Способ получения n @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/- замещенной пиридонкарбоновой кислоты

 

Использование: в качестве антимикробного средства. Сущность изобретения: продукт -R1 О Ч А NJ, где RI - аминогруппа или водород; R2 - пятиили шестичленная циклическая аминогруппа , содержащая один или два атома азота в ее кольце, и может быть защищена алкильной группой ,Ci-Ce, аминогруппой или третбутоксикарбониламиногруппой; А-С-Хз или азот; Xi и Х2 - одинаковые или разные и означают галоген; Хз - галоген, Ci-Сб-алкил, алкоксигруппа с Ci-Ce или водород, при условии что когда RI -- водород; Ra - не пиперазин или 4-алкил-замещенный пиперэоин. Реагент 1: соответствующая пиридокарбоновая кислота, Реагент 2: циклическое аминосоединение формулы R2-H, которое может быть защищено трет-бутоксикарбонильной группой при условии, что, когда R2-H имеет трет-бутоксикарбонильную группу, эта группа может быть удалена перед или после взаимодействия с реагентом 1.4 табл.

ф, 7

СОКОВ COBEТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 х соон

l t

"2 Л N Х2

R1 О

Х1 COO H

1 !

9»

R2ÀNХ (21) 4614075/04 (22) 26.04,89 (46) 30.01.93. Бюл. ¹ 4 (31) 104625/88 (32) 27.04.88 (ЗЗ) JP (71) Дайити Сейяку Ко, ЛТД (JP) (72) Исао Хаякава и Еити Кимура (JP) (56) Европейский патент ¹ 0268053, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1987, К.Бюлер, Д.Пирсон, Органические синтезы, ч.1, M.; Мир, 1973, с.504, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М1-(1,2-ЦИС-2-, ГАЛ О ГЕ НО ЦИКЛ ОГ1РО ПИЛ)-ЗАМЕ ЩЕ ННОЙ ПИРИДОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Использование; в качестве антимикробного средства. Сущность изобретения: продУкт — Р,1 Q

Изобретение касается способа получения новых соединений, а именно способа получения N1-(1,2-цис-2-галогеноциклопропил)-замещенной пиридонкарбоновой кислоты общей формулы I где R< — аминогруппа или водород; Rz — пятиили шестичленная циклическая аминогруппэ, содержащая один или два атома азота в ее кольце, и может быть замещена алкиль„„5U„„1792416 АЗ

Р2-Н имеет трет-бутоксикарбонильную группу, зта группа может быть удалена перед или после взаимодействия с реагентом

1. 4 табл. ной группой, имеющей 1 -6 атомов углерода аминогруппой или третбутоксикарбониламиногруппой; А — С-Хз или атом азота Х1 и

Х2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает атом галогена; Хз — галоген, алкильная группа, имеющая 1 — 6 атомов углерода, алкоксигруппа, имеющая 1 — 6 атомов углерода или атом водорода при условии, что, когда R< — водород;

Rz — не пиперазин или 4-алкил-замещенный пиперазин, которые, обладая антимикробным действием, могут найти применеНие в качестве лекарстве ейных средств для человека и животных, а так>се в качестве химических средств защиты сельскохозяйственных

1792416 растений и антисептиков. Известны производные пиридонкарбоновой кислоты, обладающие противомикробной активностью, Известен способ получения аминов взаимодействием аминов с галогенэамещен- 5 ными соединениями, Цель изобретения — синтез новых производных пиридонкарбоновой кислоты, обладающих более широким спектром

"п Фтивомикробного действия по сравнению 10 со структурным аналогом того же действия, с использованием. широко известной реакции образования аминов.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений 15 указанной общей формулы I, эвключающимся в том, что соедлнение общей формулы II

R1 O .- ЩО Я

1 1 20 AN 7, ) 2 где R1,X1,Х2 и А имеют приведенные значения; X4 — галоген, подвергают взаимодействию с циклическим аминосоединением 25 формулы R2-Í, которое может быть защищено трет-бутоксикарбонильной группой при условии, что когда R2-Н имеет третбутоксикарбонильную группу, эта группа может быть удалена перед или после взаимодейст- 30 вия с соединением формулы Il.

Ссылочный пример 1, N-(1-(R)-фе н ил атил)-1,2-ц и с-2-фто р ц и клопропанкарбоамид, соединение (2а, 2Ь);

1-1. Карбонилдиимидозол ьн ый метод. 35

1 r цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты растворяли в ЗО мл тетрагидрофурана и к раствору добавляли 1,78 г N-К -карбонилдиимидазола и смесь перемешлвалл при комнатной температуре 1 ч. К раствору 40 добавляли 1,45 г (R)-(+)- а-метллбенэиламина и перемешивание продолжали 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали хлороформом, Экстракт последовательно промы- 45 вали водным раствором 107-й лимонной кислоты и водой л сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Из остаточного маслянистого вязкого вещества выделяли 50 каждый стереоизомер методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии при условиях, указанных ниже. Каждый изомер перекристаллизовывали иэ диизопропилового эфира для получения целевого 55 соединения (2а) или (2b), ук.- эан ного в названии примера. условия проведения жидкостной хроматографии высокого давления: колонкануклеосил 50-5 (20 мм внутренний диаметр и длина 250 MM) Senshu Pack SSC Silica, S82-SN поставлена Senshu Kagaku растворитель; смесь этилацетата и тетрагидрофурана в отношении 9:1 по объему; скорость потока: 9,0 мл/мин; время удерживания; 11 мин для соединения (2а), 13 мин для соединения (2Ь), Соединение (2а): точка плавления 108 С

Вычислено, /,: С 69,55; Н 6,81; N 6,76, C12H14FNO

Найдено, /: С 69,31; Н 7,01; N 6,65. (а)д; -61,96 (с = 0,965, хлороформ)

ЯМР-спектр на 1Н (СДС!з) д млн.доли:

1,50 (ЗН, д, I = 7 Гц), 1,50 — 1,96 (1Н, м), 4,68 (1 Н, дм, I = 64 Гц), 5,14 (1 Н, м), 7,40 (5Н, с), Физико-химические свойства соединения (2Ь): .

Точка плавления: 102 С;

Вычислено, /о, С 69,55 Н 6,81; N 6,76.

C12H14F NO

Найдено, /; С 69,45; Н 6,86; N 6,70, а д: +143,61 (с = О, 830, хлороформ);

1Н-ЯМР (C+Clg, д млн.доли; 0,98 — 1,34 (2Н, м), 1,52 (ЗН, д, I = 7 Гц), 1,64 — 1,96 (1Н, м), 4,58 (1Н, дм, I = 66 Гц) 5,24 (1Н, м), 7,40 (5Н, м), (-2. Метод смешанного ангидрида, В 50 мл тетрагидрофурана растворяли

4,19 r 2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (смесь цис-транс-изомеров) и 4,07 г триэтиламина и раствор охлаждали до10ОС, К этому раствору добавляли 4,73 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали 10 мин. К раствору добавляли по каплям раствор 4,88 г (R)-(+)- а -метилбензиламина в 30 мл тетрагидрофурана при этой температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и зкстрагировали бензолом. Экстракт последовательно промывали водным раствором

107,-й лимонной кислоты, 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся бледно-желтое маслянистое вещество очищали на колонке силикагеля хроматографическим методом, используя смесь растворителей бензолэтилацетат в качестве элюента и получали каждое из целевых соединений (2а) и (2Ь).

Ссылочн ый пример 2, (+)-цис-2-фторциклопропанкарбоновая кислота (За).

В 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 530 мг амидного соединения формулы (2А), полученного по примеру для ссылки 1, и раствор нагревали при 100 — 110"С 5 ч при гомешивании. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды и смесь экстрагирования зтилацетатом. Затем экстракт экстрагировали водным раствором кислого карбоната натрия и водный экстракт промывали зтилацетатом, Концентрированной хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного экстракта 5 и экстрагировали этилацетатом.

Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения целевого соединения формулы (За) в виде бледножелтого масла, (а)д: -23,13 (с = 1,020, хлороформ):

1Н-ЯМР-спектр (СДС з) д млн.доли:

1,0-1,42 (1Н, м), 1,60 — 2,10 (2Н, м), 4,82 (1Н, дм, 1=

= 65 Гц), 12,,0 (1 Н, с).

Ссылочный пример 3. ()-цис-2-фторциклопропанкарбоновая кислота формулы (3b).

B 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 1,65 r амидного соединения формулы (2b), полученного по ссылоччому примеру 1, и раствор нагревали при 100 — 110 С пять часов

25 при помешивании, рН реакционной смеси поддерживали между 8 и 9 кислым кгрбонатом натрия и затем промывали хлороформом. Концентрированной хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного слоя 4 и экстрагировали этилацетатом.

Экстракт сушили над безводным суг фатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали целевое соединение (3b) в виде бледно-желтого масла, (а)д. +21,56 (с = 1,113, хлороформ)

1Н-ЯМР спектр(СДС з) д млн.доли: 1,0—

1,42 (1Н, м), 1,56 — 1,98 (2 Н, м), 4,76 (1Н, дм, 1 = 66 Гц), 11,32 (1Н, с).

Ссылочный пример 4. (+)-цис-1-(трет-бутоксика рбон илами но)-2-фтор циклоп ропан, с оеди н е н ие формул ы (4а).

В 5 мл трет-бутанола растворяли 200 мг карбоновой кислоты формулы (За), полученной в ссылочном примере 2, 603 мгдифенилфосфорилазида и 203 м- триэтиламина и раствора нагревали с обратным холодильником 4,5 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали хлороформом, Экстракт последовательно про ывали 10%-м водным раствором лимонной кислоты, 2%-м водным раствором гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток подвергали хроматографи на колонке силикагеля, используя хлороформ в качестве элюента и получали целе33

55 вое соединение (4а) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 73"С: (а )д: +65,75" (с = 0,610, хлороформ):

1Н-ЯЛУР спектр (СДС!з) д млн.доли; 0,6 — 1,3 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 2,48 — 2,74 (1Н, м), 4,62 (1Н, дм, l = 65 Гц), 4,6 — 5,1 (1Н, широкий сигнал).

Ссылочный пример 5. (-)-цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фторциклопропан, соединение формулы (4Ь), 6 мл трет-бутанола добавляли 265 мг карбоновой кислоты формулы (3b), полученной в ссылочном примере 3, 800 мг дифенилфосфорилазда и 270 мг триэтиламина, Раствор оставляли для взаимодействия и обрабатывали таким же образом, что и в ссылочном примере 4 и получали целевое соединение (4Ь). Точка плавления 63 С, (а)д: -60,27 (с = 0,740, хлороформ).

1Н-ЯМР-спектр (СДС!з) д млн.доли;

0,66 — 1,3 (2Н, м) 1,46 (9Н, с), 2,48 — 2,74 (1Н, м), 4,58 (1 Н, дм, I = 65 Гц), 4,6 — 5,1 (1 Н, широкий сигнал).

Ссылочный пример 6. (-)-этиловый эфир

2-/(1,2-цис-2-фторцикло п ропан-1-ил)-амино м этиле н/-3-оксо-(2,4.5-трифторфенил)пропионовой кислоты, соединение формулы (5а).

Этиловый эфир 2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты (234 мг), 2 мл этилового эфира арто-муравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 110-4120 С 2 ч при помешивании, Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.

Соединение (4а), полученное в ссылочном примере 4, (167 мг) и 5 мл трифторуксусной кислоты смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре

20 мин и концентрировали досуха при пониженном давлении (полученный трифторацетат амина использовали без очистки).

