Способ получения 4- @ [6-(диметиламино)гексил]окси @ -2- фенилацетофенона и его фармацевтически приемлемых солей с кислотами

 

Сущность изобретения: продукт - (диметиламино)гексил окси}-2-фенилацетофенон. т.пл. 69-71°С, выход 25% пр. Реагент 1: М,М-диметил-6-амино-1-гексанол. Реагент 2: 4-окси-2-фенилацетофенон в присутствии трифенилфосфина и сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты при 20°С. 2 табл.

СОЮЗ COBF1CKLI1X

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (! 0CllATEHT CCCP) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4830814/04 (22) 26.07.90 (31) 2798/89 (32) 27.07,89 (33) СН (46) 30.01.93,Бюл.N 4 (71) Ф.Хоффманн-Ля Рош, АГ (СН) (72) Филипп Гуэрри, Зинэз Жолидон и Ренэ

Цурфлю (СН) (56) Машковский М,Д. Лекарственные средства, т,2, M. Медицина, с.362, 1986, Изобретение относится к органической химии, 4-((6-(Диметилaìèí о)гексил)окси)-2-фенилацетофенон формулы )

О

Сн, II (н .-- 2 б ы-(cH ) -0©-с-сн

3 и его фармацевтически приемлемые соли с кислотами можно испольэовать для подавления или предупреждения грибковых инфекций, в частности локальных инфекций

1 или инфекций все;о организма, которые вызываются патогенными грибками, а также для приготовления средств, обладающих антигрибковым действием. Соединение 1 обладает не только ярко выраженным антигрибковым действием, но и показывает синергетические эффекты в комбинации с другими известными веществами, обладающими антигрибковым действием, которые тормозят биосинтез стеролов, как кетоконазол и тербинафин.

Целью изобретения является разработка способа получения нового соединения

Ы3, 1792414 А3 (ч Is С 07 С 225/16. А 61 К 31/135 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(f6-(ДИМЕТИЛАМИНО)ГЕКСИЛ) ОКСИ)-2-ФЕНИЛАЦЕТОФЕНОНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Сущность изобретения; продукт — 4-((6(диметиламино)гексил)окси)-2-фенила цетофенон. т.пл. 69 — 71 С, выход 25% пр, Реагент 1; N,N-pvvexvn-б-эмино-1-гексанол.

Реагент 2: 4-окси-2-фенилацетофенон в присутствии трифенилфосфина и сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты при 20 С. 2 табл. формулы I, обладающего повышенным антигрибковым действием.

Соединение и его фармацевтически приемлемые соли с кислотами получают взаимодействием 4-окси-2-фенилэцетофенона с К,N-диметил-б-эмино-1-гексанолом в присутствии трифенилфосфина и сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, а продукт реакции выделяют в чистом виде или в виде соли.

В случае проводимой согласно изобретению реакции речь идет об известном методе, а именно о так называемом

"связывании Мицунобу". Реакция проводится преимущественно в инертном органическом растворителе и в температурном диапазоне от приблизительно 0 С до температуры кипения реакционной смеси, Подходящим растворителем являются, например, хлорированные низшие углеводороды, как метиленхлорид и хлороформ, и простые эфиры — c открытой цепью и циклические —, . как дизтиловый эфир, метил-трет, бутиловый эфир и тетрагидрофуран. а также их смеси.

1792414

Приготовление фармацевтически приемлемых солей с кислотами соединения можно осуществлять известным и привычным каждому специалисту методом. При этом имеются в виду соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами. Предпочтительными солями с кислотами являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, сукцинаты, фумараты, метансульфонаты и п-толуолсульфонаты, Пример 1. Смесь из 2,5 г N,N-Диметил-б-амино-1-гексанола, Р,4 г 4-окси-2-фенилацетофенона, 4,5 г трифенилфосфина и

140 мл тетрагидрофурана при 20 медленно смешивают с раствором 2,7 мл диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в 15 мл тетрагидрофурана. После окончания смешивания (прикапывания) смесь еще в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре, Затем реакционную смесь упаривают на роторном испарителе, а остаток хроматографируют на оксиде алюминия. (Толучают 4-(((6-диметиламино)гексил|-окси)-2-фенилацетофенон s виде бесцветного твердого вещества с температурой плавления 69 — 71 (выход 25%).

