Способ получения этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

 

Использование: в качестве полупродукта в синтезе антибактериальных препаратов . Сущность изобретения: продукт - этиловый эфир б,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 305-306°С, БФ Ci2HgNF203. Реагент 1: 3,4- дифторанилин. Реагент II: этоксиметиленмалон.ат при мольном соотношении, равном соответственно 1.(1-1,1) в среде насыщенных элканов Ci2-Cis или их смеси при концентрациях исходных веществ 0,167-1,2 моль/л, температуре конденсации 210- 254°С. Выход 84%. 1 табл.

<...1К.Г, СОВГ- тСКИХ

СОЦИЛЛИС1ИЧЕСКИХ

РГ СГ)У6ЛИК (яи С 07 0 215/233

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССP) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4925258/04 (22) 11.03.91 (46) 23,02,93, Бюл. (Ф 7 . (71) Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР, Институт органической химии им. Н.Д,Зелинского и Уральский политехнический институт им. С.M.Кирова (72) У.M.Äæåìèëåâ, О.M.Íåôåäîâ, Г.A.Òoëстиков, О;Н.Чупахин, В.Н,Чарушин, С.M.Навашин, В,А.Докичев, С,Ç.Султанов., В,A.Ãðóýäåâ и В.Н.Зверев (56) Европейский патент N 0000203. кл, С 07 0 215/233, 1980.

Европейский патент М 250053, кл. С 07 О 215/233, 1981.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения этилового эфира 6,7-дифто р-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. который находит широкое применение в качестве полупродукта в синтезе клинически важных и высокоэффективных антибактериальных препаратов — производных фторированных хинолонов (норфлоксацина, перфлоксацина,.ципрофлоксацина,дифлоксацина и др.).

По биологической активности и спектру антибактериального действия производные этого класса антибиотиков превосходят широко применяемые в настоящее время химиотерапевтические средства, в том числе существующие пероральные антибиотики и цефалоспорины третьего поколения.

Известен двухстадийный способ получения этилового эфира 6.7-дифтор-1,4-диSU«1796623 А1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО

ЭФИРА 6.7-ДИФТОР-1,4-ДИГИДР0-4-ОКСО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Использование: в качестве полупродукта в синтезе антибактериальных препаратов. Сущность изобретения: продукт— этиловый эфир 6,7-дифтор-1.4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. т,пл.

305-306 С, БФ С12Н9МЕ20з. Реагент 1: 3,4дифторанилин. Реагент П: этоксиметиленмалонат при мольном соотношении, равном соответственно 1:(1-1,1) в среде насыщенных алканов С г-С1в или их смеси при концентрациях исходных веществ 0,167-1,2 моль/л, температуре конденсации 210254 С. Выход 84%. 1 табл. гидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, На первой стадии конденсацией 3,4дифторанилина с этоксиметиленмалонатом синтезируют диэтиловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты, затем внутримолекулярной циклизацией в растворе даутерма А (дифенилоксид) при 240-250 в течение 1 ч получают этиловый эфир 6,7дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин карб оновой кислоты.

Недостатками этого способа являются;

1. Двухстадийность процесса и связанные с этим технологические трудности, обусловленные необходимостью выделения и очистки промежуточных продуктов (фильтрование, очистка, сушка) диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты.

1796623 ментов, свввеннев с тем, что о он высокоВ во

2. Плохая воспроизводимость метода синтеза целевого продукта, связанная с тем, что при высоких температурах диэтиловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмало- новой кислоты взаимодействует с дифенилом или дифениловым эфиром, которые являются составляющими компонента. ми даутерма А, давая соответствующие продукты конденсации, что и приводит к значительному снижению выхода целевого продукта;:

3. Укаэанные примеси затрудняют выделение целевого продукта, снижают его чистоту, что требует дополнительной очистки этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты путем перекристаллизации иэ диметилформамида, 4. Относительно низкий общий выход на каждой стадии синтеза целевого продукта

80%

5. Необходимость предварительной ректификации даутерма А. так как при длительном хранении в нем образуютея побочные вещества, наличие которых приводит к снижению выхода целевого продукта.

6. Достаточно высокая токсичность и канцерогенность даутерма А по сравнению

r. насыщенными углеводородами — парафинами.

Известен двухстадийный (принятый за прототип) способ получения этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты путем взаимодействия 3,4-дифторанилина с этоксиметиленмалонатом при 120-140 С с последующим нагреванием полученных продуктов при 250 С в среде дифенилового эфира в течение 50 мин, Выход целевого продукта в этих условиях составляет 25 в расчете на 3,4-дифторанилин.

NH . стнто сотстт в

К недостаткам этого процесса относятся:

1, Низкий выход целевого продукта

25; р, 2. Плохая воспроизводимость эксперитемпературе реакции исходное дифторанилиновое производное взаимодействует с дифениловым эфиром с образованием соответствующих продуктов конденсации.

3, Необходимость применения избытка этоксиметиленмалоната (в 1,2 раза больше, чем 3,4-дифторанилина), что приводит к образованию высших олигомеров, 4. В ысшие оли гомеры это кси метил е н10 малоната и полиэтоксиметиленмалонат затрудняют выделение целевого продукта, снижают его чистоту, что вызывает необходимость дополнительной очистки последнего путем перекристаллизации из

15 диметилформамида, 5. Необходимость предварительной очистки дифенилового эфира, так как образующиеся в нем при хранении примеси приводят к снижению выхода целевого

20 продукта.

6, Относительно высокая токсичность и канцерогенность дифенилового эфира по сравнению с насыщенными углеводорода- ми — парафинами.

