Триамид глицирризиновой кислоты с 6-аминохинолином, проявляющий антидепрессантную активность

 

Использование: в качестве антидепрессантного средства. Сущность изобретения: продукт триамид глицирризиновой кислоты с 6-аминохинолином: (3-0-{2-0-{N-j3 -D-глюкопиранозилураноил-6 аминохинолин)-М- /3-О-глюкопиранозилураноил-6-аминохино лин(3/ ,20/3 )-1 1,30-диоксо-30-(М-6-аминохинолин)-30-нор-)олеэн-12-ен. БФ CegHeoNeOis, т.пл. 190-193°С, выход 91,8%. Реагент 1: /3-глицирризиновая кислота. Реагент 2: 6-аминохинолин. Условия реакции: в среде сухого диметилформамида в присутствии сухого пиридина и N,N -дициклогексилкарбодиимида при комнатной температуре. 3 табл. (Л с XI 00 го го 01

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07.) 63/00

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ " К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

К3

1 (21) 4885303/04 (22) 26.11.90 (46) 15,12,92. Бюл. N. 46 (71) Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР (72) Л,А.Балтина, Т.А.Толстикова. В,Г.Попов, Ф.А.Зарудий. Д.Н.Лазарева и Г.А.Толстиков (56) Насыров X.M. Лазарева Д.Н. Изучение противовоспалительной активности производных глицирризиновой кислоты, — Фармак. и токсикол, 1980, т, 43, ¹ 4, с. 399-404.

Насыров Х.М„Балтина Л,А., Кондратенко Р.М., Толстиков Г.А. Исследование противовоспалительной активности ряда урендопроиэводных пентаацетилглицирриэиновой кислоты. — Химико-фарм, жур. 1985, N. 8, с. 971-974.

Насыров Х,M.. Лазарева Д.Н, Влияние современных противовоспалительных средств на репаративную стадию воспаления, — Фармак. и токсик, 1984, N. 1, с. 84-88.

Юханова А;Ш, Синтез новых физиологических активных производных глицирризиновой кислоты, — Диссерт. канд. наук, Уфа, 1974, с. 120.

Кондратенко P.M. Азотсодержащие производные глицирризиновой кислоты новая группа высокоэффективных биологически активных веществ, — Дис<.ерт, канд, наук, Уфа, 1985, с. 207.

Nagao К, — Glycyrrhizic ac d-pantenol

complex, С.А. 1970, у.72, 125079а, Kakegawa А.К., Yoshioka Т. Clycyrrhlzlc

acid salts, С.А. 1970, у. 72, 32181п, Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Медицина, ч. 1, 1984, с, 96.

Балтина Л,А., Кондратенко P.М., Шаях, метова P.M, Толстиков Г.А, Синтез новых биологически активных производных глицирризиновой кислоты. /В сб, Синтез и доклиническое изучение новых биологически активных веществ. Уфа, 1988, с, l4.

„„ Ы„„1781225 А1 (54) ТРИАМИД ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЪ| С 6-АМИНОХИНОЛИНОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИДЕПРЕССАНТНУЮ

АКТИВНОСТЬ е (57) Использование: в качестве антидепрессантного средства. Сущность изобретения: продукт триамид глицирризиновой кислоты с 6-аминохинолином: (3-0-(2-0-(NP -0-глюкопираноэилураноил-6-аминохинолин))-NP-0-глюкопиранозилураноил-6-аминохино лин(ЗР,20 P )-1 (1,30-диоксо-30-(N-6-аминохин ол и н)-30-нор-Иол ее н-12-ен. Б Ф

С69Наой6О1з, т.пл. 190-193ОС, выход 91,87,, Реагент 1: Р-глицирризиновая кислота. Реагент 2: 6-аминохинолин. Условия реакции; в среде сухого диметилформамида в присутствии сухого пиридина и N,N -дициклогексилкарбодиимида при комнатной температуре. 3 табл.

1781225

СОР.I

NH где R )

ОН Ме COp

Ме Ие

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, конкретно, к триамиду глицирризиновой кислоты с 6аминохинолином (3-0-(2-0-(N- P-D-глюкопиранозилураноил-6-аминохинолин)-N- 5

P-D-глюкопиранозилураноил-6-аминохино лин-(3 Р .20 Р-1(1,30-диоксо-30-(N-б-аминохи ноли н)-30-нор)олеан-12-ен формул ы проявляющему антидепрессантную активность.