Пример 2 Соеди н ение 4-(((6-Диметиламино)гексил|окси}-2-фенилацетофенона может следующим образом использоваться для приготовления таблеток в качестве биологически активного вещества;

Составные части мг/таблетка

Биологически, активное вещество 200

Молочный сахар. порошок 100

Повидон К 30 15

Na-карбоксиметил-крахмал 10

Тальк 3

Стеарат магния 2

Вес таблетки 330

Биологически активное вещество и молочнь|й сахар (пульверизованный) интенсивно перемешивают. Полученную смесь затем смачивают раствором Повидона К 30 и месят, после чего полученную массу гранулируют, высушивают и просеивают. Гранулят смешивают с остальными составными частями и прессуют в таблетки требуемого размера. . Соединение и его фармацевтически приемлемые соли с кислотами обладают весьма ценными антигрибковыми свойствами. Они являются действенными против большого числа патогенных грибков, которые обуславливают локальные инфекции и инфекции sce о организма, как Candida

albicans u Histoplasma capsulatum 2,З-Эпок15

55 сисквален- ланостерол-циклаза, энзим, участвующий в биосинтезе стеролов эвкариотических клеток, является существенным энзимом для грибков. Так например, S.cerevlslaR stamm, в котором этот энзим отсутствует, является нежизнеспособным, Тормозящее (подавляющее) действие со»динения на названный энзим из С. alblcans было принято как мера для антигрибкового действия, Торможение может быть измерено, например, посредством описанного метода.

Определение 1С50-значения для подавления 2,3-Эпоксискваленланостерол-циклазы Candlda albicans.

Клетки культуры Candida albicans в конце логарифмической фазы роста были собраны и промывались 100 MM фосфатным буфером (рН=6,9), пищеварительным буфером и 50 мМ фосфатным буфером (рН=7,4), который содержал 1 М маннитола и 5 мМ

ДТТ.

1 г этих клеток взвешиваются в 5 мл пищеварительного буфера, смешиваются с

1 мг Цимолазы 100Т и 12,5 мкл Р-меркагтоэтанола и инкубируются в течение 30 минут при 30 С, Образующиеся протопласты изолируются посредством центрифугирования (10 мин при 2500 r) и, в заключение, посредством добавления 2 мл 100 мМ фосфатного буфера (р Н = 6,9) обрабатываются до растоескивания, Посредством нового центрифугирования (10 мин при 10000 r) получают свободный от клеток экстракт (CFE). Он будет разбавляться 10 мг протеина/мл, и рН будет устанавливаться 6,9.

Активность 2,3-Эпоксисквален-ланостерол-циклазы в CFE измеряется посредством превращения С-Сквален-эпоксида в присутствии н-децил пентаоксиэтиленл как детергента. Титрование с подходящим количеством тестового вещества позволяет определить 1С о-значение (концентрация тестового вещества, которая снижает активность энзима наполовину).

Опыт проводится следующим образом, Посредством обработки УФ-излучением подготавливают 250 мкм раствор ССквален-эпоксида в 100 мМ фосфатном буфере (рН = 6,91 при добавлении 1% н-децилпентаоксиэтилена. 100 мкл этого раствора смешиваются с 20 мкл раствора тестового вещества в диметилсульфоксиде (или же 20 мкл чистого диметилсульфоксида, в качестве контроля). После добавления

880 мкл CFE хорошо перемешанный раствор в течение 1 ч, при 30 С, при встряхивании, инкубируется. В заключение, реакция останавливается посредством добавления

1 702414

10

Fl C— в комбинации ) 45

MI C

MI C

500 мкл 15%-ro гидроксида калия в 90%-м эта ноле, Смесь дважды экстрагируется 1 мл нгексана, гексан упаривается и липидный остаток вносится в 200 мкл диэтилового эфира, После тонкослойной хроматографии на силикагеле с метиленхлоридом в качестве растворителя пластины исследуются на радиоактивном тонкослойном сканирующем устройстве, 8 приведенных условиях обнаружили исключительно ланостерол в качестве радиоактивного продукта. Его количество сравнивается с количеством радиоактивноголаностерола на контроле. Таким образом, определили для соединения i 1Сво — значение, составляющее 0,0б5 мкг/мл.

Уже упомянутое синергетическое действие соединения I и его фармацевтически приемлемых кислых солей в комбинации с другими веществами, тормозящими (подавливающими) биосинтез стеролов, такими как кетоконазол и тербинафин, может быть показано, например, посредством метода агар-разбавления. Для этого используют казитонагар и привитку(10 клеток/мл) культуры Candlcfa albicans, возраст которой составляет 48 ч. Тестовые вещества (TS, соединения I) используются в концентрациях

80-1,25 мкг/мл, а вещества, подавляющие биосинтез стеролов ($ВН) — в концентрациях 20 — 0,001 мкгlмл, причем шаг разбавления составляет каждый раэ 1:2. Культуры каждый раз инкубируются в течение 2 дней при 37 С. Затем устанавлив" þò минимальные подавляющие концентрации (MIC) различных биологически активных веществ при их индивидуальном и комбинированном применении, и из установленных MIC-значений рассчитывают подавляющие концентрации (FIC) по следующей формуле:

Синергетический эффект существует, когда FIC<0,5. Содержащиеся в приведенной ниже таблице данные для соединения

l, в комбинации, кетоконазолом или тербинафином, представляющими вещества. подавляющие стерол-биосинтез, подтверждают синергетическое действие (см. табл,1 и 2).

