Комплексное соединение ацетилсалициловой кислоты с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную, противоязвенную и жаропонижающую активность
Изобретение относится к стгроидам, в частности к комплексному соединению лцгтилсамииилотюй кислоты с глицирри жнопой кислотой, пронв - ляющему противовоспалительную,противоязвенную и жаропонижающую активности . Пет. изобретения - выявление соединения, обладающего более высоким терапевтическим индексом.Получение ведут реакцией ацетилсалициловой кислоты с глицирризиновой кислотой в растворе этанола при 50-60 С. ЬПТО комплекса составляет 4500 мг/кг. .ацетилсалициловой кислоты - 1900 мг/кг. 4 табл. 1 ил. с ю (Л Сл О) сэ -4
СОЮЭ СОЕЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (51) 5 Г 07 J 5 1/»»0, 6 «/ОО, А 61 К 3(//05! ° с
<,! с
1,;. ! <нс . . "»
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ (46) 07,05.91. F»o»». (<» 17 !
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ fKHT СССР
Н А ВТОРСХОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4499490/04 (22) 27.10.88 (71 ) Ин< титут х<<<ии Бл»!»киргкого <»»»«лилл л АН ГГГР (72 ) ". Ë, л:»т»»»< л, В ° A. Л:<ныл<»н л, Т,Г,Толгтик<»нл, Ф,(
«» ° И ° Мур и»»о н, Ф ° С ° «»1»у»»»» »г
Л, H,Ллзлренл, Г, А,толстиков и А,И. Б
А.l<<.!<»х;.»«»»<л "Ги»<т« н<»ных <»»»« »«c— логически;»ктп» ных произнодных г лицирризиноной кислоты", 1(иг.серт,, клнд.»<а;»<. У<»»л, 1974, X,Ì.!la<.ырон, J!.A,Балтина, М,Кондрлтенко "Исследгнл»ие противоноспалительной лктинн< сти урендо-производных пентллцетилмидирриэиновой кислоты", Хим. Фарм, мурн. 1985,1(< 8, с. 971-974.
Г,А.Мелент»,ева, Фармацевтическая химия,, M Медицина, 1976, т,l, с.286.
Н,M.Racиленко, F.,С.Манжелай, А.И .Гнездилова "О гонадотоксическом действии ацетилсалициловой кислоты 9 Ж, Фармакология и токсикология, 1(4 °
1979, r..42(-423, Т.В,Оболенцева и др, "Влияние некоторых природных веществ на яэвенные поражения желудка крыс, выэванные ацетилсалициловой кислотой", Ж, Бюллетень экспер, бюлл. и мед., 1974, т,77, У 3, с.39-41, Г.Я,Иварц, Р,Д.Сюбаев "Соотноще-. ние антизкссудативного, аналъгетического и жаропонижающего компонентов
„.SU„„1566700 А»
2 н действии»<естероиднь»x протинон< с»<,»вЂ” лительных и рнпарл тон ", Ж. +að»<, »« токс,, 198?, с. 46-49. (54) КОМПЛВКГНОВ СОВЛИ(Н .НИК А((1:тИ!!в сАли((илОВО!1 KH0г(От l r. Г(((и(и1 I è «1(0<»(«OA КИГГ(ОТОИ, ПРОЯВЛЯЮ!!«1,К П!<ОТИВО—
ВОспАлитРл(»ну%, ИРОТНВОя «!«1.1И!у!<1 и
ЖАР Оl(О(«ИЖА!<1(»(У(г«АКТИВНО(:ТБ (57) Изобретение относится к от< р идам, н чзстногти к комплекгному соедине»<ик< лцетилслмицилоной кн<-ло— ты с глицирри»иновой кнгJ»<»T<»3 про»»»<— л»гк»щему протиновоспллитель»< л<», пр< тивояэвенну«» и маро»»о»гижл»<»»<гун лктин— ности. Цепг изобретения — ныянлениг соединения, обладающего болен нь»гоким терапевтическим индексом.Получ<— ние ведут реакцией ацетилсалициловой кислоты с глицирриэиновой кислотой
<» в растворе этанола при 50-60 C. (/О комплекса составляйт 4500 мг/кг.(,gyp ,ацетилсалициловой кислоты
1900 мг/кг. 4 табл. 1 ил.
l Sr 6700
COOERS
OCOCHS
О
СООН
Изобретение относится к новому активному комплексному соединению конкретно, к комплексу ацетилсалнципроянляющему протиновоспалительную, протинояэнеиную и жаропонижающую активности, Пелью изобретения является изыскание нового комплексного соединения, обладающего более высоким терапевтическим действием, чем структурный аналог ацетилсапицилоной кислоты, и высокой противоноспалительной активностью, сочетающейся с противо язвенным, жаропонижающим действием и низкой токсичностью, Поставленная цель достигается комплексным соединением ацетилсалициловой кислоты с глицирриэиновой кислотой формулы (I ) .
Комплекс (АСК+ГК) получают взаимодействием ацетилсалициловой кислоты с глицирриэиновой кислотой в раствоо ре этанола при 50 - 60 С. с последующим удалением растворителя и сушкой до постоянной массы в вакууме. Острую токсичность препарата определяют на белых беспородных мышах обоего пола при однократном введении в е желудок. Параметры токсичности вычисляют по Литчфильду и уилкоксону иа 10 дн. наблюдения. Жэа комплекса (АКС+ГК) составляет 4500 (3461 +
+ 5890 мг/кг), LD ацетилсалициловой кислоты составляет 1900 мг/г, Таким образом, комплекс (АСК+ГК) 2,4 раза менее токсичен, чем ацетилсалициловая кислота, Соединение относится к ТЧ классу умеренно-опасных веществ. Протиновоспалительное действие комппекса (АСК+ГК) было изучено иа двух модечях воспаления, вызванных 1Х-иым раствором каррагенина и
ЗХ-ным растнорг м формалина, Пр тиновоспали rf .т -и< е действие предлагаг молоной кислоты с глицирриэии< вой кис.— лотой формулы Т (АСК+ГК), го комплекса сравнивают с активностью ацетилсалициловой кислоты, взятой н дозе 98 мг/кг, что составляет Fll< (эффективную дозу) ацетилсалициловой кислоты. На модели каррагениноного воспаления комплекс (АСК+ГК) н различных дозах оказывает ныраженное протнноноспалителькое действие, ЕД комплекса на данной модели воспаления составила 82 (43-155,8) мг/кг.
На модели носпаления, вызванного формалином, комплекс (АСК+ГК) н дозах от 25 до 100 мг/кг оказывает выраженное протиноноспалительное действие, Исследовано протиноноспалнтельное действие комплекса (АСК+ГК) в дозах 200, 100, 50 н 25 мг/кг, что соответствует 4/5, 2/5, 1/5 и 1/10 от дозы (ЕД ) ацетилсалициловой кислоты н чистом виде. Комплекс
40 (АСК+ГК) в укаэанных дозах не уступает по противоноспалительному действию референспрепарату в дозе
98 мг/кг, причем комплекс оказывает аналогичный ацетилсалициловой кисло45 те эффект противовоспаления = в 4 раза меньшей дозе. Индекс терапевтического действия ацетилсалициловой
1900 кислоты составляет -- — — = 19 38.
98
Индекс терапевтического эМ екта комп1 4500 лекса (АКС+ГК) составляет ---—
82
54,8. таким образом, широта терапевтического действия комплекса
55 (АСК+ГК) н 2,8 раза больше, чем у препарата сравнения. Глициррнзиновая кислота н комплексе с ацетилсалициловой кислотой приводит к увеличению протиеоеогпачительного действия
5 1 5)Ь последней, Изучено рлздражак)п(ее действие комплекса на слизистук) оболочку желудка н сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 150 мг/кг ния, П р и и е р 1. Методик>(испытлний протиноногплпительной лктинногти комплеxcл. Протинс>носпялительнля активность комплекса (АКС+ГК) изу(аl0 ется на мьпплх нл двух моделя . воспаления, нызвлнных нведеиием н яионевроз стопы 1Т,-ного рястнорл клрраге(пп л и 3Х-1«)r рлстнорл форм линл, Исглелу<.м< е соединсние лают ж!и>отным внутрь н дозах 200, 100, 50 и 75 мг/кг зл 1 ч до носпроизнедения ног лпения и чергз 1 и 7. «1(orate введения <()nororPt(1, В каче<..тне pe<(>epettc-»ре».(рлта