Остаток растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до -10ОС. В раствор по каплям добавляли раствор 230 мг триэтиламина в

10 мл трихлорметана. После добавления по каплям приготовленного выше дихлорметанового раствора в смесь, ее оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя смешанный растворитель бензолэтилацетат в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. Из элюента после удаления растворителя получали желтое маслянистое вещество. Продукт перекри1792416 сталлизовывали из смеси диизопропиловый эфир-н-гексан и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 5а) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 69-70 С, 5 (а )д, -10,29 (с = 1,088, хлороформ), Ссылочный пример 7. (+)-этиловый эфир

2-/(1,2-ци с-2-фто р ц и кл о и ро и а н-1-ил)-амин ометилен/-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфен ил)пропионовой кислоты, соединение форму- 10 лы (5Ь), Этиловый эфир 2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты (337 мг), 2 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагрева- 15 ли при 110 — 120 С 2 ч при перемешивании.

Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана, Соединение формулы (4Ь), полученное в 20 ссылочном примере 5, (240 мг) и 5 мл трифторуксусной кислоты смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч с последующим концентрированием при пониженном давлении (трифторацетат ами- 25 на использовали без очистки). Остаток растворяли в 10 мл дихлорэтана и раствор охлаждали до -10ОС. B него по каплям добавляли раствор 230 мг триэтиламина в

10 мл дихлорметана с последующим остав- 30 лением смеси на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя смешанный раство- 35 ритель бензол-этилацетат в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. После удаления растворителя из элюента получали желтое маслянистое вещество. Перекристаллизация из смеси диизопропиловый 40 эфир-н-гексан давала целевое соединение (5Ь) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления 69 — 70 С. (а)д: +12,09 (c = 0,645, хлороформ).

Ссылочный пример 8, {+)-6,7-дифтор-.1- 45 (1,2-цис-2-фто р ци клоп ро и ил)-4-оксо-1,4-ди гидрохинолин-З-карбоксилат, соединение формулы (ба).

В 15 мл безводного диоксана растворяли 180 мг соединения (5а), полученного в 50 ссылочном примере 6, и 200 мг 60 гидрида натрия добавляли в раствор с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную смесь добавляли к 10 водному раствору 55 лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении.

Остаток зкстрагировали хлороформом и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензолэтилацетат в отношении 1:2 по объему в качестве проявляющего растворителя и получали целевое соединение (6а) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления: 231 †2 С. (а)д: +27,20 (с = 0,610, хлороформ), 1 Н-ЯМ Р спектр {СДС!з) д млн,доли: 1,20 (ЗН, т, I = 7 Гц), 1,6 — 1,9 (2 Н, м), 3,28-3,56 (1Н, M),442 {2H, кв, =7 Гц), 5,11(1Н, д, = 6 Гц), 7,60 (1Н, дд, I = 11 и 7 Гц), 8,28 (1Н, дд, =

-10 Гц и 11 Гц), 8,58 (1Н, c).

Ссылочный пример 9. ()-этиловый эфир

6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фторци клопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, соединение формулы (6Ь).

В 15 мл безводного диоксана растворяли 267 мг соединения (5Ь), полученного в ссылочном примере 7, и туда добавляли 200 мг 60 -ного гидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре два дня. Реакционную смесь добавляли к 10 водному раствору лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом натрия, Растворитель удаляли при пониженном давлении, огтаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензолэтилацетат в отношении 1:2 по объему в качестве проявляющего растворителя и получали целевое соединение формулы (6b) в виде бесцве1ных кристаллов. Точка плавления 226-227 С, ((л )д: -31,36 С (с = 0,610, хлороформ), 1 Н-ЯМ P-спектр (СДС!з) д млн.доли;

1,22 (ЗН, т, =7 Гц), 1,5 — 1,9(2Н, м), 3,26 — 3,52 (1Н, м), 4,40 (2Н, кв, I = 7 Гц), 5,10 (1Н, дм,

= 63 Гц), 7,58 (1Н, дд, I = 11 Гц и 7 Гц), 8,26

{1Н, дд, = 10 Гц и 7,00 Гц), 8,26 (1Н, дд, =

10 Гц и 11 Гц), 8,55 (1Н, с).

Ссылочный пример 10. (+)-6,7-дифтор-1(1,2-цис-2-фторциклоп ропил)-4-оксо-1,4-ди гидрохинолин-3-карбоновая кислота, соединение {7а), В 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 106 мг сложного эфира (соединение формулы 6а), полученного как описано в ссылочном примере 8, и раствор нагревали при 100 — 110 С

2 ч при помешивании, К реакционной смеси добавляли 15 мл воды, выпавший осадок собирали фильтрацией и получали целевое соединение (7а) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 265-270 С.

17924 16!

5

33

55 (а)д: +3,66" (с = 0,383, уксусная кислота).

1Н-ЯМР-спсктр (СДС!з) д млн,доли:

1,75 — 1,95 (2 Н, м), 3,58 (1 Н, м), 5,18 (1 Н, дм. ! = 64 Гц), 7,82 (1Н, дд, I = 12 Гц и 7 Гц), 8,37 (1 Н, дд, I = 18 и 8 Гц), 8,94 (1 Н, с).

Ссылочный пример 11. (-)-6,7-дифтор-1(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4- оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, соеди не н ие (7Ь).

8 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 150 мг сложного эфира формулы (бЬ), полученного по ссылочному примеру 9, и раствор нагревали при 110 С 2 ч при помешивании. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды и смесь экстрагировали хлороформом, Экстракт сушилл над безводным сульфатом натрия v, растворитель удаляли при пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывали из эталона и получали целевое соединение формулы (») в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления: 261 †2 С, (а)д; -4,08 (с = 0,343, уксусная кислота), 1 Н-ЯМ Р спектр (СДС!з) д млн.доли;

1,75 — 1,95 (2Н, м), 3,53 (1 Н, м), 5,18 (1 Н, дм, I = 64 Гц), 7,82 (1Х, дд, I = 12 Гц и 8 Гц), 8,94 (1Н, с), Пример 1. 7-/3-(S)-трет-бутоксикарбониламино-1-пи ррол иди кил/-б-фтор-1-(1,2цис-2-фто рци клоп ропил-4-оксо-1,4-дигидр.охинолин-3-карбоновая кислота, соединение формулы (8а), 70 мг карбоновой кис -; ты (соединение

7а), полученной в ссылочном примере 10, 150 мг (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина, 200 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении к остатку добавляли 10 / -ный водный раствор лимонной кислоты с последующим экстрагированием хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли прл пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали целевое соединенле, указанное в названии примера (соединение 8а) в виде желтых кристаллов, Точка плавления 236-239 С. (а)д; +1,0 (с = 0,200, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли: 1,2—

1,7 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,7-1,9 (1Н, м), 2,0—

2,36 (1Н, м), 3,3 — 4,0 (5l-l, м), 4,2 — 4,4 (1Н, м), 5,06 (1Н, дм, I = 68 Гц), 6,68 (1Н, д, = 7 Гц), 7,84 (1Н, д, I = 14 Гц), 8,46 (1 Н, с), Пример 2. 7-/3-(S)-тре1-бутоксикарбон илами н о-1-и и р рол иди н ил /-6-фто р-1-(1,2цис-2-фторциклоп ро пил)4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кисло га (соединение 8b).

112 мг карбоновой кислоты, полученной по примеру для ссылки 11 (соединение формулы 7Ь), 200 мг (S)-3-(трет-бутоксикарбоксиламино)-пирролидина, 220 мг триэтиламина и 15 мл ацетонитрила смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 4 ч, Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли

107 .-ный водный раствор лимонной кислоты с последующей экстракцией хлорофорМоМ. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 8Ь) в виде желтых кристаллов.

Точка плавления: 242 †2 С; (а )д: -4,0 (с = 0,448, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли: 1,0—

1,7 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1.68 — 1,8 (1Н, м), 1,9 — 2,1 (1 Н, м), 3,3-3,9 (5Н, м), 4,2 — 4,5 (1Н, м), 5,00 (1H, дм, I = 68 Гц), 6,58 (1Н, д, I =- 7 Гц), 7,72 (1Н, д, = 7 Гц), 7,72 (1Н, д, = 14 Гц), 8,32 (1Н, с).

Пример 3. 7-/3-(S)-амино-1-пирролидинил/-б-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопро" пил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, соединение формулы 9а), 8 10 мл трифторуксусной кислоты растворяли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8а), полученной по примеру 1. После перемешивания в течение 20 минут реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении досуха, К остатку добавляли 5 мл воды и затем добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия для растворения остатка. С помощью хлористоводородной кислоты (1 í. H CI) устанавливали рН водного слоя

7,5 с последующим экстрагированием хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из этанола получали целевое соединение, указанное в названии примера, в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 248-252 С. (а )д: -31,35 (с = 0,370, в водном растворе 1н, NaOH).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС!з) д млн.доли:

1,52 — 1,68 (2Н, м), 1.68 — 1,80 (1Н, м), 2,05-2,15 (1Н, м), 3,13 — 3,22 (1Н, м), 3,25 — 3,45 (2Н, м), 3,45 — 3,65 (ЗН,м), 5,12 (1H, дм, I = 65 Гц), 6,58 (1Н, д, 7 Гц), 7 58 (1Н, д, = 14 Гц), 8,29 (1Н, с), 1792416

10

1-(трет-бутоксикарбониламино)2-фторцикло- 45

Пример 4, 7-/3-(S)-амино-1-пирролиди н ил /-6-фто р-1-(1,2-ци с-2-фто р цикл оп ро†пил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ка рбоновая кислота (соединение формулы 9Ь), К 10 мл трифторуксусной кислоты добавляли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8Ь), полученной по примеру 2, После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, К остатку добавляли 5 мл воды и далее добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия для растворения остатка. рН водного слоя устанавливали

7,5 посредством 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом.

Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из этанола получали целевое соединение (9Ь) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления 236 — 240 С. (а )д: +23,72 (с = 0,413, 1 н,водный раствор NaoH).

Спектр 1Н-SMP (СДС(з) д млн.доли;

1,55 — 1,69 (2Н, м), 1,69 — 1,77 (1Н, м), 2,07 — 2,15 (1Н, м), 3.15 — 3,22 (1Н, м), 3,37 — 3,47 (2Н, м), 3,52 — 3,58 (2Н, м), 3,53 — 3,66 (1Н, м), 5,13 (1Н, дм, = 65 Гц), 6,62 (1 Н, д, I = 7 Гц), 7,61 (1Н, д, I = 14 Гц), 8,30 (1Н, с).

Ссылочный пример 12. (-)-этиловый эфир 2//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)амина/-метилен/-3-оксо-(3-хлор-2,4,5-три— фторфенил)-пропионовой кислоты (соеди) нение формулы 10а).

Смешивали 1,5 г этилового эфира 3-хлор2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксу.ного ангидрида и смесь нагревали при 110 — 120 С 1,5 ч при помешивании. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 5 мл дихлорметана, 7 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 480 мг (+)-циспропана (соединение 4а). Раствор перемешивали при комн; тной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении, Остаток суспендировали в 10 мл дихлорметана и туда добавляли 3 мл триэтиламина при охлаждении льдом, После перемешивания в течение

20 мин приготовленный выше дихлорметановый раствор добавляли к первому раствору и смесь перемешивали 1 ч, Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь рас20

35 творителя бензол-этилацет в отношении

5:1 по объему. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток промывали диизопропиловым эфиром и получали 620 мг целевого соединения, указанного в названии примера (соединение формулы 10а).

Точка плавления 98 — 100 С, (а )д; -6,66 (с = 0,998, хлороформ)

Вычислено, %: С 49,26; Н 3,31; N 3,83.

С1ЬН ZCII=4NOa

Найдено, %: С 49,39; Н 3,22; N 3,86.

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн,доли:

0,95, 1,08 (ЗН, 1:2,5, каждый т, = 7 Гц), 1,0 — 1,5 (2Н, м), 2,8 — 3,15 (1Н, м), 4,03, 4,07 (2Н, 1;2,5, каждый кв. = 7 Гц), 4,78 (1Н, дм, ! = 65 Гц), 7,13 (1Н, ддд, = 5,9, 8,6 и 9,5 Гц), 8,20, 8,25 (1Н, 1:2,5, каждый д, I = 14 Гц), Ссылочный пример 13, (+)-2-//(1,2-цис2-фтор-1-циклопропил)-амино/-метилен/-3

-оксо-3-(3-хлор-2,4,5-трифторфенил)-пропионат (10 Ь).

Смешивали 1,5 г этилового эфира 3хлор-2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида и смесь нагревали при 110 — 120 С 1,5 ч при помешивании. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.

10 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 1,12 r (-)-цис(трет-бутоксикарбониламино)-2-фторцикл— опропана (соединение 4 Ь), После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и в суспензию добавляли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом. Затем к ней добавляли приготовленный ранее дихлорметановый раствор с последующим перемешиванием 1 ч, Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь растворителей бензолэтилацетат в отношении 4:1 по объему. Растворитель элюата удаляли при пониженном давлении.

Остаток промывали смесью диизопропиловый эфир-гексан и получали целевое соединение, указанное в названии, примера (соединение формулы 10 Ь) (1,74 r в виде кристаллов).

Точка плавления 99-100 С. (а )д; +6,70 (с = 0,895, хлороформ).

Вычислено, %: С 49,26: Н 3,31; N 3,38.

С1Н12CIF4N Оз.

13

1792416

ОЬ) в 20 мл безводного диоксана с ющим перемешиванием при комтемпературе два часа. Растворитель 5 при пониженном давлении и к осбавляли C:,1 н,хлористоводородную . Выпавшие в осадок кристаллы софильтрацией, последовательно проводой и диэтиловым эфиром, 5 при пониженном давлении и полазанное в названии примера соеди11Ь) (1,44 r) в виде бесцветных лов. Точка плавления 174ОС, посл ду натн и удал ли татку до кислоту бира и мыва и суши и учали к нени ( крист л

Найдено, %: С 49,41; Н 3,60; N 4,06.

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли:

0,95, 1,08 (ЗН, 1:2,5 каждый т, I = 7 Гц).

1,0 1,5 (2Н, м), 2,8 — 3,15 (1Н, м), 4,03, 4,07 (2, 1:2,5, каждый кв, = 7 Гц), 4,78 (1Н, дм, ! - 5 Гц), 7,13 {1H, ддд, = 5,9, 8,6 и 9,5 Гц), 8,20, 8,25 (1Н, 1:2,5, каждый дублет, I =

=1 Гц).

Ссылочный пример 14, (+)-этиловый эф р 8-хлор-6,7-дифто р-1-(1,2-цис-2-фтор-1ци лопропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин3-к рбоновой кислоты (соединение форму ы 11а).

В 7 мл безводного диоксана растворяли

620 мг соединения (10а), полученного в ссылоч ом примере 12, и к раствору добавляли

80 r 60%-го гидрида натрия с последующи перемешиванием при комнатной тем ературе 1 ч.,К реакционной смеси добав яли этилацетат и смесь последовательно ромывали 10 -ным водным раствором лим нной кислоты и водой. Органический сло сушили над безводным сульфатом натри и растворитель удаляли при пониженно давлении, Остаток промывали н-ге саном и получали 551 мг целевого соедин ния, указанного в названии примера (coe инение формулы 11а) в виде бесцветных кристаллов. очка плавления 181-184 С. а)д: + 45,1 (с =- 1,18, хлороформ).

ычислено, %; С 52,12; Н 3,21; N 4,05.

15Н11С! !-ЗКОЗ. айдено. %. С 52,09; H 3,33; N 4,01. и ек гр 1 Н-Я М Р (СДС!з) д млн.доли, 1,40 3 Н, т. = 7 Гц), 1,4 — 1,9 (2 Н, м), 4,08 (1H, м), 4 39 {2H, кв. I = 7 Гц), 4,90 (1Н, дм, =

=65 ц), 8,24 (1Н, дд,! = 10 и 11 Гц). сылочный пример 15. ()-этиловый эфи 8-хлор-6,7-дифтор-1-{1,2-цис-2-фтор-1цикл пропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин3-ка боновой кислоты (соединение фор улы 11b).

10 мл безводного диоксана суспендирова и 560 мг 60% гидрида натрия, дважды пром того безводным н-гексаном. Суспензию обавляли к раствору 1,70 г соединения (а )д: -45,3 (с = 1,05, хлороформ), Вычислено, %: С 52,12; Н 3,21; N 4,05;

С15Н 11F3С И 03.

Найдено. %, С 51,80; Н 3,45; N 4,15.

5 Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з), д млн.доли:

1,40 (3Н, т. I - 7 Гц 1,4 — 1,9 (2Н, м), 4,08 (1H, м), 4,39 {2H, кв. = 7 Гц), 4,90 (1Н, дм, ! = 65 Гц), 8,24 (1Н, дд, I = 10 и 11 Гц).

ИК-спектр (КВг): v макс.см-: 3100, 2998, 10 1731, 1638, 1614, 1470, 1317.

Ссылочный пример 16. (+)-8-хлор-6,7дифтор-1 (1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил-4

-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (12а).

15 Смешивали 540 мг сложного эфира формулы (11a), 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 5 мл уксусной кислоты и смесь нагревали при 120 — 130 С 2 ч при помешивании, К реакционной смеси

20 добавляли 50 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 420 мг целевого соединения фор25 мулы (12а) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления 170 — 171 С. (а )д: +30 4 (с = 0,54, хлороформ).

Вычислено, %: С 49, l6; Н 2,22; М 4,41.

С15Н7С!РЗМОЗ.

30 Найдено, %: С 49,21; Н 2,49; N 4,27, Спектр 1 Н-ЯМ Р (СДОз) д мл н.доли: 1,3—

2,0 {2 Н, м), 4,12 — 4,34 {1H, м), 4,95 (1 Н, дм, I

63 Гц), 8,27 (1Н, дд, = 8 и 8 Гц), 8,87, 8,89 (1Н, каждый с. расщепление, 1:1), 35

Ссылочный пример 17. (-)-8-хлор-6,7дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклоп ропил)-4

-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (12b).

40 Сложный эфир формулы (11b) (1,40 г) смешивали с 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь нагревали при 110 С 2,5 ч при помешивании.

К реакционной смеси добавляли 50 мл воды, 45 выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 1,16 г целевого соединения (12Ь), указанного в названии примера

0 в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 177-182 С. (а)д: -26,8 (с = 0,90, хлороформ), Вычислено, ; С 49,16; Н 2,22; N 4,41, С1ЗН7С!РЗЙОЗ.

Найдено, %: С 49,28; Н 2,40; N 4,66.

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли: 1,3—

2,0 (2Н, м); 4,12-4,34 (1Н, м), 4,95 (1М, дм, I = 63 Гц), 8,27 (1Н, дд, - 8 и 8 Гц), 8,87, 8,89 (1Н, каждый, с, расщепл„1:1), 15

1792416

5

10 триэтиламина с последующим нагреванием с обратным холодильником 6,5 ч, Реакцйонную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавляли 1 н, хлористоводородную кислоту. Смесь промывали хлороформом, рН водного слоя устанавливали 12 с помощью 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и промывали хлороформом, рН водного слоя еще раз устанавливали равным 7,6 с помощью хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом, Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из смеси водный аммиак-этанол и получали

138 мг целевого соединения формулы (13а) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления 214 — 217ОС (с разложением). (а)д: +120,8 (с = 0,475, 0,1 н, водный раствор NaOH).

Вычислено, Д: С 51,98; Н 4,36; N 10,70, С тНыС1РгйзОз 1/2Н20.

Найдено, 7ь: С 52,00; И 4,71; N 10,72.

Спектр 1 Н-ЯМР (NaOH) д млн.доли: 1,28 (1Н, дм. I 27 Гц), 1,69 — 1,78(2H, м), 3,39 — 3,42 (1Н, м), 3,51-3,61 (ЗН, м), 3,69 — 3,72 (1Н, м), 4,13 — 4,17 (1 Н, м), 4,99 (1 Н, дм, 1 = 70 Гц), 7,72 (1Н, д, I - 14 Гц), 8,44, 8,45 (1Н, каждый с, расщепление, 1:1), П. р и м е р 6. (+7-/3-(S)-амино-1-пирролидин ил /-8-хлор-6-фто р-1-(1,2-цис-2-фтор-

1-ци клоп ропил}-4-оксо-1,4-дигидрохи нолинкарбоновая кислота формулы (13а).

5 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3-(Я)трет-бутоксикарбонил-3-(третбутоксикарбониламино)-пиридина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли B 15 мл ацетонитрила. К раствору добавляли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12Ь) и 400 мг триэтиламина и смесь нагревали с обратным холодильни15

Пример 5. (+)-7-/3-(S)-амино-1-пиррол иди нил/-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор1-циклопропил)-4-оксо-1,4 -дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 13a), 5 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3-(S)-1трет-бутоксикарбонил-3-(третбутоксикарбониламино)-пирролидина с последующим помешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 15 мл ацетонитрила, К раствору добавляли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12а) и 400 мг ком 6,5 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 н, хлористоводородную кислоту и смесь промывали хлороформом. Посредством 1 н, водного раствора гидроокиси натрия устанавливали рН водного слоя равным 12, а затем рН водного слоя устанавливали 7,6 хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, Остаток перекристаллизовывали из водного аммиакаэтанола и получали 158 мг целевого соединения формулы (13Ь) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 247—

252 С (разлагается). (а)д: -94,7 (с = 0,378, 0,1н. водный раствор МаОН).

Вычислено, 7;: С 50.82; Н 4,52; N 10,46.

C17H16CIF2N3O3 Н20.

Найдено, : С 50,97; Н 5,14; N 10,42.

Спектр 1Н-ЯМР (NaOH) млн.доли: 1,32 (1Н, дм, 1=27 Гц), 1,73 — 1,80(2Н, м), 2,15 — 2,19 (1Н, м), 3,19 — 3.22 (1Н, м), 3,45 — 3,50 (1Н; м), 3,58 — 3,62 (1Н, м), 3,85 — 3,88(2Н, м), 4,16 — 4,20 (1Н, м), 4,99 (1 Н, дм, = 63 Гц), 7,76 (1Н, д, 1= 14 Гц), 8,54, 8,44 (1Н, каждый с, расщепл.

1;1), Ссылочный пример 18. (-)-этиловый эфир 2-//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)амино/-метилен/-3-оксо-3- (2,3,4,5-тетрафтор-6-нитрофенил)-и ропионовой кислоты (соединение 14а).

1,5 г этилового эфира 2,3,4,5-тетрафтор6-нитробензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 120ОС 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана, 10 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 1,1 г (+)-цис1-бутоксикарбониламино-2-фтор-циклопропана. Раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин с последующим выпарйванием досуха при пониженном давлении, Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и добавляли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом с последующим перемешиванием 20 мин.