Указанное соединение, его свойства и способ получения в литературе не описаны, 30

Известны противовоспалительные и противоязвенные свойства глицирризиновой кислоты и ее производных, о влиянии гликозида и его производных на центральную нервную.сйстему в литературе не сооб- 35 щалось, Известным, широко применяемым в медицине, антидепрессивным средством является амитриптилин (5-(3-диметиламинопропилиден)-10,11-дигидродибензоцик 40 логептан), применяемый, главныМ образом, при эндогенных депрессиях. Однако, у препарата имеются ряд недостатков: наличие выраженного холинолитического эффекта, могут возникнуть головокружения, паресте- 45 зии, аллергические реакции, нарушения сердечного ритма и т.д. Амитриптилин противопоказан при глаукоме, гипертрофии предстательной железы, атонии мочевого пузыря. Поэтому поиск новых антидепрес- 50 сантов, не вызывающих побочных эффектов в организме, является актуальной задачей.

В этом плане особый интерес представляют и роизводн ые глицирризиновой кислоты, я вляющиеся малотоксичными веществами 55 без побочных эффектов, Целью изобретения является поиск нового малотоксичного соединения среди производных глицирриэиновой кислоты, обладающих антидепрессивной активностью, Поставленная цель достигается триа- . мидом глицирризино вой кислоты с

6-аминохинолином формулы ((), обладающим антидеп рессивной активностью.

Острая токсичность изучаемого соединения определялась на белых беспородных . мышах массой 20-25 г. Параметры токсичности вычислялись по методу Кербера при внутрижелудочном способе введения.

ЕДм=4687,5 +-189 мг/кг.

Об антидепрессивной активности амида (I) судили по изменению ориентировочных реакций (горизонтальный и вертикальный тест), потенцированию действия снотворных препаратов (гексенала -70 мг/кг; хлоралгидрата — 300 мг/кг), усилению и продлеванию фенаминовой и апоморфи-. новой стереотипии (10 мг/кг и 20 мг/кг).

Соединение (1) исследовалось на белых беспородных мышах в 2-х дозах — 2,5 и 5 мг/кг, что составило 1/938 и 1/18?5 от ЛДы, В качестве референс-веществ использовали классический антидепрессант— амитриптилин в дозе 5 мг/кг (фармакологический аналог) и глицирризиновую кислоту (5 мг/кг) (структурный аналог), Результаты опытов представлены в табл. 1, 2 и 3.

Установлено, что в малых дозах (2 5 мг/кг) амид (I) подавляет ориентировочные реакции, а в больших (5 мг/кг) практически не изменяет их, как по отношению к контролю, так и в сравнении с амитриптилином (табл,1).

Глицирризиновая кислота в дозе 5 мг/кг подавляет ориентировочные реакции.

Соединение I потенциирует действие гексенала и .хлорангидрида сильнее, чем амитриптилин и глицирризиновая кислота, т.е. обладает седативным эффектом, превосходящим таковой у амитриптилина (см. табл.2), Амид увеличивает продолжительность фенаминовой стереотипии сильнее, чем амитриптилин и известныи психостимуляь тор —. сиднокарб (см. табл.3) и блокирует апоморфиновую стереотипию в отличие от сиднокарба и исходного гликозида. Потенцирование фенаминовой стереотипии говорит о стимулирующем действии амида I на серотониновые рецепторы, а купирование апоморфиновой стереотипии о блокаде дофаминовых рецепторов.

Таким образом, исследованное соединение обладает антидепрессивной активностью, превосходящей таковую у препарата сравнения — амитриптилина при введении в равных дозах (5 мг/кг). Антидепрессантная активность амида (I) сочетается с седативным действием и психостимулирующим

1781225 эффектом, также превосходящим аналогичные свойства амитриптилина.