Исполь )чи>т лc(IHpH» — ttpOTH(IOR<3(((11tH
20 Trabt(AP гргчгтно, rrttpnm<> ирнменне<с е н медицин< кой (>рзктикг. )Ь<(>с кт гo< пииений сч(е>(инл> т rtn 1>роцгиту v»r >|ичг((ия от< кл r(;Ill><». Ре >ультлтлl 1>ротигоносплли Tert! ного лс »гтнин ком!1!(с кгл
25 (ЛСК + ГК >»p!>нГ lr»ы (> T1(>| ° ).,Пл
М<>дЕ!lit Н< С:П11 llrf», > 11> Л "«r(I(лррлгet»t It<3M, к< м»>! к Г (Л(:K f ГК ) и р.> 1)н(чIll rx (to l 1x oh r1 > l l<>Aã T t
)1(>(и > («ò 1><1>|ст Я) (с> I | ) Я ) >tr /н
)1;»1»Г(< >1! с> Г((л»Г>с>11, (>I,l >!,1» |< Г<) (|с pM1)t1r>to«I, l, (» I
r) т 7 ) 1«Гк(.|(|| 10() |<1 с» .», .< >»ро35
Тпнс>н<|Г(| 1 »l ) с »1 11|)о !«»r |»|I 1».1((»rlf t
ItAf,1 < !» t>111> v ° I1c (!1< ° 1<)!| > | < | | I. | (|| | Т>(нс)— ногtt,>)»r re 1,»or )(с l>«1»;l (,(1; (Л г(оз >х "()(, 0(), >(1, . |), >т<
40 сooTt (тг п>ус T c 1(пv ;<>"<» | > 1 ° .»I< тил—
Г 1>11<» I! 1Г><о» «1<с toт>. | %| » >|«< й| |! ко>1((Г< к с ЛСК) I h,, „, »ii .>x >/ );
2/ ) 1/) /)(1 r т д<> «>»«,|>r>I > я»и| > того (< чистом н(ц<е ° К с»> | - (ЛС)- сГК )
l3 обо | ((л (е(1>(ых дс>.1 .1-: >r<,, > < T 1(o
» рот И|1<»>ОС(1 >)(ИТ< (1(>fO f, "1|1; | Т Ъ Л Г >((1— рину, Таким o()p,>зо>1, t rf»> );)с|;((>н.нля ки(. Гота н «ом(lл(кГ с Лс, < l K гг>(;>1н;(ет противоногп,»>итс:(», . - Л «- > ние
5р а><ат(((>сзлицилс|нои к>lгл«
П р и и с р 2, т -(1:» -лиий раздражлн>(>(егo д< игтl »н > 1 .»1
55 в дозах 150 и 375 мг/l.; >(Г» >(в хкрлтНоМ введении н жел д )к н cг,>н>«»ин
С аЦЕтИЛСаЛИЦИЛОВОЙ КИГЛотnl«l,<(ОЗЕ
150 мг/кг. Известно, ч3 ° l
Введение комплекса (АСК+ГК) в равной дозе 150 мг/кг — 2 разя t(P уменьп(а" ет количество дегтрукций слизистой оболочки желудка, Введение же предлагаемого комплекса в дозе 375 мг/кг двухкратно (в длиной дозе комплекса содержится 150 мг аспирина) статистически <нлчительно снижает количество деструкций слизигтой оболочки желудкл. Изу(е(!о жлропонижлк)п(ее действие кол(плекгл (ЛСК+ГК) ня (()оне (!оны(>(е!(ия темперлтуptl тела при нведеии((I»fp< rpt(1((a н дозе 50 мг/кг
1(нутрин(1.>п((»o, Под влип(и(ем кс мплекгл (ЛСК+ГК) н г(озе 9Я мг/кг температура Tf ftз жинс) ных гчижлется более .>Ил;и(Г (ьио (Г (0,001 ) t)A нсе сроки нзмс рнl(и» >ем v контр|)Гть(1(fx жи
I>o1 Ilt lx, Из у (с 11 о ж 1p Otto ((I(+ a><>(>t< (дей (Tни е . ко>1(1. 1(«Г 1 (Л(,К+ I К ) нл «phf лх но срл>>(>с >и(к <.;1»стингr>г»(ци(! >вой ки
Л < > Т Ой I(»(»1<) f»(PA(в!(1< С|11 P< >1 К(И(И
| нь«lll»1»>|»> г(>11(итрс>()Г»с (>он (Гм, 1< Гтс ж |, KoMI r((ь< (Л(,K> К ) f >pl! »оГ>к<)ж((<)м Rt>r дании н (((<1 >> х () Я Я2 и ")() |IГ /к > c T,lтис l <Г с Гки >1,1 (»тельно c(11(>«1pT тек»ср 1тV(> V Т Р>1;1 f>O нг е| ГpOYII Ifзм| pf f»IH (1)i 1, I > 1 I (оги !Ис»(Ге»лрату
ГР1Н(< »(f» r< j>r >r )Я "IГ /К((ЛОЗИ ЛГ
11Hpl1ll;l > ->(и«н>Ч| гс> т< м»грлтурV тслз) (c«, (с (3тс» f „(;с>дс p)><1t(H< (игтой лцет»>(СB!(ff>tf(Н»й КИГЛ<)тЫ Н КОМ»ЛГКГЕ (A(.K+I ) н .«,111tt>
20 Mr! l Г I:. Ж,)р<|»он»жл>»п(ес.о л< й5<)