Затем добавляли приготовленный ра нее дихлорметановый раствор в полученную смесь с последующим перемешиванием в течение 30 мин, Реакционную смесь промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженом давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя бензол в качестве элюента, Фракции соединения 14а объединяли и растворитель уда17

1792416 ляли при пониженном давлении. Остаток пррмывали н-гексаном и получали 1,57 r кр1!1сталлов целевого соединения, указанного в названии примера (соединение 14а).

Точка плавления 99 †1 С, 5 (а)д. -10,3 (с = 1,25, хлороформ), Вычислено, %: С 45,70; Н 2,81; N 7,10, С15Н11F5N2O5. ! Найдено, %: С 45,60; Н 3,01; N 7,03., Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) дмлн,доли: 10

1,1IO (ЗН, т, - 7 Гц), 1,2 — 1,55 (2Н, м), 2,88—

3,16 (1 Н, м), 4,09 (2 Н, кв, = 7 Гц), 4,45 (1 Н, дм I = 63 Гц), 8,29 (1Н, д, = 14 Гц).

ИК-спектр (KBr): v макс, КВг см: 3454, 17 4, 1626, 1566, 1521, 1482. 15 ! Ссылочный пример 19. (+)-этиловый эф1!1р 2-//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)ам но/-метилен/-3-оксо-3- (2,3,4,5-тетрафт р-6-нитрофенил)-пропионовой кислоты, сое инение (14Ь), 20

1,5 r этилового эфира 2,3,4,5-тетрафтор6-н тробензоилуксусной кислоты, 6 мл этилов го эфира муравьиной кислоты и 10 мл укс сного ангидрида смешивали и смесь нагре али при 110 — 120 С 1 ч при помешива- 25 ни . Реакционную смесь концентрировали дос ха и остаток растворяли в 10 мл дихлормет на.

10 мл трифторукус ной кислоты охлаждали ьдом и в ней растворяли 1,10 г(+цис-1- Зд (тр т-бутоксикарбониламино)-2-фторциклопр пана (соединение 4Ь) с последующим .пер мешиванием при комнатной температур 10 мин. Реакционную смесь выпаривали осуха при пониженном давлении и 35 ост ток суспендировали в 20 мл дихлормет на. К суспензии добавляли 1,8 г триэти амина при охлаждении льдом с последующим перемешиванием 20 мин. К сме и добавляли полученный ранее дих- 40 лор етановый раствор с последующим перем шиванием 2 ч, Реакционную смесь про ывали водой и сушили над безводным сул фатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток под- 45 вер али колоночной хроматографии, испол зуя бензол в качестве злюента, Фракции продукта (14Ь) объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении.! Остаток промывали н-гексаном и 50 получали 1,50 г кристаллов целевого соединен я, указанного в названии примера (соеди ение 14Ь). iî÷õà плавления 98 †1 С, а)д: +10,1 (с = 2,09, хлороформ), ычислено, %: С 45,70; Н 2,81; и 7,10. 55

15! 11Р5! !2О5 айдено, %: С 45,77; Н 3,38; N 7,18. пектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли:

1,10 ЗН, т, = 7 Гц), 1,2 — 1,5 (2Н, м), 2,88-3,12 (1Н, м), 4,09 (2Н, кв, I = 7 Гц), 4,45 (1Н, дм, I = 63 Гц), 8,30 (1Н, д, I = 14 Гц).

Спектр ИК (КВг):1 макс. см: 3454, 1695.

1638, 1554, 1515.

Ссылочный пример 20. (+)-этиловый эфир 6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-5-нитро-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение

15а).

В 20 мл безводного диоксана суспендировали 580 мг 60% гидрида натрия, дважды промытого н-гексаном и суспензию добавляли к раствору 1,90 г соединения (14а) в 20 мл безводного диоксана, Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженом давлении, К остатку добавляли 0,1 н. хлористоводородную кислоту.

Образовавшиеся при этом кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 1,65

r целевого соединения (15а), укаэанного в названии примера в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 172 — 176ОС, (а)д: +10,7 (с = 1,12, хлороформ).

Вычислено, %: С 48,14; Н 2,69; N 7,49.

С15Н 10F4N2O5

Найдено, %: С 48,29; Н 2,78; !ч 7,20.

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли.

1,36 (3Н, т, I = 7 Гц), 1,4 — 1,92 (2Н, м), 3,804,08 (1Н, м), 4,34 (2Н, кв, I = 7 Гц), 4,99 (1Н, дм, I = 63 Гц), 8,55 (1H, с), ИК-спектр (KBc): 1 макс. см ": 3454, 1734, 1626, 1566, 1521, 1482.

Ссылочный пример 21, (-)-этиловый эфир 6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклоп ропил)-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, соединение формул ы (15Ь).

В 10 мл безводного диоксана суспендировали 440 мг 60%-ного гидрида натрия, дважды промытого н-гексаном, Суспензию добавляли к раствору 1,45 r соединения (14Ь) s 20 мл безводного диоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре 30 мин. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, К остатку добавляли 0,1 н. хлористоводородную кислоту, образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфирсм, сушили при пониженном давлении и получали 1,18 г целевого соединения (15Ь) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 171- 175 С. (а)д: -.11,1 (с - 0,27, хлороформ), Вычислено, %; С 48,14; Н 2,69; N 7,49.

С1ЯН10F4N205, 1792416

Найдено, %: С 48,44; Н 3,17; N 7,48.

Спектр 1 Н-ЯМР (СДС!3) д млн.доли: 1,36 (ЗН, т, I = 7 Гц), 1,4 — 1,92 (2Н, м), 3,74 — 4,02 (1Н, м), 4,36 (2Н, кв. = 7 Гц), 4,94 (1Н, дм, ! = 62 Гц), 6,54 (1 Н, с), ИК-спектр (KBrj: 1 макс.см : 1731, 1626, 1566, 1485, 1323, 1275, Ссылочный пример 22, (+)-этиловый эфир 5-амино-6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 16а).

Нитросоединение формулы (15а) (1,60 r), 6 мл никеля Ренея и 200 мл этанола смешивали и смесь взбалтывали 2,5 ч в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрацией через целлит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя хлороформ в качестве элюента. Фракции продукта (16а) объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 770 мг целевого соединения, указанного в названии примера, (соединение 16а) в виде бледно-желтых кристаллов.

Точка плавления 190-191 С, (а)д; +26,0 (с = 0,76, хлороформ).

Вычислено, %. С 52,33, Н 3,51, N 8,14, С15Н12! 4И203.

Найдено, %: С 52,13; Н-3,95; N 8,13, Спектр 1Н-ЯМР (СДС!3) д млн.доли: 1,39 (ЗН, т, I = 7 Гц), 1,4 — 1,8 (2Н, м), 3,60 — 3,88 (1 Н, м),4,38(2Н,, =7 Гц) 4,87(1Н, дм, I-63

Гц), 6,8 — 7,1 (2Н, м), 8,37 (1Н, с).

ИК-спектр (КВг) v макс.см : 3436, 1683, 1653, 1557, 1461, 1284, Ссылочный пример 23. (-)-этиловый эфир 5-амино-6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 16b), 1,60 г нитросоединения формулы (15Ь), 3 мл никеля Ренея и 120 мл этанола смешивали и смесь встряхивали 4,5 ч в атмосфере водорода, Кристаллы удаляли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя хлороформ в качестве элюента.

Фракции продукта (16Ь) объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 620 мг целевого соединения (16Ь) в виде бледно-желтых кристаллов, Точка плавления 191-193 С. (а )д: -25,9 (с = 0,65, хлороформ).

Вычислено, %: С 52,33; Н 3,51; N 8,14, С 15 Н 12 F 4 N2 0 3.

Найдено, %: С 52,16; Н 3,54; N 8,08.

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!3) д млн.доли: 1,39 (ЗН, т, I = 7 Гц), 1,4-1,8 (2Н, м), 3,60 — 3,88 (1 Н, м), 4,38 (2Н, кв, =7 Гц), 4,87 (1 Н, дм, =

5 =63 Гц), 6,8 — 7,1 (2Н, м), 8,38 (1Н, с).

ИК-спектр v макс. см: 3436, 1683, 1653, 1593, 1464, 1284.

Ссылочный пример 24. 5-амина-6,7,8трифтор-1-(1,2-ци с-2-фто р-1-циклоп ро и ил)

10 -4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (17а).

750 мг сложного эфира формулы (16а) смешивали с 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь нагрева15 ли при 100 С 2 ч при помешивании, К реакционной смеси добавляли 20 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 610 мг целевого соединения (17а) в виде бесцветных кри20 сталлов.

Точка плавления 297 — 300 С.

Вычислено, %: С 49,38; Н 2,55; N 8.86.

С13Н8!-4И203.

Найдено, %: С 49,43; Н 2,91; N 8,84.

25 Спектр 1 Н-RMP (ДМСО-d) д мл н.доли:

1,4 — 2,1 (2 Н, м), 3,9 — 4,2 (1 Н, м), 5,08 (1 Н, дм, =

= 65 Гц), 7,72 (1 Н, с), 8,62 1 Н, с). . И К-спектр v ма кс см: 3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 1566, !516, 30 Ссылочный пример 25, 5-амино-6,7,8три фто р-1-(1,2-цис-2-фто р-1-циклоп ро и ил4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (17Ь).

Сложный эфир формулы (16Ь) (588 мг) и

35 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты смешивали и смесь нагревали при 100 — 110 С 2 ч при перемешивании, К реакционной смеси добавляли

20 мл воды и выпавшие в осадок кристаллы

40 собирали фильтрацией. Получали 514 мг целевого соединения формулы (17Ь) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 295-300 Ñ.

Вычислено, %: С 49,38; Н 2,55; N 8,86.

С13! 8г 4! !2ОЗ

Найдено, %: С 49,41; Н 2,81; N 8,88.

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!3) д млн,доли;

1,4 — 2,1 {2Н, м), 3,9 — 4,2 (1 Н, м), 5,08 (1 Н, дм, ! = 65 Гц). 7,72 (1Н, с), 8,62 (1H. с), 50 ИК-спектр, 1 макс см-: 3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 1566, 1518.

Ч р и м е р 7. (-)-5-амино-7-/3-(S)-амино1-пирролидинил/-6,8-дифтор-1-(1,2-цис- 2фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохи55 нолик-3-карбоновая кислота, соединение формулы (18а).

5млтрифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3-(S)-1третбутоксикарбонил-3-{трет-бутоксикарбо1792416

22! н ламино)-пирролидина с последующим пе- кой хлороформом. Хлористоводородной р мешиванием при комнатной температуре кислотой устанавливали рН водного слоя 7,6

3 мин. Реакционную смесь выпаривали до- . с последующей экс-, ракцией хлороформом. суха при пониженном давлении и остаток Экстракт сушили над безводным сульфатом р створяли в 25 мл ацетонитрила. К раство- 5 натрия и растворитель удаляли при пониру добавляли 160 мг карбоновой кислоты женном давлении. Остаток перекристаллифррмулы (17a) и 400 мг триэтиламина и зовывали из водной смеси аммиак-этанол и сйесь нагревали с обратным холодильни- получали 68мг целевого соединения(18Ь) в к м 12 ч. Реакционную смесь выпаривали виде бесцветных кристаллов. д суха при пониженном давлении и к остат- 10 Точка плавления 214 — 217ОC. ку добавляли 1 н. хлористоводородную к слоту, После промывания смеси хлоро- раствор NaOH), ф рмом рН водного слоя устанавливали 12 Элементный анализ для С17Н17РзЯ4О3 с помощью 1 н, водного раствора гидрооки- 1/2 Н20. си натрия с последующим промыванием l5 Вычислено. %: С 52,18; Н 4,64; N 14,32. хл роформом. Затем рН водного слоя уста- Найдено. 7: С 52,22; Н 4,93; N 14,23. навливали 7,6 хлористоводородной кисло- Спектр 1Н-ЯМР (ИаОД) дмлн.доли: то с последующим экстрагированием 1,48 — 1,56(1Н, м), 1,66 — 1,79(2Н, м), 2,06-2,12 хл роформом. Экстракт сушили над безвод- (1Н, м), 3,29 — 3,32 (1H, м), 3,48 — 3,52 (1Н, м), нь м сульфатом натрия и растворитель уда- 20 3,60 — 3,64 (1Н, м), 3,70 — 3,78 (2Н, м). 4,92 (1Н, ля и при пониженном давлении, Остаток дм, I =72 Гц), 8.19(1Н, с), пе екристаллизовывали из водной смеси ИК-спектр, v макс. см : 3490. 1716. ам иак-этанол и получали 128 мг целевого 1635, 1621, 1437, 1356, 1305. со динения (18a) в виде бесцветных кри- Ссылочный пример 26. Синтез оптичест ллов. Точка плавления 224 — 230 С. 25 ски активного 7-амино-5-азаспиро-/2,4-гел(а )д; -4,72 (с = 0,888. 0,1 í. NaOH, тана. во ный раствор). 1) 5-/(1Р)-фенилэтил-4,7-диоксо-5-азасВычислено. %: С 53,40; H 4,48: N 14,65. пиро (2,4)-гептана, соединения формулы (19).

C17H17FaN<0a. К 10,4 г этилового эфира ацетоуксусной

Найдено, %: С 53, 28: Н 4,08; N 14,54, 30 кислоты добавляли 15 г 1,2-дибромэтана, 23

14—

Спектр 1Н-ЯМР (NaOjl) д млн,доли: гкарбонатакалияи150млй,N-диме и ф — 1,58(1H,м),1,67-1,78(2Н,м),2,07 — 2,11 мамида (ДМФ) и смесь перемешивали при .(1Н, м), 3,28-3,44 (1Н, м), 3,48 — 3,52 (1Н, м), комнатной температуре два дня. Все нера1Н, 3,6 -3,66 (IH, м), 3,71-3,78 (2Н, м), 4,92 створенные веществаудалялифильтрац е (, дм, i = 72 Гц), 8,18 (1Н, с), 35. и фильтрат выпаривали досуха при и ильтрациеи ик-спектр v макс см: 3400, 1728, 1635, женном давлении. К остатку добавляли во160, 1518, 1433, 1350, 1308. ду и смесь экстрагировали хлороформом, Пример 8. ()-5-амина-7-/3-(S)-амино- Хлороформный экстракт сушили над без-и рролидинил/-6,8-дифтор-1-(1,2-цис- 2- водным Сульфатом натрия и раствори- фто -1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохи )0 тель удаляли при пониженном давлении, нол н-3-карбоновой кислоты (соединение Полученное бледно-желтое маслянистое вещество подвергали перегонке при пони5 мл трифторуксусной кислоты охлажда- женном давлении и получали 7,5 г этилового ли ьдом и в ней растворяли 230 мг 3-(S)-1- эфира 1-ацетил-1-циклоп ропанкарбоновой тре -бутоксикарбонил-3-(трет-бутоксикар 45 кислоты, имеющего точку кипения 70— бон ламино)-пирролидина с последующим 71 С/2-3 мм Hg). пер мешиванием при комнатной темпера- Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) дмлн.доли; тур 30 мин, Реакционную смесь выпарива- 1,30 (3Н, т,! = 7 Гц), 1,48 (4Н, с), 2.49 (ЗН, с), ли осуха при пониженном давлении и 4,24 (2Н, кв, l =7 Гц), оста ок растворяли в 25 мл ацетонитрила, К 50 В 200 мл этанола растворяли 35,7 r рас вору добавляли 160 мг карбоновой полученного выше соединения и в раствор кис оты формулы (17b) и 400 мг триэтила- при комнатной температуре по каплям домин и смесь нагревали с обратным холо- бавляли 40 r брома при помешивании. Подил ником 12 ч. Реакционную смесь сле этого перемешивание продолжали при выл ривали досуха при пониженном давле- 55 комнатной температуре 2 ч, избыток брома нии к остаткудобавляли1 н. хлористово- и растворитель удаляли при пониженном дор ную кислоту. После промывки смеси давлении.и лолу-чали этиловый эфир 1-брохлор формом р Н водного слоя устанавлива- мацетил-1-циклопропанка рбоновой кислоли 1 посредством 1 н, водного раствора ты, который затем без дальнейшей очистки гидр окиси натрия с последующей промыв23

1792416

15

30

40

50 растворяли в 200 мл этанола, К раствору одновременно добавляли по каплям 33 г

R-(+)-1-фенилэтиламина и 27 r триэтиламина в течение 1 ч при охлаждении льдом и помешивании. По завершении добавки температуру реакционной смеси повышали до комнатной и перемешивание продолжали при комнатной температуре два дня. Все нерастворившиеся вещества удаляли фильтрацией и этанол удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток растворяли в 300 мл этилацетата и раствор последовательно промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в таком порядке, Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Остаток подвергали хроматографии на колонке с 200 r силикагеля, элюируя 2 -м метаноловым хлороформом и получали целевое соединение (19) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления 98-103 С.

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли:

1,62 (ЗН, д, = 7,2 Гц), 3,5 (1 Н, д, I = 18 Гц), 3,9 (1Н, д, -18 Гц), 5,82 (1Н, кв,! = 7,2 Гц), 7,36 (5Н, с).

2) 5-//(1В)-фенилэтил/-7-оксиимино-4оксо-5-аэаспиро/2,4-/-гептан (соединение формулы 20).

К 3,39 г соединения {19) добавили 1,6 г гидроксиламина солянокислого, 2,3 r триэтиламина и 80 мл этанола и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч.

Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли хлороформ.

Смесь последовательно промывали 10 ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным воднцм раствором хлористого натрия. Органический слой сушили Над безводным сульфатом натрия, Растворитель, удаляли при пониженном давлении и получали 3,5 г целевого соединения формулы (20) в виде бесцеетных кристаллов.

Точка плавления 188-194 С.

Спектр 1Н-ЯМ Р (СДС!з) д млн.доли: 1,21,4 (2Н, м), 1 53 (ЗН, д, = 7 Гц и 2Н, м), 3,8 (1Н. д, I = 18 Гц), 4,16 (1Н, д, = 18 Гц), 5,63 (1Н, кв., I 7 Гц), 7,32 (5Н, с).

3) 7-амина-4-оксо-5-(1В)фенилэтил)-5азаспиро/2,4/-гептан (соединение формул

21а, 21Ь), К 150 мл метанола добавляли 3,5 г соединения (20) и 7,5 мл никеля Ренея и катали- тическое восстановление проводили при комнатной температуре 12 ч, После этого катализатор удаляли фильтрацией и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке со 100 г силикагеля и элюировали смешанным растворителем 5 -м метанолом в хлороформе и получали 1 r целевого соединения формулы (21Ь) из более ранней фракции и 0,8 г целевого соединения формулы (21а) из более поздней фракции, каждое соединение в виде маслянистого вещества без цвета, Соединение (21Ь):

10 Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли: 0,81,4 (4Н, м), 1,52 (3 Н, д, I = 7 Гц), 2,87 (1 Н, дд, ! = 10 и 3 Гц), 3,3 — 3,9 (2Н, м), 4,27 (2Н, широкий с), 5,42 (1H, кв, =7 Гц),7,29 (5Н, с), Соединение (21а).

Спектр 1 Н-ЯМ Р (СДС!з) д млн.доли

0,6 — 1,3 (4Н, м), 1,40 (2 Н, с), 1,53 (3 Н, д, - 7,2

Гц), 2,99 (1Н, дд, I = 12,8 и 7,2 Гц), 3,15-3,45 (2Н, м), 5,52 (1Н, кв, = 7,2 Гц), 7,30 (5Н, с) 4) 7-амина-5-//(1R)-фенилэтил /-5-азас20 пиро/2,4-гептан, (соединение 22а, 22Ь), К 50 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 1 г соединения (21Ь) и 500 мг алюмогидрида лития и смесь нагревали с обратным холодильником 17ч. После охлаждения в реакционную смесь последовательно добавляли 0,5 мл воды, 0,5 мл 157; водного раствора гидроокиси натрия и 1,5 мл воды в таком порядке с последующим перемешиванием при комнатной температуре 30 мин, Все нерастворимые вещества удаляли фильтрацией и тщательно промывали тетрагидрофураном. Фильтрат и промывочную жидкость смешивали и сушили.

Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 940 мг целевого соединения формулы (22Ь), указанного в названии примера, в виде бледно-желтого вещества маслянистого. Таким же образом получали

755 мг целевого соединения формулы (22а) из 800 мг соединения (21а) Соединение {22Ь), Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн,доли:

0,2-0,8 (4Н, м), 1,35 (ЗН, д, I = 6,6 Гц), 1,6 — 2,0 (2Н, шир, м),2,2 — 3,1(4Н, м), 3,24(1Н, кв, !=6,6

Гц), 3,5-3,9 (1Н, м), 7,28(5Н, широкий синглет).

Соединение (22а).

Спектр 1 Н-ЯМ P (СДС!з) д млн.доли: 0,3—

0,9 (4Н, м), 1,36 (ЗН, д, = 6,7 Гц), 1,8 — 2,2 (2Н, м); 2,2 — 3,2 (4Н, м), 3,24 (1Н, кв, I = 6,7 Гц), 3,6-3.9 (1 Н, м), 7,28 (5Н, шир. С).

5) 7-{трет-бутоксикарбониламино)-5/(1R)-фенил атил/-5-азаспиро/2,4/гепта н (соединения формул 23а, 24Ь) К 20 мл безводного тетрагидрофура55 на добавляли 764 мг соединения (22 b) и 1,3 г Вос-ON 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино-2-фенилаиетонитрил), С!! (СИ,,СОСОИФС,, -

1792416

26 и смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч.

К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь дважды промь(вали 1н. водн41м раствором гидроокиси натрия и один р з водой с последующим экстрагированием 10% водным раствором лимонной кислот, Водный экстракт промывали один раз

I э илацетатом и к водному слою при охлажст (с

О, (9 д (1 лы (с

О, 2, 3, =1 (1

С19Н28! !2О2.

Найдено, %: С 72,12; Н 8,92; N 8,85.;

6) 7-трет-бутоксикарбониламино-5аэ спиро/2,4/-гептан соединение (24а) и (24Ь). К 30 мл этанола добавляли 650 мг соеди1!1ения (23Ь) и 500 мг 50% гидратированного палладия на угле и каталитическое во становление проводили при нагревании и авлении 4,2 атм. Через 4 ч катализатор уд ляли фильтра1.,ией и растворитель удаляли при пониженном давлении, К маслянист< му остатку добавляли этилацетат с

I I

l !

А г л р н н и л (с

6

А с ле н нии добавляли 15%-й водный раствор дроокиси натрия, чтобы сделать среду щечной, Смесь три раза экстрагировали хлоформом, органический слой промывали сыщенным водным раствором хлористого трия и сушили. Растворитель удаляли при ниженном давлении и остаток подвергахроматографии на колонке силикагеля ликагель — 20 г: элюат-смесь хлороформтанол в отношении 20;1, 10;1). Получали

0 мг целевого соединения (23b), Это соенение выдерживали для кристаллизации оследующей промывкой н-гексаном, Цеое соединение (23а) получали аналогичм образом.

Соединение (23Ь), бесцветные криллы.

