Способ получения гликопептидов глицирризиновой кислоты
Изобретение касается химии тритерпеноидных гликоэндов, в частности получения гликопептидов глицирризиновой кислоты общей ф-лы сю/в С10 q он но C(0)R где R a) L-Val (0-СНЭ); б)
СООЗ COBETCHHX
РЕСПУБЛИН
А1
09) (11) (51)5 С О/ J 53/00, 63/00
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ с ой
)-о ссощ своа сои о
aoir, ГОС ДаСТЩННЦД ace
ГЮ И306РЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
AH fHHT СССР н *втсюснамм сиищетвъстви
t (21) 4489701/04 (22) 04.10.88 (46) 07.02.91, Бюл. У 5 (71) Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения
AH СССР ,(72) Л.А. Балтина, А.М. Шакирова и Г.А. Толстиков (53) 547.689,6,07(088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛИКОПЕПТИДОВ
ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается химии тритерпеноидкых гликозидов, в частности получения гликопептидов глицирризиновой кислоты общей ф-лы
Изобретение относится к химии тритерпеноидных гликоэидов и касается усовершенствованного способа получения гликопептидов глицирризиновой кислоты общей формулы
2 где К = а) Ь-Val (О-СНэ); б) L=Val (О-С4Н>-трет); в) Il =L=Leu(OCH ); г) L=I1 п(ОСН y) н, обладающих иммуномодулирующей активностью и применяемых в медицине. Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта. Синтез ведут обработкой глицирриэиновой кислоты N-гидроксисукцинимидом в присутI ствии N,N -дициклогексилкарбодиимида в среде сухого тетрагидрофурана или диоксана при 3-ступенчатом выдергивании реакционной массы: при 0-54С 3 ч; при комнатной 6 ч; при 4-8 С 12 ч. Затем полученный эфир подвергают реакции с гидрохлоридами метиловых или третбутиловых эфиров аминокислот ф-лы С2 нсвт н,н-k,, сне н, — ai -сн(с(о>-осн - и
-СН (СН )<, б) -СН (С (0)-ОС4 Н -трет 1-СН (СН ), в) -СН -С (О) -NH-СН(С (О)—
-ОСНОВ - Н -1.Н(СН ), в присутствии (» триэтиламина при 0-5 С с последующим вьщермиванием реакционной массы 24 ч. 2
Выход до 862. 1 табл.
1625882 где R а) Ь-Ча1 (ОМе); б) L-Val(0-трет-Hu); в) Il-L-Еец(ОМе);
r) L-Ilu(ОМе), 5 обладающих иммуномодулирующей активностью, Цель изобретения — повышение выхода соединений общей формулы (I).
Пример 1. 1-0- P(3(,20 )-11,30-"
;ди-оксо-30-дезокси-30-(М-L-валина меиловый эфир)-олеан-12-ен-3-ил -2-0(-D-6-оксо-6-дезокси-6-(N-L-валина метиловый эфир)-глюкопиранозил)-К-D-6-оксо-6-дезокси-6-(N-L-валина мети- 15 ловый эфир)-глнжожранозид (Ia).
