С4-алкил;

Y — CN. 25

22.02.89 при й6 — группа йй1Ой11, где й1О и R11 каж- . дый водород или С -С -алкил й7 СЗ-С6-циклоалкил (СН2)Гп-, R12-X-й1з, (С1-С4-алкил)С М, группа фор

0= 9=0

МУЛЫ ИЛИ (СН2)о-2, ГдЕ m — ЦЕЛОЕ

0 число, равное 0-3; и — целоечисло,.равное 1-4; X — кислород или сера; й12 и й1з каждый С1-С4-алкил;

Q — фенил или С1-С4-алкил;

NR10R11 где Rio и й11имеютуказанные значения, или

Z-Сз-С6-циклоалкил, нафтил, пиридинил, имидазолил, триазолил, фенил или фенил, замещенные галоидом, тригалоидметилом или С1-С4-алкоксилом, R6 — Сз-С6-цикл оал кил-(С H2)m, й9 С!" С4"ал кил;

R2 —. С1-С4-алкил; йз — С1-Cs-алкил или Сз-С6-циклоалкил;

R)tn Rs каждый С2-С6-алкил, тригалоидметил циклогексил, R1o и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, причем последний может быть замещен одним или двумя С1-С4-алкилами;

Y — СОйз-группа.

1777598

36 .Продолжение йабл.Х

33

2Х

2Х

27

2Х

Х6

2I

22

23

28

26

27

28

29 . 30

29

22

22

23

I6

Х6

Х9

Х7

2Х

IS

2I

I7

I7

2Х

33

35.

24

37

38

39

4Х

22

90

24

ХОХ

I25

Х74 у2О0

О 300

I0I

48

I00

ХХО

87

69

Х50

222

Х8

2Х

68

Х70

30 2I

8Х 57

8I 48

38

1777598

Продолжение табл.I

33

I67

36

20

53

53 23

240

>300

23

52

I8

Е7

24

3I

Е9

55

I7

8I

75

37

) а Вцражается в секундах.

В Концентрация соединения В опытах в мкг/мл миазмы.

Таблица 2

Антифунгицидная активностьа .Т а, ХО

ХО

I0

76

78

79

82

I00

;«300

Соединение 1 ч в) .. у примера

f !

23

ЗЕ

ХО

1777598

Ъ

Продолжение табл. 2

5

ХО

ХО

020

I0

59

ХО

030

6I

I0 62

I,25

5

64

ХО

67

69

6

I6

22

26

39

4Х

46

47 . 55

56

57

0,Х56

ХО

2,5

0,625

Х,25

Х,25

2,5

IO

0,635

0,625 20

О, I56

Е) Х,25

ХО

ХО

0,625

ХО

ХО

ХО

ХО

120

0,078 .

ХО

2 5

0,3I2

О,ЗХ2

ХО

0,625

)20

I,25

I,25

О, I56

ХО й

Продолжение табл.2

1777598

72

0,3I2

О, I56

Минимальная подавляацая концентрация, мг/ж C.a. означает авйй ай аниЬ Аоб

А.. означает,фЬ а фйив + нтно

Т.. означает . Г ч. ело )/у10И hmiktgl%jbkg

СДС27.

Составитель Н.Гозалова

Техред М.Моргентал Корректор; Й.Гереши

Редактор А.Бер

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 4130 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб;, 4/5