Точка плавления 103 — 105 С, (a): -15,2 )

1,475, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли; — 0,9 (4Н, м), 1,36 (3I-I, д, I = 7,2 Гц),. 1,44, c), 2,42 (2Н, АВ кв, = 10,2 Гц), 2,79 (2Н, = 5,6 Гц), 3,24 (1Н, кв, I = 7,2 Гц), 3,6 — 4,0, м), 4,6 — 5,1 (1Н, шир.д), 7,28 (5Н, с).

Вычислено, %: С 72,12; Н 8,92; N 8,85, C19H28N202

Найдено, %: С 71.63; Н 9,07; N 8,64.

Соединение (23а), бесцветные кристалТочка плавления 94 — 97 С (а)д: +47,6

0,89, хлорофоом);

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли; 0,4— (4Н, м), 1,33 (3 Н, д, = 6,6 Гц), 1,40 (9Н, с), 9 (1Н, д, I = 9 Гц), 2,44 (1Н, дд, I = 10,8 и

Гц), 2,77 (1 Н, д, I = 9 Гц), 2,88 (1Н, дд, I = ,8 и 5 3 Гц), 3,22 (1Н, кв I = 6,6 Гц), 3,6 — 3,9, м), 4,7 — 5,2 (1Н, шир. д), 7,27 (5Н, с), Вычислено, %: С 71,86; Н 9,36; N 8,68. последующей двукратной экстракцией 10%ным водным раствором лимонной кислоты.

Водный экстракт подщелачивали 15%-ным водным раствором гидроокиси натрия и за5 тем два раза экстрагировали хлороформом, Хлороформовый слой промывали водой и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 440 мг целевого соединения (24Ь) в виде неочищенного

10 продукта, Целевое соединение (24а) получали аналогично описанному выше. Спектры

ЯМР соединений (24Ь) и (24а) были в хорошем согласии друг с другом.

Соединение 24, Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з)

15 д млн.доли: 0,4 — 1,0 (4Н, м), 1,42 (9Н, с), 2,71 (1H, д, I = 10,2 Гц), 2,92 (1Н, дд, = 10,8 и 3,6

Гц), 3,01 (1Н, д, = 10,2 Гц), 3,33 (1Н, дд, I=10,8 и 5,4 Гц), 3,5 — 3,9 (1Н, м), 5,0 — 5,4 (1Н, шир.д.).

20 Пример 9, 7-(7-трет-бутоксикарбонил а м и но-5-аз а си и ро/2,4/ ге п та н-5-ил)-8хлор- б-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение формулы (25ЬЬ).

25 В 0,5 мл ацетонитрила растворяли

160 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор1-ци клоп ропил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение

12Ь), 150 мг аминового соединения (24Ь) и

30 0,5 мл триэтиламина и раствор нагревали с обратным холодильником 5 ч. После охлаждения выпавшие в осадок бесцветные кристаллы собирали фильтрацией..Растворитель маточного раствора удаляли при по35.ниженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя проявляющий растворитель хлороформ-метанол в отношении 5:1 по объему. Очищенный пра40 дукт и полученные ранее кристаллы смешивали и получали 255 мг целевого соединения формулы (25ЬЬ). Точка плавления 213218 С, Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли:

45 0,6 — 1,0(6Н, м);1,45(9Н,с),7,99(1Н,д, =13,1

Гц), 8,74, 8,78 (каждый 0,5 Н, синглет).

Пример 10. (+7-(7-амино-5-азаспиро/2,4/-гепта н-5-ил)-8-хлор-б-фтор-1-(1,2цис-2-фтор-1-циклоп ропил)-1,4-дигидро-450 оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение формулы 26ЬЬ), К 255 мг Вос-соединения формулы (25ЬЬ), полученного s примере 9, добавляли

0,5 r анизола и 10 мл трифторуксусной кис55 лоты при охлаждении льдом. После нагреваt ния до комнатной температуры смесь перемешивали 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси

1792416

15

25

50 натрия, устанавливали рН 11-12. Водный щелочной раствор дважды промывали хло роформом. Концентрированной хлористоводородной кислотой и 10%-м водным раствором лимонной кислоты устанавливали рН водного слоя около 7 и три раза экстрагировали хлороформом, Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол — концентрированный водный аммиак, Получали 142 мг целевого соединения формулы (26bb) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 127 — 140 С (с разложением), (а )д; -199,2 (с = 0,24, 1н.

NaOH).

Вычислено, %: С 55,08; Н 4,50; N 10,14.

C19H !8N3O3F2CI 1/4 Н20.

Найдено, %: С 54,86; Н 4,80; N 10,03, Пример 11. Синтез соединения фор- . мулы (26аЬ), Соединение формулы (26аЬ) получали в из соединения формулы (12а) и соединения формулы (24b) таким же образом, как описано в примерах 9 и 10.

Точка плавления 123-128 С (с разложением). (а )д: +21,5 (с = 0,195, 1н. NaOH).

Вычислено, %: С 54,49; Н 4,57; N 10,03, С19Н18М303Р2С! 1/2 Н20

Найдено. %: С 54.33; Н.4,73; N 9.81.

Пример 12. Синтез соединения формул ы (26а).

Соединение (26а) синтезировали из соединения (12Ь) и соединения (24а) таким же образом, как описано в примерах 9 и 10.

Точка плавления 121-127 С (c разложением), (а )д: -21,1 (с =0,.275, .1н. .NaOH), Вычислено, %: С 54,49; Н 4,57; Й 10.03, С19Н 18ИЗР2С! ° 1/2 Н20.

Найдено, %: С 54,77; Н 4,43; N 9,86.

Пример 13. Синтез соединения формулы.(26аа), Соединение (26аа) синтезировали из соединения (12а) и соединения (24а) таким же образом, как и в примерах 9 и 10.

Точка плавления 126 — 145 С (с разложе- . нием). (Q )д:+186,6 (с = 0,228, 1н, NaOH).

Вычислено, %: С 53,91; Н 4,64; N 9.93.

С19Н18Кзоз!=2С! 3/4 Н20.

Найдено, %: С 53,80; Н 4,47; N 9,82.

Ссылочный пример 27, ()-этиловый эфир 8-хлор-7-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро- 1.8-нафтгидрин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 29а), Смесь 1 г этилового эфира 2,6-дихлор-5фторникотиноуксусной кислоты (соединение 27), 3 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали при 120 С 1 ч при помешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.

10 мл трифторуксусной кислоты охлаж10 дали льдом и в ней растворяли 750 мг (+)цис-1-(трет-бутс кси ка р бон ил а мин o)-2-фто р циклопропана формулы (4а). Раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и в суспензию добавляли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом. К этой суспензии далее добавляли полученный ранее дихлорметановый раствор с последующим перемешиванием при комнатной температуре 30 мин.

Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия.

Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя 50 г силикагеля и в качестве элюента-хлороформ, Получали

1,29 г этилового эфира 2-(2,6-дихлор-5-фторни коти ноил)-3-(1,2-цис-2-фтор-1-ци клоп ропил)- акриловой кислоты (соединение 28а) в виде бесцветного масла, Спектр SIMP на 1Н (СДС!з) д млн.доли:

1,06 (3H, т, I = 7 Гц), 1,1 — 1,6(2Н, м), 2,86 — 3,18 (1Н, м), 4,05 (2 Н, кв, = 7 Гц), 4,78 (1H, дм (=63 Гц),7,36(1Н,д, =7Гц),8,31(д, =

=14 Гц), 1,29 г соединения (28а) растворяли в

25 мл безводного диоксана и в раствор добавляли 300 мг 60%-ного гидрида натрия с

40 последующим перемешиванием 1 ч: реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли

0,1 н. хлористоводородную кислоту. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром и получали

860 мг целевого соединения (29а) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления 184 †1 С, (а)д: -1,26 С (с = 0,793, хлороформ).

Вычислено, %: С 51,16: Н 3,37; N 8.52.

С14Н11Р2М203.

Найдено, %: С 51,12; Н 3,26; N 8,52.

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли:

1,41 (ЗН, т, = 7 Гц), 1;4--1,84 (2Н, м), 3,50 (1 Н, м), 4,40 (2Н, кв, I = 7 Гц), 5,02 (1Н, дм, I =

=6,5 Гц). 8,43 (1 Н. д, = 7 Гц), 8,66 (1 Н, с), Сс ылочн ый и ример 28. (+)-этиловый эфир 8-хлор-7-фтор-1-(1.2-цис-2-фтор-1-цик1792416

30 ло ропил)-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтгидри 1-3-карбоновой кислоты (соединение (29.Ь)).

Смесь 1 г этилового эфира 2,6-дихлор-5фткр н и котин оилуксус ной кислоты (соединени 27), 3 мл этилового эфира ортомура ьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали при 120 С 1,5 ч при помешива ии, Реакционную смесь выпаривали до уха при пониженном давлении и остаток ра творяли в 10 мл дихлорметана, Десять миллилитров трифторуксусной ки лоты охлаждали льдом и в ней растворяли 50 мг ()-цис-1-(трет-бутоксикарбонилами о)-2-фторциклопропана (соединение

4b) Раствор перемешивали при комнатной те пературе 20 мин с последующим выпари анием досуха при пониженном давлени . Остаток суспендировали в 30 мл ди орметана и к суспензии добавляли 2 г три тиламина при охлаждении льдом. Далее к суспензии добавляли ранее приготовлен ый дихлорметановый раствор и смесь пер мешивали при комнатной температуре

30 ин.

Реакционную смесь промывали водой и су или над безводным сульфатом натрия.

Рас воритель выпаривали и остаток очищали роматографией на колонке с 50 г силикаг ля, используя хлороформ в качестве элю нта. Получали 1,29 r этилового эфира

2-(2(6-дихлор-5-фто рн и коти н оил)-З-(1,2цис 2-фтор-1-циклоп ропил)-акрилов о и к ислот 1(соединение 28) в виде бесцветного мас а, оединеие (28Ь) (1,29 г) подвергали реакц и таким же образом, что и соединение (28а и получали 936 мг целевого соединения (29Ь в виде бесцветных кристаллов, очка плавления 183 — 185 C. а )д: +1,12 (с = 1,07, хлороформ).

ычислено, %: С 51,16; Н 3,37; N 8,52.

14 11C l F2 N2O3. айдено, : С 51,39; Н 3,24; N 8,49, сылочный пример 29. ()-8-хлор-7фто о-1-(1,2-ц ис-2-фто р-1-цикл оп ро и ил)-4оксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-Ç-карбоновая кислота, соединение (30a), месь 800 r соединения (29а) и l5 мл. кон ентрированной хлористоводородной кисл ты нагревали при l00 Ñ 1,5 ч при помеш вании. К ре".êöèîííîé смеси добавляли воду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 610 мг целе ого соединения (30 м) в виде бесцветных:кристаллов, Точка плавления 215219 . ()д: -20,65 (с = 0,910, хлороформ). сылочный пример 30. (+)-8-хлор-7фтор -1-(1,2-цис-2-фто р-1-циклоп ропил)-41 оксо-",4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-З-карбоновая кислота (ЗОЬ).

Смесь 870 мг соединения (29b) и 20 мл концентрированной хлористоводородной

5 кислоты нагревали при 100 С 2 ч при помешивании, К реакционной смеси добавляли воду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 715 мг соединения (30b) в виде бесцветных кристаллов, 10 Точка плавления 218-220 C. (а )д, +22,34 (с = 0,555, хлороформ).