К раствору 1,64 г глицирризиновой кислоты в SO мл сухого ТГФ при 0-5 С прибавляют при перемешивании 1,15 г (10 ммоль) N-гидроксисукцинимида 20 (H0Su) и 1,3 г (6 ммоль) N,N äèöèêëîгексилкарбодиимида (ДЦКГ), перемешивают при этой температуре 3 ч, а затем
6 ч при комнатной температуре и вьдерживают смесь в течение ночи в холодильнике (4-8 С). Отфильтровывают осадок дициклогексилмочевины и к охлажденному фильтрату при 0-5 С прибавляют
О
0,68 г (б ммоль) гидрохлорида метилового эфира L-валина и 1,0 мл 30 (9,8 ммоль) перегнанного триэтиламина. Перемешивают реакционную смесь
1 ч при этой температуре и 24 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют 35 в перегнанном хлористом метилене (200 мл), промывают раствор SX-ной
НС1, водой, 5/-ной NaHCO» водой и сушат над MgSO . После упаривания растворителя в вакууме получают 1,6 r 10 (75/) гликопептида (Ia), гомогенного по данным ТСХ. Для получения аналитически чистого образца небольшую порцию продукта кристаллизуют из ацетонагексана. 45
Пример 2. 1-0- (3,20)) — 11,30-ди-оксо-30-дезокси-30-(N-L-валина третоутиловый эфир)-олеан-12-ен-3-ил -2-0-ц)-1)-б-оксо-6-дезокси-6†(N-1.-валина третбутиловый эфир)-глюкопиранозил)-,-D-б-оксо-б-дезокси-бвЂ(N-1.-валина третбутиловый эфир)-глюкопиранозид (Тб).
К раствору 1,64 г (2 ммоль) глицирризиновой кислоты в 50 мл сухого диоксана при 0-5 С прибавляют 1,2 г (310,4 ммоль) HOSu и 1,4 r (6,4 ммоль)
ДЦКГ, перемешивают пр,. этой температуре 3 ч и б ч при комнатной температуре, выдерживают смесь в течение ночи при 4-8 С в холодильнике, отфильтровывают осадок дицнклогексилмочевины, фильтрат охлаждают до 0-5 С и прибавляют к нему 1,47 r (7 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира Ь-валина, 1,1 мп (10,8 ммоль) перегнанного триэтиламина, перемешивают при охлаждении 1 ч и выдерживают 24 ч при комнатной температуре.
После обработки смеси по примеру 1 получают 1,8 г (80Х) гликопептида (1б), гомогенного по ТСХ.
Пример 3. 1-0- ((3p,20f3)-11,30-диоксо-30-дезокси-30-(N-глицил-L-лейцина метиловый эфир)-олеан-.1З-ен-3-ил)-2-Оф-D-6-оксо-6-дезокси-6-(N-глицил-L-лейцина метиловый эфирi-глюкопиракозил) -0L-D-б-оксо-6-дезокси-б-(N-гликоцил-L-лейцина метиловый эфир)-глюкопиракозид (IB).
К раствору 1,64 г (2 ммоль) глицирризиновой кислоты в 50 мл сухого тетрагидрофурана при 0-5 С прибавляют
1,2 r (10,4 ммоль) HOSu н 4,3 г (6 ммоль) ДЦГК, перемешивают при этой температуре 3 ч и при комнатной температуре 6 ч, выдерживают смесь в холодильнике при 4-8 С в течение ночи, ото фильтровывают осадок дициклогексилмочевины, фильтрат охлаждают до
«-о
0-5 С и прибавляют к нему 0,90 г (6,5 ммоль) гидрохлорида метилового эфир а гли цил-L-ле йцин а, а затем
1,0 мл (9,8 ммоль) перегнанного триэтиламина, перемешивают при охлаждении 1 ч и выдерживают при комнатной температуре 24 ч. После обработки смеси по примеру 1 получают 2,5 r (96X) гликопептида (1в), Для получения аналитически чистого образца небольшую порцию продукта кристаллизуют из метанола-эфира, Пример 4. 1-0- ((ЗД,20/3)-11,30-диокси-30-дезокси-30-(N-L-глутаминовой кислоты диметиловый эфир)-олеан-2-ен-3-HsiJ-2-0- 3 -D-б-оксо-6-дезокси-б-(N-L-глутаминовой кислоты диметиловыи эфир)-глюкопиранозил)-К-D-6-оксо-b-дезокси-6-(N-L-глутаминовой кислоты диметиловый эфир)-глюкопиранозид (Ir).