Все вышеизложенное позволяет отнести данное соединение к группе антидепрессантов с седативно-стимулирующим 5 компонентом и к 3-му классу умеренно опасных соединений, Пример 1. Получение триамида 1, К раствору 1,64 r (2 ммоль) глицирризиновой кислоты 1 в 30 мл сухого диметилфор- 10 мамида прибавили при перемешивании

1,16 r (8 ммоль) 6-аминохинолина, 5 мл cyxot

ro пиридина и 1,3 г (6,3 ммоль) N,N -дицйклогексилкарбодиимида и перемешивали смесь 24 часа при комнатной температуре. 15

Отфильтровали осадок дициклогексилмочевины, фильтрат вылили в 300 мл холодной воды и подкислили лимонной кислотой до рН 3-4. Осадок кремового цвета отфильтро- . вали, промыли его водой, сушили на возду- 20 хе, затем при 100-110 С, Получили 2,2 г (91,7%) продукта (1), который переосадили из водного диоксана. Выход гомогенного по

TCX амида (!) после сушки в вакууме при

60 С составил 1,9 г (79;2%) (порошок кремо- 25 ваго цвета). Т.пл. 190-193 С (разл.) (а) =

+45 (с 0,02; спирт — диоксан). Re=0,60 (хлороформ — метанол — вода =-45:10:1, силуфол).

ИК, v, см (вазелиновое масло): 36003200 (ОН), 3340 (NH), 1710 (амид l); 1660 (С11=0), 1630 (С=С пиоидина). 1590 (Ph), 1540 (амид !). УФ Лмакс (!9Е ); 248 нм (4,13); 325 нм (2,86).

Найдено, %: С 65,88; Н 6,54; N 6,86.

С69НЦОЙ601з. М.в. 1201,36.

Вычислено, %. С 68,98; Н 6,71; N 6,99.

Пример 2. Влияние амида I на ориентировочные реакции.

Психотропная активность соединения I 4p изучалась на белых беспородных мышах массой 18-20 r.

О влиянии соединения на ЦНС судили по изменению ориентировочных реакций (по количеству вертикальных стоек — верти- 45 кальный тест и-количеству заглядываний в норку — горизонтальный тест).

Исследования проводились в дозах 2,5 и 5 мг/кг при внутрижелудочном способе введения. Препаратами сравнения служили 50 амитриптилин (фармакологический аналог) в дозе 5 мг/кг и глицирризиновая кислота (5 мг/кг (структурный аналог). Данные опытов представл ены в таблице 1.

По данным табл.1 видно, что в малых 55 дозах изучаемое соединение подавляет ориентировочные реакции, а в больших— практически не изменяет как по отношению к контролю, так и амитриптилину.

Формула изобретения

Триамид глицирризиновой кислоты с 6аминохинолином формулы: сор. о но он о— о

sp R Д .

Пример 3. Влияние амида на продолжительность гексеналового и хлоралгидратного сна (седативный эффект), О влиянии соединения I на снотворный эффект гексенала и хлорангидрата (300 мг/кг) судили по продолжительности снов, вызванных вышеуказанными препаратами.

Соединение изучалось в дозе 5 мг!кг, вводилось внутрижелудочно.

Эталоном сравнения служили амитриптилин, взятый в дозе 5 мгlкг, и глицирризиновая кислота в аналоги4йой дозе.

Результаты исследований представлены в табл.2.

B ходе исследования выяснено, что изучаемое соединение I обладает седативным эффектом, преобладающим такового у амитриптилина и глицирризиновой кислоты.

Пример 4, Влияние амида I на продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии, О действии амида на 02 и -дофаминовые рецепторы судили по усилению и продолжительности фенаминовой (10 мг/кг) и апоморфиновой (20 мг/кг) стереотипии (внутрибрюшинно).

Исследуемое соединение (I) вводилось в дозе 5 мг/кг внутрижелудочно.

Препаратами сравнения служили амитриптилин (5 мг/кг), сиднокарб (15 мг/кг) и глицирризиновая кислота.

Данные эксперимента представлены в . табл.З.

Изученное соединен 4е потенцирует действие фенамина сильнее, чем амитриптилин и сиднокарб, блокирует апоморфиновуа стереотипию. Потенцирование фенаминовой стереотипии говорит о серотонинсенсибилизирующем действии, что подтверждает выраженность антидепрессивного эффекта амида (I), а угнетение апоморфиновой стереотипии свидетельствует о блокаде дофаминовых рецепторов — нейролептический компонент действия амида

1781225 н coR проявляющий антидепрессантную акTM в н ость.

Ме Ме

Таблица1

Влияние амида на ориентировочные реакции

Таблица 2

Влияние на продолжительность сна, вызванного гексеналом и хлорангидратом

Таблица 3

Влияние амида 1 на продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии