Триамид глицирризиновой кислоты с 4-фенил-2- аминотиазолом, проявляющий антидепрессантную активность

Авторы патента:

C07J63 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома

A61K31/705 - содержащие азот в качестве гетероатома, например нуклеозиды, нуклеотиды

Использование: в качестве антидепресантного вещества. Сущность изобретения: продукт (3 - 0)-[2 - 0 - N - - D- глюкопиранозилураноил-4- фенил-2- аминотиазол) -N- b -D- глюкопиранозилураноил -4-фенил-2- аминотиазол]- (3, 20) -11,30- диоксо-30- (N-4-фенил -2-аминотиазол)- 30-норолеан-12-ен. БФ C₆₉H₈₀N₆₀O₁₃S₃ , т.пл. 168 - 171°С, []²_D⁰ = +37° (с = 0,04, диоксан), выход 77,2% . Реагент 1: Глицирризиновая кислота. Реагент 2: 4-фенил-2- аминотиазол. Условия реакции: в среде диметилформамида в присутствии пиридина и N,N'-дициклогексилкарбодиимида. 4 пр., 3 табл.

Предлагается новое биологически активное соединение, триамид глицирризиновой кислоты с 4-фенил-2-аминотиазолом (3-0-[2-0-(N- -D-глюкопиранозилураноил-4-фенил-2-аминотиазол)-N - -D-глюкопиранозилураноил-4-фенил-2-аминотиазол] -(3 , 20 )-11, 30-диоксо-30-(N-4-фенил-2-аминотиазол)-30-норолеан-12-ен 1) общей формулы где R проявляющий антидепрессантную активность. Известно, что глицирризиновая кислота и ее производные проявляют высокую противовоспалительную активность [1-3]. О психотропных свойствах гликозида и его производных в литературе не сообщалось. Известным, широко применяемым в медицинской практике циклическим антидепрессантом является имизин [N-(3-диметиламинопропил)имидодибензила гидрохлорид] , сочетающий антидепрессивное действие с сопутствующим стимулирующим эффектом. Основными недостатками являются следующие: при лечении имизином бывают головные боли, головокружение, сердцебиение, могут усилиться бред, галлюцинации, имеется холинолитическое действие, наблюдается кожные аллергические реакции и т.д. Препарат противопоказан при острых заболеваниях печени, почек, кроветворных органов, при диабете, сердечно-сосудистой декомпенсации, инфекционных заболеваниях, глаукоме, расстройствах мозгового кровообразования и т.д. [4]. Поэтому поиск новых антидепрессантов, не дающих нежелательных побочных эффектов в организме, является актуальной задачей. В этом смысле особый интерес представляют производные глицирризиновой кислоты, которые, как правило, не дают побочных эффектов даже при длительном введении [5, 6, 7]. Цель изобретения - поиск нового малотоксичного соединения среди производных глицирризиновой кислоты, обладающих антидепрессивной активностью. Поставленная цель достигается триамидом глицирризиновой кислоты с 4-фенил-2-аминотиазолом соединения (1), обладающим антидепрессантной активностью. Фармакологические свойства соединения 1. Острая токсичность соединения 1 опpеделяли на белых беспородных мышах массой 20-25 г. Параметры токсичности вычисляли по методу Кербера внутрижелудочно, LD₅₀ = 1875 189 мг/кг. Об антидепрессантной активности соединения 1 судили по изменению двигательной активности, потенцированию действия снотворных препаратов (гексенала, 70 мг/кг; хлоралгидрата, 300 мг/кг), усилению и продлеванию фенаминовой и апоморфиновой стереотипии (10 и 20 мг/кг). Соединение 1 исследовали на белых беспородных мышах в дозах 2,5 и 5 мг/кг, что составило 1/375 и 1/750 от LD₅₀. В качестве референс-веществ использовали классический антидепрессант - имизин в рабочей дозе 5 мг/кг (фармакологический аналог) и глицирризиновую кислоту в дозе 5 мг/кг (структурный аналог). Результаты экспериментов представлены в табл. 1 и 2. Установлено, что предлагаемое соединение 1 в малых дозах увеличивает двигательную активность, а в больших - уменьшает по сравнению с имизином (см. табл. 1). Глицирризиновая кислота тормозит двигательную активность. Соединение 1 потенциирует действие снотворных препаратов - гексенала, хлоралгидрита (седативный эффект) - аналогично имизину и активнее самого гликозида (табл. 2), увеличивает продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии сильнее, чем препарат сравнения -имизин (см. табл. 3). Влияние соединения 1 на продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии сравнивали также с действием сиднокарба [N-фенилкарбамоил-3-( -фенилизопропил)сиднонимина] , являющегося сильным психостимулирующим средством. Амид I аналогичен последнему по влиянию на апоморфиновую стереотипию и превосходит сиднокарб по продолжительности фенаминовой стеретипии. Активность амида I не уступает самой глицирризиновой кислоте по