Ф стния «о< <»|. «r;> 1,1) р >(<» > 85 Mr/1 г, ) >ким с>бр:» ., кс>м»лекс (ЛСК+! К)
ЛНЧ<(гт< Sl МС lfr.< тОКГИЧ»Ь(«1, ЧЕМ PP<))P рPI<ñ:-t pr l lр1т, и A()ëë)31eт н 2, Я рл1 1 бо)(ь(» и >п(р< тoé тс.pàf(åfç Tè÷pñкoão np(3TH»At<<)c((ллитсльного действия, Предлаглгмое соединение проявляет жаро((otto)>,1«!toe Tb, анллогичнун) апетил-..-.д»((ч;oвс)й кислоTе при введении н р;и>и(х It меньп(их, чем референспреплр1T д )-<1x (содержап(их мень(пие дозы чистой ацетилсалициловой кислоты). Протиновоспалительное и жаропонижлк>щсе действия комплекса (АСК+ГК) сочетается с противоязвенным действием в отличие от ацетилсалициловой кислоты, Кроме того, комплекс (АСК+ГК) растворим в воде, что выЬ 7.0() 6 годно отличает ег< (>T»рс. л(, тл сравнения и мс)нет найти»рнм(пение в медицине длн плрентеряльного нведе15667!)О
45
ОСОСН
О
СООН
СООН
ОН БО аспирина в дозе 150 мг/кг 2 раза в течение дня вызывает образование деструкция слизистой оболочки пелудка, Введение комплекса (АСК+ГК) в равной дозе 150 мг/кг (1 раза) не уменьша5 ет количество деструкции слизистой оболочки желудка, Введение ше комплекса (АСК+ГК) в дозе 375 мг/кг двухкратно в данной дозе комплекса содержит 150 мг/АСК статистически значительно снил ает количество деструкции слизистой оболочки желудка, что связано с противоязвенным действием глицирризиновой кислоты, Резуль- 15
"аты противоязвенного действия комплекса (АСК+ГК) представлены в табл. 2.
Пример 3, Методика изучения паропонимающего действия комплекса 20 (АСК+ГК), На морских свинках изучают каропонишающее действие комплекса (АСК+ГК) на фоне повышения температуры тела при введении пирогенапа в дозе 50 мг/кг внутримышечно, Через
1 ч после введения пирогенала у животных повышается температура тела на 1-1,5 С, На этом фоне первой группы животных подкопно вводят комплекс (АСК+ГК) в дозе 98 мг/кг (нсходя 30 из дозы ацетилсалициловой кислоты, сникающей температуру тела). Под влиянием комплекса (АСК+ГК) температура тела животных снимается более значительно (P (0,001) во все сроки измерения, чем у контрольных животных (см.табл.3). В табл.3 дано влияние комплекса (АСК+ГК) на температуру тела после введения пирогенала, На крысах изучают жаропонижающее действие комплекса (АСК+ГК) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой на фоне пирогенной реакции, вызванной динитрофенолом. Комплекс (АСК+ГК) при подкопном введении в дозах 98,82 и 50 мг/кг статистически значнтнтельно во все сроки измерения сникает температуру тела аналогично аспирину, В дозе 98 мг/кг ЕД > жаропонижающего действия комплекса (АСК+ГК) составляет 85 - 65 + 110 мг/кг,Содержание чистого аспирина в комплексе (АСК+ГК) в указанных дозах составляет соответственно 17,6, 14,8, и
9 мг/кг, Пример 4, Методика получения комплекса. К раствору 1,64 r (2 ммоль) глнцирризиновой кислоты в 50 мп 95Х-ного этанола добавляют0,36 r ацетилсалициловой кислоты и перемешивают на магнитной мешалке.