Пригодными для комбинации с соединением I веществами, подавляющими (тормозящими) биосинтез стеролов, являются, 15

40 например, обладающие системным, антигрибковым действием азолы типа миконазола, например, кетоконазол, итраконазол и флюконазол, а также обладающие системным, антигрибковым действием аллилами типа нафтифинов, например, нафтифин и тербинафин.

Соединение 1 и,его фармацевтически приемлемые кислые соли могут найти применение в качестве лекарств, например, в форме фармацевтических препаратов, для энтерального, парэнтерального или топического применения. Они могут применяться, например, через рот — в форме таблеток, драже, твердых и мягких (желатиновых) капсюль, растворов, эмульсий или суспензий; через прямую кишку — в форме свеч; парэнтерально — например, в форме инъекционных растворов или инфузионных растворов; или топ ически (локально) — например, в форме мазей, кремов или масел.

Приготовление фармацевтических препаратов может быть осуществлено известkblM каждому специалисту методом, а именно тем, что 4-/(б-диметиламино)гексил)окси/-2-фенилацетофенон и его фармацевтически приемлемые соли с кислотами, при необходимости в комбинации с другими, терапевтически ценными веществами, к примеру, упоминавшимися веществами, подавляющими биосинтез стеролов, совместно с пригодными, не токсичными; инертными, терапевтически переносимыми твердыми или жидкими материалами-носителями и, при необходимости, с прочими фармацевтически вспомогательными веществами приводятся в подходящую для подачи форму.

8 качестве материалов-носителей используются как неорганические, так и органические материалы-носителя (наполнители). Так, например, для таблеток, драже и жестких желатиновых капсюль в качестве наполнителя могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Для мягких желатиновых капсюль в качестве наполнителя могут использоваться, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые и жидкие полиолы (в зависимости от свойств (состояния) биологически активного вещества наполнитель, однако, может и не понадобиться в случае мягких капсюль) Для приготовления растворов и сиропов в качестве наполнителя используются. например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Для свеч в качестве наполнителей используются, например, натуральные или затвердевшие масла, воски. жиры и полужидкие и жидкие полиолы. Для

1792414 сс

Таблица 1 топических (местных) препаратов в качестве наполнителей используются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрированные масла, жидкие васки, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стеролы, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы, В качестве фармацевтических вспо могательных веществ рассматриваются стабилизирующие, консервирующие, сма чивающие и эмульгирующие средства, средства для улучшения консистенции, средства для улучшения вкусовых качеств, соли для г изменения осмотического давления. буферные вещества, растворители, красящие средства, средства для покрытия и антиоксиданты.

Дозирование соединения может варьироваться, в зависимости от подлежащего подавлению патогенного грибка, возраста и индивидуального состояния пациента и от способа применения, в широких пределах, и, естественно, подбирается индивидуально в каждом отдельном случае, Для предупреждения и подавления локальных инфекций и инфекций всего организма, вызванных патогенными грибками, для взрослых пациентов, в случае монотерапии ежедневная доза составляет от, приблизительно, 0,01 г до, приблизительно 4 r, в частности, от приблизительно 0,05 г до, приблизительно, 2 г. При этом является целесообразным распределить дневную дозу на несколько дозировок. В случае комбинированной терапии речь идет о ежедневной дозе, приблизительно, от 0,01 г до 2 г, в частности, приблизительно. от 0,02 г до 1 r соединения и, приблизительно, от 0,02 r до

0,2 г вещества, подавляющего биосинтез сте рол о в.

Фармацевтические монопрепараты содержат, в случае наибольшей целесообраз5 ности, приблизительно 10-1000 мг, преимущественно 50-500 мг, соединения !.

Комбинированные. препараты содержат, в случае наибольшей целесообразности, приблизительно 10-500 мг, преимущественно, 10 20 — 250 мг соединения и, приблизительно, 50 — 100 мг вещества, подавляющего биосинтез стеролов, Таким образом, полученное в результате осуществления разработанного способа

15 соединение обладает не только ярко выраженным антигрибковым действием, но и показывает синергетические эффекты в комбинации с другими известными вещест вами, обладающими антигрибковым дей20 ствием, которые тормозят биосинтез стеролов, как кетоконазол и термбинафин.

Формула изобретения

Способ получения 4-{(6 -(диметилами25 но)гексил)окси}-2-фенилацетофенона формулы

N-(сн,)Б-оЯ-с-сн;Я

30 4 его фармацевтически приемлемых солей с кислотами, отличающийся тем, что, 4-окси-2-фенилацетофенон подвергают взаимодействию с N,N-диметил-б-амина-1-гек35 санолом в присутствии трифенилфосфина и сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты с последующим выделением продукта в чистом виде или в виде соли.

1792414

Таблица 2

Составитель Т. Фомичева

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор О. Кравцова

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 169 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5