Пример 14, 7-/4-(S)-а мино-2-(S)-метил1-пирролидинил)-6-фтор- 1-(1,2-цис-2-фтор1-циклоп ропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-наф

15 тгидрин- 3-карбоновая кислота (соединение

31а), В 15 мл трифторуксусной кислоты растворяли 300 мг 4-(S)-амино-1-трет-бутоксикарбонил-2-(S)-метилпирролидина

20 (соединение 32) и раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в

20 мл ацетонитрила и в раствор добавляли

25 150 мг соединения (30а), и 2 мл триэтиламина с последующим нагреванием с обратным холодильником ЗО мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавляли хлористо30 водородную кислоту. Смесь промывали хлороформом, рН водного слоя устанавливали

7,5 и экстрагировали хлороформом, Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при

35 .пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из смеси водный аммиак-этанол получали 150 мг целевого соединения. (31аЬ) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 255-258 С, 40 (а )д: -14,52 (с = 0,413, 0,1 í. NaOH), Вычислено, %: С 55,36; Н 5,06; N 15,19.

С17Н 18 F2 N403.

Найдено, og. С 55,09; Н 5,40: N 15,04.

Пример 15, (+7-/3-(R)-/1-($)-аминоэ45 тил/-1-пирролидинил/-8-хлор-6-фтор- l-(1, 2- цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота,соединение (34b).

Смесь 159 мг (-)-8-хлор-6,7-дифтор-150 (1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 12Ь), 160 мг 3 (R)-/1-(S)-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-пирролидина, 400 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила

55 нагревали с обратным холодильником 12 ч, Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в хлороформе. Органический раствор последовательно промывали 107,-м водным

1792416

5

20 раствором лимонной кислоты и водой и сушили над безводным сульфатом натрия.

Растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовали из смеси этилацетат-изопропиловый эфир и получали 220 мг (-)-7-/3-(й)-/1(Я)-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-пирролидинил)- 8-хлор-6-1(1,2цис-2-фтор-1-циклоп ропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты (33Ь-).

Точка плавления 189-193 С, (а )д, -205 (с = 0,985, хлороформ).

Вычислено, %: С 56,31; Н 5,51; N 8,21, С24Н26С!! 2Й305.

Найдено, : С 56,16; Н 5,48; N 8,21, B 10 мо трифторуксусной кислоты растворяли 200 мг соединения (33Ь-) и раствор перемешивали 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 1 н. водном растворе гидроокиси натрия и промывали хлороформом. Устанавливали рН водного слоя 7,4 хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом, Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, Остаток перекристаллизовывапи из водного аммиака-этанола и получали 140 мг целевого соединения, указанного в названии примера (соединение 34-Ь) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 204 †2 С. (а )д: -160,0 (с = 0,605,.0,1 í, NaOH), Вычислено, : С 53,09; Н 5,38; N 9,77, С19Н20С! Р2ИЗОЗ, Найдено, : С 53,20; Н 5,17; N 9,66, Ссыпочный пример 31. Этиловый эфир

2-(3-а цето кси-2,4.5-три фто рбензоил)-3-(1,2

-цис-2-фтор-1-циклопропил)-акриловой кислоты (36Ь).

Смесь 1 г этилового эфира 3-ацетокси2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты (соединение формулы 35), 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 6 MR уксусного ангидрида нагревали при 120 С 3 ч при помешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.

В 5 мл трифторуксусной кислоты растворяли 467 г (+цис-1-трет-бутоксикарбониламино-2-фторцикпопропана (соединение

4Ь)-и раствор перемешивали 20 мин, с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и в суспензию по каплям добавляли дихлорметановый раствор, содержащий 500 мг триэтиламина при охлаждениИ льдом с последующим перемешиванйем TG мин. Краствору добавляли ранее приготовленный дихлорметано25

55 вый раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч, Реакционную смесь последовательно промывали

10 -м водным раствором лимонной кислоты и водой, Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия с последующим выпариванием при пониженном давлении и получали 1,25 r целевого соединения (36Ь).

Ссылочный пример 32. (-)-этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклои роп ил)-8-метокси-4-оксо-1,4- ди гид рохи нолин-3-карбоновой кислоты (соединение

37Ь).

В 40 мл диоксана растворяли 1,25 r coeдинения (36Ь) и в раствор добавляли 440 мг карбоната калия и 10 мл воды с последующим перемешиванием при комнатной температуре 19 ч. Реакционную смесь нейтрализовали хлористоводородной кислотой, концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали хлороформом, Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в

40 мл безводного диоксана и в раствор добавляли 300 мг 60 /-ного гидрида натрия и

1 мл иодистого этила с последующим перемешиванием при комнатной температуре 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток экстрагировали хлороформом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия.

Растворитель выпаривали, Остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира и получали 235 мг целевого соединения формулы (37Ь) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления 163 — 164 С (а )д: -22,9 (с = 0,490, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д мпн,доли: 1,40 (ЗН, т, = 7 Гц), 1,3-1 8 (2H, м), 3,7 — 4,0.(1Н, м), 4,10 (ЗН, д, = 2 Гц), 4,38, кв, = 7 Гц), 4,85 (1 Н, дм, = 63 Гц), 6,02 1 Н, дд, = 9 и 8,5 Гц), 8,55 (1Н, с).

Вычислено, %: С 56,31; Н 4,13; N 4,10.

С1бН14! зМО4.

Найдено, : С 56,62; Н 4,18; N 4,11.

Ссылочный пример 33 — 1, (+)-цис-4-амин о-1-бен зил-3-метил-2-о к соп и ррол иди н (45).

Смесь 5,13 г этилового эфира 1-бензил3-метил-2-оксо-3-пирролидинкарбоновой кислоты (формулы 42), 40 мл 50 / -го этанола и 2 г гидроокиси натрия перемешивали при комнатной температуре 42 ч, К реакционной смеси добавляли 100 мл воды и смесь промывали хлороформом. Водный слой нейтрализовали хлористоводородной кислотой

33

1792416

34 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия.

Растворитель выпаривали и получали 3,40 г (+)-1-бензил-2-оксо-3-пирролидинкарбоновой кислоты формулы(43) в виде бесцветных кристаллов.

Соединение (43) (3,40 г), 4,45 r дифенилфосфорилазида, 1,9 г триэтиламина и 50 мл тр т-бутилового спирта смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 12 ч.

Реакционную смесь концентрировали при по иженном давлении и остаток растворяли в хлороформе. Раствор последовательно пр мывали 10 -ным водным раствором ли анной кислоты, 2 -ным водным растворо гидроокиси натрия и водой и сушили на безводным сульфатом натрия, Раств ритель выпаривали и остаток очищали хр матографией на колонке силикагеля, испо ьзуя смесь хлороформ — метанол в отнош нии 97,5:2,5 по объему в качестве эл ента. Получали 1,76 г (+)-цис-1-бензил-4тр т-бутоксикарбониламино-3-метил-4-оксо ирролидин (соединение 44) в виде бесцв тного масла.

В 15 мл трифторуксусной кислоты раство ряли 1,76 r соединения (44). Через 2 ч ра твор концентрировали при пониженном да лении. К остатку добавляли 100 мл воды и с есь промывали бензолом. Гидроокисью на рия устанавливали рН водного слоя 12 и экс рагировали хлороформом, Органиче.ски слой сушили над безводным сульфатом нат ия, растворитель выпаривали и получали елевое соеди ение (45) в виде бесцветног масла.

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли:

1,2 (ЗН, д,1=7 гц), 1,44(2Н, с),2,16(1Н,дт, 1 = Гц), 2,83 (1Н, дд, I = 7 и 8 Гц), 3,14 (1H, м),,38 (1Н, дд, = 7 Гц и 8 Гц), 4,48 (2Н, c), 7,2 (5Н, с).

Ссылочный пример 33 2;, Получение опт ческих изомеров цис-4-амино-1-бензил 3-метил-2-оксопирролидина (45).

В 40 мл дихлорметана растворяли 4,17 г со1единения (45) и 3,3 г пиридина и в этот рас вор добавляли по каплям 7,7 г хлористого ()-N-пара-толуольсульфонила с последующим перемешиванием 4 ч.

Реакционню смесь последовательно про ывали 1 н, хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого к рбоната натрия и водой и сушили над без одным сульфатом натрия. Растворител выпаривали при пониженном давле нии и остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя этилацетат в качестве элюента, для выделения

I изо еров. Каждый из изомеров перекристал изовывали из этилацетата и получали

1 !

3,3 г и 3,6 г цис-1-бензил-3-метил-4-/(5)-Nпарэтолуолсульфонилпропиламино/ -2-оксопирролидина (46а) и (46о) соответственно.

5 Соединение формулы (46а). Rf (тонкослойнэя хроматография нэ силикэгеле: этилацетат); точка плавления 162 C. (а )д. - 87,3 (с = 0,735, хлороформ).

Соединение (46).

10 Rf (тонкослойная хроматография на силикагеле, этилацетат 0,61; точка плавления

175 †1 С. (а )д: -148,6 (с = 0,665, хлороформ).

Ссылочный пример 33-3. (+)цис-1-бен15 зил-3-трет-бутоксикарбониламино/-4-мет— илпирролидин (соединение формулы 47а).

Смесь 3,23 г соединения (46а) и 50 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали с обратным холодильни20 ком 5 ч с последующим концентрированием при пониженном давлении, Костаткудобавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия и раствор экстрагировали хлороформом.

Органический слой сушили над безводным

25 сульфатом натрия, растворитель выпаривали и получали 1,48 г соединения (45а) в виде бесцветного масла, Этот продукт растворяли в 10 мл тетрэгидрофурана и раствор добавляли по кап30 лям к суспензии из 2 г алюмогидрида лития в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали с обратным холодильником 24 ч. К реакционной смеси по каплям добавляли 10 мл воды при охлаждении льдом и после пе35 ремешивания в течение 30 мин всякий

l нерастворившийся материал удаляли фильтрацией. К фильтрату добавляли 1,92 г 2(трет-бутоксикарбонилоскиимино-2-фенилацетонитрила (соединение Вос-ON) с после40 дующим перемешиванием 24 ч, Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток экстрагировали хлороформом. Экстракт последовательно промывали 5 -ным водным раствором

45 гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия, Затем растворитель удаляли.

Остаток очищали хроматографией на

50 колонке силикагеля, используя смесь хлороформ-метанол (в отношении от 1;0 до 9:1 по объему) а в качестве элюента и получали 1,76 г кристаллов, К полученному продукту добавляли н-гексан и смесь перемешивали, 55 при этом в осадок выпадало dt-соединение.

Кристаллы собирали фильтрацией, а фильтрат концентрировали. Процесс повторяли дважды, 100 мг dl-соединения было получено из отфильтрованного осадка и 1,61 г це35

1792416

50

55 левого оптически активного соединения (47а) получали из маточного раствора.

Точка плавления 48 — 52 С. (а )д: +27,2 (с = 2,33, хлороформ).

Спектр 1 Н-ЯМР (СДС!з) д млн,доли: 1,07 (ЗН, д, = 7 Гц), 1,43 (9 Н, с), 1,78 — 2,02 (2 Н, м), 2,62 (2Н, д, = 5 Гц); 2,84 — 3,10 (1Н, м), 3,55 (2Н, с), 3,5 — 3,8 (1Н, м), 4,8 — 5,2 (1Н, широкий сигнал), 7,23 (5Н, с), Ссылочный пример 33 — 4, (-)-цис-бензил3-трет-бутоксикарбониламино-4-метил пир ролидин (соединение 47b).

Таким же образом, что и синтез соединения (47а), но взяв в качестве исходного соединения 3,52 г соединения (46Ь), получали 1,72 г целевого соединения (47Ь).

Точка плавления 57 — 61 С; (а )д -31,21О.