2 ч прн 50 С, Упаривают растворитель в вакууме при 50 С, остаток сушат в вакууме масляного насоса 2 ч при
50 С, Получено 1,98 r комплекса в виде аморфного вещества с желтоватым оттенком, Т.пл, 175-180 С, foLJ + 25 (С 0,04, ft0H) ИК,) см: 3550-3200 (ОИ ), 1 730-1 700 (00n0H,, COnH), 1660 (С=о), 1610 (Ph), он, > мокс: 230 нм (18 g 3,80); 250 нм (1g 5 3,72).
Найдено,7: С 61,03; Н 7, 35, Сф Н6 0 16 С НS04
Вычислено,7,: 61,06; Н 7,03, В табл,4 дано харопоникаюшее действие комплекса (АСК + ГК). Комплексное соединение растворимо в этаноле, метаноле, водном спирте, изопропаноле, воде. Таким образом предлагаемое комплексное соединениеимеет фармакологические преимущества перед известным препаратом — ацетилсалициловой кислотой.
Ф о р и у л а н э о б р е т е н н я
Комплексное соединение ацетилса- . лициловой кислоты с глицирризиновой кислотой формулы
СООИ
1Î
I 566700 проявляем!1ее протияовоспалительнув, IlpoTHIIofI÷IIåííóI!I и !каропоннФакщую активности.
Таблица1
Соединение
Формалином
Каррагенином с 0,02 с0,001 с 0,002
0 !001
54,0 Ф 2,72
42,8 1 2,2
46,1 < 2,2
45,1+ l 19 а0,002 (0,001
<0,001 со 001 2,9
< l,8
1 5,2
+3,9
57,2
55!8
59,3
68,3
АСК+ГК
То ке
Ацетилсалициловая кислота
Контроль с 0,001
46!3+ 2,2
72,0+ 5,25 с 0,001
49,5 + 3,6
84,3 + 4,6
98 таблиця2
Среднее количество деструкции
Соединение Доза, Количемг/кг ство аивотных
Ацетилсалициловая кислота 150х2
АСК + ГК I50x2
АСК + ГК 375х2 (150мг
ACK) 9,0 0,85
l0 1 1,5
6,6+1,0
0,5i0,017
Контроль та!!лица3
Доза, Доза мк/кг мг/кг через
1 ч
Повыпение температуры тела после внутримы !!ел ного введения пирогенала через
Соединение
4 ч ч
3 ч
О, 4 0,034
1, 3 . 0,13
1,16 4- 0,17
1,84+0,07
I,4 0,1
1,7610, 17
1,92+0, 1
98 1,56М,З
0,9820,18
АСК + ГК
Контроль
Доза, Доэ а мг/кг аспирина в комплексе (АСК
ГК),мг/кг
Увеличение отека лапок при воспалении, У. я!!э на!!!!ом!
566700
Таблиц а 4
Соединение Доза, Иовы!пение температуры тела после внутримьапечного мг/кг введения динитрофенола через
° Т Г
)4 и
2 ч 3 ч
4! контроль
2,0
1,d
l,б
1,2 ав
0,6
Исх.
Составитель И.!федосеева
Техред Л.Олийнык Корректор Т.Малец
Редактор Т.!!!агова
Заказ ?? Тираж ??Ч !!од!!ион е
8HHHIIH I < .ударственного комитета по изобретениям и откр!!т!!яч нри ГКНТ СССР ! ЗО 1, Мо<:ква, Ж-35, Рауюская наб., д. 4/5
11 41
Произвол: в. !н< -н !з- ° «4!ii к м!би44ат Патент, г.Уя4г !род, чл. Гагарина, !О!
Ацетилс алициповая кислота
АСК+ГК
То !ке
98
98
82
1,7+0,12
I972+0917
I 3+О, 13
1,36+0,13
1,83+0,13
1,28 + 0,12
0,83 + 0,13
0,93!О 1
0 96+0 1
1,7+0,03
0,56+0,06
0,56+0,1
0 53+0 068
0,4+0,06
1,3+О,1
0,16+0, 03
0,26+0,068
0,26 0,06
0 26+0 06
1,13+Oi17