К раствору 1,64 r (2 ммоль) глициррнзиновой кислоты в 50 мл сухого тетрагидрофурана при 0-5 С прибавляют
1,15 г (! д ммоль) N-гидроксисукцинимида и 1,3 г (6 ммоль) N,N-дициклогексил-карбодиимида, перемешивают при с(оа
C(O)R 0
О в присутствии триэтиламина, при 0-5 С и выдерживанием реакционной массы при
35 комнатной температуре 24 ч. (O)R
ОН
5 162588 этой температуре 3 ч, 6 ч при комнатной температуре и выдеркивают в течение 12 ч в холодильнике при 4-8 С.
Отфильтровывают осадок дициклогексилмочевины и к фильтрату, охлаяденному
5 до 0-5 С, прибавляют при перемешива0 нии 1,4 г (6,5 ммоль) гндрохпорида диметилового эфира Ь-глутаминовой кислоты, 1,1 мл (10,8 ммоль) триэтиламина 10 и перемешивают при комнатной температуре 24 ч. После обработки смеси аналогично примеру 1 получают 2,0 г (76 ° 9X) аморфного гликопептида (Ir).
В таблице приведены данные получен- 15 ных соединений.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевых продуктов с 74-79 до 75-86Х.
Формула изобретения
Способ получения гликопептидов глицирризиновой кислоты общей формулы
2 о где К а) Ъ;Val(OMe б) L-Ча1(0-трет-Bu) в) Il-L-Leu(OHe)
r) Ь-Ilu(ОМе),; на основе глицирризиновой кислоты через стадию конденсации .с гидрохлоридами низших алкиловых эфиров аминокислот в присутствии триэтиламина и
N,N -дициклогексилкарбодиимида, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода, глицирризиновую кислоту подвергают обработке Й-гидроксисукпинимидом в присутствии N,N -дициклогексилкарбодиимида в среде сухого тетрагидрофурана или диоксана с последовательным выцерзиванием реакционной массы при температуре 0-5 С 3 ч, комнатной 6 ч, 4-8 C 12 ч с последующим взаимодействием образовавшегося трисоксисукцинимидного эфира с гидрохлоридами метиловых или трет-бутиловых эфиров аминокислот или пипептидов форгде
R,= -CH-CH(CH>), -$H- CH(CH3) 2
СООИе СОО- Трег-ди
COONe
-CHgCONHCHCHgCH(CH3)y >
1625882
« О
«з
4Ч
41
4Ч
«4
«ъ сО
«4
4 \
« л
4О м
4Ч о
4О .Ф
«
CO
° /1
В
Q л ч л .Ф и
CO
О и л
Ос и\ л л
«4 о
<О
«з сО
CO
«4
« л
CO л о и
ОО
«1 м
«4
Ol
М 1
CO
Ос
Ch
«4
О)
4 °
° О л Ф « л ° л л л ео ч эо.- ч
v ч и х 8 v v v и х 8 v v ч
Ф4ЧОХ Ф ФМЪ4ЧЙ\Х « О Ф
М ° Ч4 QC«lOlfi4«lO ОЛ О «44Ч
Mv й!
ЕЧ О CO
Ч ОО и ч ч
4С х
О -«4 фл«4 л ОО
Р3
М «4
01 о
«4 П (Ч Г л
C ° °
«т
«Р л »«
«4 °
««4
О «
Ю
«Ъ °
Ю CO
О ° °
«О
Ю л
« ч
Г
4Ч и
О
4Ч, 4Ч
+ о о
Ос В
С4 44
Ч4
«
4 1
Ю
CO
О л О
1 м
О
1 !
М л л л
О
L å
I cv 5
4t О l 44 е
1 ° х
Од
OCC в а
Ф с«
-,Т о ы х о «о» к
C4ХÎVQ пиv v
Ь
«Г
«о ю а
ЮХпO
О О Л «4 «С
Ch п3 о
«4 гЧ О
Ю
О Ю и ч
+ Г
4 о и
О
Ф
«4
С4
«4 о к
433
CO
00 и
О
«4
4Ч о
И
Ф х
«l о