7. Дифениловый эфир имеет температуру плавления 26,9 С, что вызывает техниче- . ские трудности при его очистке путем ректификации и использование s качестве растворителя в процессе синтеза целевых

30 продуктов..

8. Двухстадийность метода, Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, его чистоты, а также создание более экологически безопасного

35 и технологичного процесса получения 6,7дифтор-1,4-ди гидро-4-оксо-3-хи н ол и н ка рбоновой кислоты — ключевого синтона в синтезе антибиотика перфлоксацина, Поставленная цель достигается предла40 гаемым способом синтеза этилового эфира

6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин карбоновой кислоты, заключающийся в том, что получение целевого продукта осуществляют путем взаимодействия 3,4-дифторани45 лина с этоксиметиленмалонатом при мольном соотношении, равном соответственно 1;(1-. t,1) в среде насыщенных алканов (Са-С в) или их смеси при концентрациях исходных веществ 0,167-1,2 моль/л и тем50 пературе конденсации 210-254 С. Выход целевого продукта в этих условиях достигает 84 .

Отличительной особенностью предла-, гаемого изобретения является применение

55 насыщенных алканов в качестве раствори-.

testa и проведение процесса при концентрациях 3,4-дифторанилина 0,167-1,2 моль/л.

Этот факт не является очевидным, так как не известно будет ли происходить обравание этилового эфира 6,7-днфтор-1.4-ди1796623

15 гидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в среде насыщенных алканов, 8 данном случае нельзя исключить возможность протекания процесса электрофильного замещения в ароматическом кольце анилинв с участием молекулы углеводорода.

Считается, что дифениловый эфир наиболее оптимальная среда для синтеза хинолинов по данной схеме.

Наилучшие результаты по синтезу этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получены при 210 — 254 С и концентрациях 3,4-дифторанилина 0,167 — 1,2 моль/л. При других значениях указанных физико-химических характеристик и условии проведения процесса выход целевого продукта падает(примеры 10 — 14), К достоинствам предлагаемого метода относятся:

1. Высокий выход целевого продукта (84%).

2. Одностадийность метода.

3. Возможность многократного применения исходного растворителя без дополнительной его очистки.

4. Высокая чистота целевого продукта— этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, позволяющая использовать его в дальнейших превращениях без предварительной перекристаллизации.

5. Низкий расход этоксиметиленмалоната по сравнению с прототипом (например, в прототипе этоксиметиленмалонат и

3,4-дифторанилин берутся при мольном соотношении, равном 1,2:1, а в наших услови. ях 1-.(1,1:1) соответственно).

6. Применение в качестве растворителя доступных и устойчивых насыщенных ациклических углеводородов, промышленное производство которых налажено в нашей стране.

7. Используемые в предлагаемом способе насыщенные углеводороды по сравнению с дифениловым эфиром или дифенилом

Формула изобретения

Способ получения этилового эфира 6,7дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты путем взаимодействия 3,4дифторанилина с этоксиметиленмалонатом в среде растворителя при повышенной температуре,отл ича ю щийс ятем,что,с

45 обладают значительно меньшей токсичностью и практически безвредны для человека и окружающей среды.

8. В результате применения парафинов в качестве растворителя удалось полностью избежать образования побочных продуктов.

9, Насыщенные углеводороды (С12-С и) и их смеси имеют низкую температуру плавления в обычных условиях жидкости и поэтому технологичны в работе.

10. Возможность выбора в предлагаемом изобретении растворителя с определенной температурой кипения облегчает соблюдение температурного режима процесса.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. В круглодонную колбу, снабженную воздушным холодильником, загружают 12,91 г (0,1 моль) 3,4-дифторанилина и 21,6 r (0,1 моль) этоксиметиленмалоната в

100 мл тетрадекана и нагревали реакционную массу при 250 С в течение 1 ч, Колбу охладили до комнатной температуры, выпавшие кристаллы этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты отфильтровали и промыли на фильтре хлористым метиленом или хлороформом. Выделяют 21,25 г этилового эфира

6,7-дифтор-1,4-ди гидро-4-оксо-3-хи нол и н карбоновой кислоты. Выход 84%, Т.пл. 305306 С. ИК-спектр (v, см }: 820, 1100, 1195, 1300, 1395, 1505, . 1625, 1695, 2800 — 3030, 3045-3300, Спектры ПМР (д, м,д.)Ж 1,52 т (ЗН, СНз, j =; 2,15 с (1H, N-Н), 4,64 кв (2 Н, CH2, j =. 7 Гц); 8,03-8,60 м (2 Н, С Н); 9,47 с (1H. =СН). Найдено, %; С 57,20; 56,97, Н

3,47; 3,45; N 539 538 Вычислено, %: С

56,92; Н 3,58; N 5,53. C)zHoNFzOa.

Примеры 2 — 16 приведены в таблице.

Чистота целевого продукта контролировалась определением температуры плавления и элементного анализа по азоту. целью повышения выхода целевого продукта и улучшения технологии процесса, последний ведут в среде насыщенных алканов

С 2-С а ипи их смеси при молярном соотношении реагентов 3,4-дифторанилин:этоксиметиленмалонат, равном 1:1 — 1,1, температуре 210-2540С и концентрации исходных веществ О, F67-1,2 моль/л.

1796621

Составитель У.Джамилев

Техред M.Mîðãåíòýë Корректор Н,Гунько

Редактор

Г1роизяодс1яенно-издэ1ельский комбинат "Патент", г. Ум:гор:i

Заказ б29 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открьпиям нри ГI:I II (. (л,р

11Э035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5