влиянию на апоморфиновую стереотипию и более выражена на фенаминовом тесте (см. табл. 3). Таким образом, исследованное соединение 1 относится к группе антидепрессантов со стимулирующим компонентом. Активность соединения в ряде тестов более выражена, чем у антидепрессанта - имизина - и структурного аналога - глицирризиновой кислоты. Амид I является умеренно токсичным веществом в отличие от препарата сравнения (имизина), LD₅₀которого составляет 455 мг/кг. П р и м е р 1. Получение амида I. К раствору 1,64 г (2 ммоль) глицирризиновой кислоты в 50 мл сухого диметилформамида прибавили при перемешивании 1,41 г (8 ммоль) 4-фенил-2-аминотиазола, 5 сл сухого пиридина и 1,40 г (6,8 ммоль) N, N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Отфильтровали осадок дициклогексилмочевины, фильтрат вылили в 300 мл холодной воды и подкислили лимонной кислотой до рН 3. Белый осадок отфильтровали, промыли водой и сушили на воздухе, затем в вакууме при 60^оС 3-4 ч. Выход амида I, гомогенного по данным тонкослойной хроматографии, 2,0 г (77,2% ), порошок белого цвета, т.пл. 168-171^оС, [ ]_D²⁰ = + 37^о (С = 0,04, диоксан), R_f = 0,64 (хлороформ-метанол-вода = 45:10:1). ИК, , см^-1 (вазелиновое масло): 3600-3200 (ОН, NH), 1650 (С₁₁ = 0), 1550 (амид II). УФ, _макс спирт-диоксан (lg ): 232 нм (4,32). Найдено,%: С 62,73; Н 6,87; N 6,03; S 6,86. С₆₉Н₈₀N₆₀О₁₃S₃ (мол.м. 1297,54). Вычислено, %: С 63,87; Н 6,21; N 6,48; S 7,41. П р и м е р 2. Влияние амида I на двигательную активность. Биологическая активность амида I изучали на белых беспородных мышах массой 18-20 г. О влиянии соединения на ЦНС судили по изменению двигательной активности. Исследования проводились в дозах 2,5 и 5 мг/кг при внутрижелудочном способе введения. Препаратами сравнения служили имизин, вводимый в дозе 5 мг/кг, и глицирризиновая кислота (5 мг/кг). Результаты опытов представлены в табл. 1. Из табл. 1 видно, что в малых дозах изучаемое соединение 1 увеличивает двигательную активность, а в больших - снижает по отношению к имизину. П р и м е р 3. Влияние амида I на продолжительность гексеналового и хлоралгидратного сна. О влиянии амида I на снотворный эффект гексенала (70 мг/кг) и хлоралгидрата (300 мг/кг) судили по продолжительности снов, вызванных указанными препаратами. Соединения вводили в дозе 5 мг/кг внутрижелудочно. Препаратами сравнения служили имизин, взятый в дозе 5 мг/кг, и глицирризиновая кислота в дозе 5 мг/кг. Результаты опытов представлены в табл. 2. Из табл. 2 видно, что соединение 1 по седативному эффекту аналогично имизину. П р и м е р 4. Влияние амида I на продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии. О действии амида I на D₂^- и L-дофаминовые рецепторы судили по усилению и продолжительности фенаминовой (10 мг/кг), апоморфиновой (20 мг/кг) стереотипии (вводили через час после исследуемого соединения внутрибрюшинно). Исследуемое соединение вводили в дозе 5 мг/кг внутрижелудочно. Препаратами сравнения служили имизин (5 мг/кг), сиднокарб (15 мг/кг) и глицирризиновая кислота (5 мг/кг). Данные эксперимента представлены в табл. 3. Изученное соединение потенциирует действие фенамина и апоморфина сильнее имизина. Амид I влияет на апоморфиновую стереотипию аналогично психостимулятору - синднокарбу и глицирризиновой кислоте и превосходит эти соединения по продолжительности фенаминовой стереотипии. (56) Насыров Х.М., Лазарева Д.Н. Изучение противовоспалительной активности производных глицирризиновой кислоты. Фармак. и токсик. 1980, т. 43, N 4, с. 399-404. Насыров Х.М., Балтина Л.А., Кондратенко Р.М., Толстиков Г.А. Исследование противовоспалительной активности ряда уредопроизводных пентаацетилглицирризиновой кислоты. Химико-фарм. журн., 1985, N 8, с. 971-974. Насыров Х. М., Лазарева Д.Н. Влияние современных противовоспалительных средств на репаративную стадию воспаления. Фармак. и токсикол. 1984, N 1, с. 84-88. Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч. 1. - М.: Медицина, 1984, с. 94. Кондратенко Р. М. Азотсодержащие производные глицирризиновой кислоты - новая группа высокоэффективных биологически активных веществ. Диссертация канд. наук. - Уфа, 1985. Юханов А.Ш. Синтез новых физиологически активных производных глицирризиновой кислоты. - Уфа. 1974. Балтина Л.А., Кондратенко Р.М., Шаяхметова Р.М., Толстиков Г.А. Синтез новых биологически активных производных глицирризиновой кислоты. /В сб. Синтез и доклиническое изучение новых биологически активных веществ. - Уфа, 1988, с. 14.

Формула изобретения

Триамид глицирризиновой кислоты с 4-фенил-2-аминотиазолом общей формулы

где

проявляющий антидепрессантную активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

Диглицидиловый эфир на основе бетулинола в качестве мономера для получения эпоксиполимеров с высокими диэлектрическими свойствами // 1671666

Коричный эфир -глицирризиновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активности // 1626663

Изобретение относится к стероидам, в частности к коричному эфиру b -глицирризиновой кислоты, проявляющему противовоспалительную и противоязвенную активности

Способ получения гликопептидов глицирризиновой кислоты // 1625882

Комплексное соединение индометацина с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную активность // 1616925

Гликопептид глицирризиновой кислоты с диметиловым эфиром l- глутаминовой кислоты, стимулирующий первичный иммунный ответ и неспецифическую резистентность // 1602019

Изобретение относится к стероидоподобным гликозидам, в частности к гликопептиду глицирризиновой кислоты с диметиловым эфиром L-глутаминовой кислоты, стимулирующему первичный иммунный ответ и неспецифическую резистентность

Комплексное соединение ацетилсалициловой кислоты с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную, противоязвенную и жаропонижающую активность // 1566700

Изобретение относится к стгроидам, в частности к комплексному соединению лцгтилсамииилотюй кислоты с глицирри жнопой кислотой, пронв - ляющему противовоспалительную,противоязвенную и жаропонижающую активности

Комплексное соединение натриевой соли 2-[(2,6-дихлорфенил)- амино]фенилуксусной кислоты с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную активность // 1566699

Изобретение относится к комплексным соединениям, в частности к комплексу натриевой соли 2-(2,6- дихлорфенил )ямино Ле11илуксусной Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к комплексу натриевой соли 2-(2,6кислоты с глицнрризиновой кислотой, обладающему противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине

Комплекс глицирризиновой кислоты с 9-оксо-11 @ , 15 @ - дигидрокси-13е-простеновой кислотой или n-метан- сульфонамидом-16-фенокси-17,18,19,20-тетранорпростагландина е @ , проявляющий утеротоническую активность // 1566697

Изобретение относится к новым химическим соединениям, я именно, к комплексам глнцирричинопой кислоты с 9-OKCO-I Ipd, 1 5 Ј-лигидрокон-1 ЗЕ- простеновой кислотой (l) (ИГЕ,) или N-метансульфонамидом 16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранорпростягланднна Е (II) (сульпростоном) Формулы: соон соон 1101 j Л if, Я N OK глицнррнтиновой кислоты с 9-оксо-МоЈ, I 5o -flHrfi poKCH-l 3F,-ttpocTeiionort кислотой (ИГЕ,) или с N-метансульАонилямидом 1б-фенокси-17,18,19,20-тгтрлнорпростатландином Е

Комплексное соединение 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламино- пиразолон-5-метансульфата натрия с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную и анальгезирующую активности // 1566696

Изобретение относится к стероидам , в частности к комплексному соединению 1-фенил 2,Ч-диметнл-4-метиламинопиразолон 5гметансульфата натрия с глицирризиноной кислотой,проявляющему противовоспалительную и анальгезирующую активность

Триамид глицирризиновой кислоты с 3-аминохинолином, проявляющий антидепрессантную активность // 1764302

Способ повышения устойчивости млекопитающих к общему охлаждению // 1520688

Изобретение относится к медицине, а именно к физиологии

Монокалий-дилитиевая соль глицирризиновой кислоты, проявляющая противовоспалительную и противоязвенную активность // 1513881

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к монокалий-дилитиевой соли глицирризиновой кислоты (1К-2Li) соль формулы I проявляющей противовоспалительную и противоязвенную активность

Способ получения @ - метил-11 -аза - 10 -деоксо- 10- дигидроэритромицина @ // 1274626

Способ разделения дезоксинуклеозидов // 1004403

Способ получения амида 1- @ - @ -рибофуранозил-1,2,4- триазол-3-карбоновой кислоты // 963262

Способ получения диальдегидов нуклеозидов // 950733

Способ получения -замещенных произ-водных блеомицина // 797584

Нитроксильные производные 3'-азидо-2'3'-дидеокситимидина, обладающие антивирусной активностью // 2103274

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям -нитроксильным производным азидотимидина общей формулы где R1 - радикал, содержащий нитроксильную группу >N O, а R2=R1 или H, которые обладают антивирусной активностью против РНК-содержащих вирусов (вирус иммунодефицита человека и вирус везикулярного стоматита) и ДНК-содержащего вируса (цитомегаловирус)