Пример для ссылки 33 — 5. Цис-3-третбутокси ка р 6 он ил а ми н о-4-метил пир рол иди н (соединения формулы 39а и 39Ь).

1,61 r соединения (47а), 1,5 r 5 $-го палладия на угле и 80 мл этанола смешивали и каталитическое восстановление проводили

5 ч при облучении смеси инфракрасной лампой в атмосфере водорода при давлении 4 атм. По окончании реакции катализатор удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали и получали 1,09 г неочищенного продукта в виде бесцветного мас-. ла, Продукт отверждали в виде карбоната при выдерживании и использовании без очистки, Таким же образом, что и синтез соединения (39а), получали 1,1 г соединения (39Ь) в виде бесцветного масла из 1,70 г соединения (47Ь).

Ссылочный пример 34. Этиловый эфир

2-(2,4,5-три фтор-3-метил бензоил)-3(1,2-цис-2-фтор-1-циклоп ропил)-акриловой кислоты (соединение 50).

Смесь 710 мг этилового эфира 2,4,5трифтор-3-метиленбензоилуксусной кислоты (получен из 2,4,5-трифтор-3-метилбензойной кислоты (48), 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали 2 ч при помешивании.

Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.

В 5 мл трифторуксусной кислоты растворяли 580 мг (+цис-1-трет-бутоксикарбонилвмино-2-фторциклопропана {4Ь) и раствор перемешивали 30 минут с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении, Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и добавляли 700 мг триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 10 мин добавляли полученный ранее дихлорметановый раствор и оставляли на ночь. Реакционную

45 смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, остаток кристаллизовали из н-гексана и получали 787 мг целевого соединенения (50Ь) в виде бледножелтых кристаллов.

Ссылочный пример 35. (-)-этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-8-метил-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 51b).

B 20 мл безводного диоксана растворяли 600 мг соединения (50Ь) и в раствор добавляли суспензию из 100 мг 60%-го гидрида натрия, промытого н-гексаном, в небольшом количестве безводного диоксана. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и в нее добавляли 10 мл

10 -ного водного раствора лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой, небольшим количеством зтанола и диэтиловым эфиром и получали целевое соединение (51b) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 230 — 231 С. (а ) -80,0 (с = 0,350, хлороформ), Спектр 1Н-RMP (СДС!з), д млн,доли:

1,40 (ЗН, т, I = 7 Гц), 1,1 — 1,7 (2 Н. м), 2,71 (ЗН, д. = 3,3 Гц), 3.77 — 3,98 (1Н, м), 4,38 (2Н, кв, ! = 7 Гц), 4,85 (2Н, дм, = 64 Гц), 8,12 (1 Н, дд, ! = 10 Гц), 8,54 (1 Н, д, I = 3 Гц), Ссылочный пример 36. (+6,7-дифтор-1(1,2-цис-3-фтор-1-циклоп роп ил)-8-метил-4оксо- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (52Ь).

Смесь 480 мг соединения сложного эфира (51Ь) и 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали при

120 С в течение 75 мин при помешивании.

После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и этанолом и поэучали 380 мг целевого соединения (52Ь) в аиде бесцветных кристаллов.

Точка плавления: 204 С (а ): -60,0 (c=

100, хлороформы); спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д мл н,доли: 1,3 — 1,9 (2 Н, м), 2,80 (ЗН, д, I = 5,8

Гц), 4,1 — 4,4 (1Н, м), 4,15 (1Н, дм, = 64 Гц), 8,17 (1H, дд, I = 16 Гц), 8,82 (1 Н, д, I = 4 Гц), 14,2 (1Н, с).

Пример 16. (-)-6-(3-(R)-/1-(S)-аминоэтил /-1-и ирроли дини л 1-6-ф тор-1-(1,2-ц ис-2фтор-1-циклоп ропил)-8-метил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, гидрохлорид (54Ь).

Смесь 198 мг соединения (52Ь), 350 мг

3-(R)-/1-(S)-трет-буто кс и ка рбо н ил а ми н о37

1792416

38 этил/-пирролидина, 5 мл диметилсульфоксида и 1,5 г триэтиламина нагревали при

110 120 С 5ч при перемешивании. Реакционн ю смесь выпаривали досуха при пониже ном давлении. Остаток растворяли в хло оформе, раствор промывали 10 -ным вод ым раствором лимонной кислоты, затем водой и сушили над безводным сульфа. том!натрия, Растворитель выпаривали, Остаток подвергали препаративной 1 тон ослойной хроматографии, проявленной сме ью растворителя хлороформ-метанол в отн шении 95:5 по объему и получали 110 мг

7-(3 (R)-/1 (S)-трет-бутоксикарбониламино эти )-пирролидинил/- 6,7-дифтор-8-метил- 1

4-о co-1,4-дигидрохинолин)3-карбоновой кис оты (соединение 53Ь) в виде бледножел ого порошка, и ектр 1 Н-Я М Р (СДС !з) д млн,доли:

1,24 (ЗН, д, = 7 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,2 — 1,9 (2 Н, 2 м), 2 52 (ЗН, с), 1.9 — 2,7(ЗН. м), 3.2 — 4,2 (6Н, м), 4,73i(1H д, = 8 Гц), 4,98 (1Н, дм, I = 65 Гц), 7,77I(1H, д, I = 13 Гц), 8,70 (1Н, д, I = 3,5 Гц).

110 мг соединения (53Ьх) добавляли 5 мл онцентрированной хлористоводород- 2 ной кислоты и смесь перемешивали при ком атной температуре 10 мин с последуюим выпариванием досуха при пониженщ ном лиз

45 эфи азас (1,2- и

-диг

1-(1

1,4-д (сое бон дин ацет диль г еакционную смесь выпаривали досуха при лониженном давлении и остаток рас- 50 твор ли в 100 мл хлороформа. Раствор послед вательно промывали 10%-м водным раст ором лимонной кислоты и водой. Органиче кий слой сушили над безводным сульфато натрия и растворитель выпаривали, 55

Оста ок пе ек исталли давлении. Остаток перекристалвывали из смеси этанол-диэтиловый и получали 62 мг целевого соединения, укаэанного в названии примера, в елтых кристаллов, чка плавления 149-153 С.

)д: -34,4 (с =0,168, 1Н, HCI).. р и м е р 17, 5-амино-7-P-амино-5и ро/2,4/гепта н-5-ил)-6,8-дифтор-1с-2-фтор-1-циклоп ропил)-4-оксо-1,4 дрохинолин-3-карбоновая кислота месь 100 мг (+5-амино-6,7,8-трифтор-цис-2-фтор-1-циклопропил)- 4-оксогидрохинолин-3-карбоновой кислоты инение 17Ь), 100 мг 7-трет-бутоксикарамино-5-азаспиро/2,4/гептана (соеие 24Ь), 300 мг триэтиламина и 20 мл нитрила нагревали с обратным холоиком 23 ч, р р зовывали из ацето нитр! ла и получали 120 мг 5 — амино-7-/7трет- утоксикарбониламино-5-азаспиро/

2,4/г птан-5-ил/- 6,8-дифтор-1-(1,2-цис-2фтор циклопропил)-4-оксо-1,4-дигихрохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение

55ЬЬ) в виде желтых игловидных кристаллов.

Точка плавления 250 — 253 С, 5 Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли:

0,6-0,8 (2Н, м), 0,8 — 1,0 (2Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,3 — 1,8 (2Н, м), 3,2 — 3,4 (1Н, м), 3.6 — 3,9 (ЗН, м), 3,9 — 4,3 (2Н, м), 4,85 (1Н, дм, 63 Гц), 4,7-5,0 (1Н, широкий сигнал), 8,51 (1Н, c).

0 В 5 мл трифторуксусной кислоты растворяли I20 мг соединения (55ЬЬ) и раствор перемешивали 30 мин с последующим вы одариванием досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлористоводо5 родной кислоте, раствор промывали хлороформом, рН водного слоя устанавлилвали 7,4 и экстрагировали хлороформом.

Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при по0 ниженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из водной смеси аммиак-этанол и получали 65 мг целевого соединения формулы (56Ьх) в виде желтых кристаллов.

Точка плавления 213-227 С.

5 (а)д -96,7 (с = 0,120, диметилформамид).

Пример 18. 7-/4-/S/-амино-2-/S/-метил-1-пи ррол иди н ил/-6-фтор-1/1,2-цис-2фтор-1-циклопропил/-4-оксо-1,4-дигидро1,8-нафтгидрин-3-карбоновая кислота (соединение 31Ь), В 15 мл трифторуксусной кислоты растворяют 300 мг 4-(S)-амино-1-трет-бутокси-. карбонил-2-/S/-метилпирролидина (32), раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин, и затем выпаривают под вакуумом до сухого остатка, Остаток растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила и к раствору прибавляют 150 мг соединения (30Ь) и 2 мл триэтиламина, после чего кипятят с обратным холодильником 15.мин. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом до сухого остатка и к остатку прибавляли 1 н. НС!, Смесь промывают хлороформом, Водный слой подщелачивают 1 н. водным раствором Na0H и промывают хлороформом, рН Водногослоя доводят до 7 и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и растворитель выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из смеси водного раствора аммиака с этанолом и получают

130 мг указанного соединения (31Ь).

Т.пл, 247-255 С (с разложением), (а)д. +120 (с - 0,950, 1 н. ИаОН).

Рассчитано, : С 55,36; Н 5,06; N 15,19.

СпН вР2!ч40з 1/4 Н О, Найдено, : С 55,50; Н 5,25; N 14,97.

Пример 19, 5-амина-6,8-дифтор-1/1,2-цис-2-фтор-1-циклоп ропил!-7-пи пе ри39

1792416

15 зинил-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 57Ь).

Смесь 75 мг соединения (17Ь), 45 мг. безводного пиперазина в 5 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником 2 ч, 5

Реакционную смесь выпаривают под вакуумом, остаток перекристаллизовь(вают из зтанолэ и получают 72 мг целевого соединения (57Ь) в виде желтых кристаллов;

Т.пл, 230-239 С. 10

f а)д: +8,00 (с = 0,225, 1 í. NaOH).

Ссылочный пример 37. 8,7-дифтор-1(1,2-цис-2-фтор-1-циклоп ропил/-8-метокси

-4-оксо- 1,4-дигидрохинолин-3-кислота, В Fz-хелат (38Ь).

Смесь 230 мг сложнозфирного соединения (37Ь) и 5 мл 427; борофтористоводородной кислоты нагревают при 110 С и перемешивании 2 ч. После охлаждения осадившиеся кристаллы собирают фильтрова- 20 нием, промывают водой и получают 210 мг бесцветных кристаллов целевого соединения, Т.пл. 281 — 271 С.

Реакцией между цис-3-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпирролидином (38а) и 25 хелатным соединением (38Ь) получают 7/цис-3-амико-4-метилпирролидинил/-8фтор-8-метокси-4-оксо-1,4- дигидрохинолин3-карбоновую кислоту (40Ьа). Кроме того, реакцией между аминосоединением (24Ь) и 30 хелатным соединением (38Ь) получают 7-/7амино-5-азаспиро/2,4-гептан-5-ил/-6-фтор8-метокси-4-оксо-1,4- д и гидр охи н ол и н-3карбоновую кислоту (41ЬЬ).

Противомикробную активность оптиче- 35 ски активных соединений оценивали стандартным мет6дом и результаты выражены в единицах минимальной ингибирующей концентрации (МИК, мкг/мл) и представлены в табл.1-4. 40

ИспОльзуемыми сравнительными соединениями являются; ципрофлоксацин

- (CPFX), метилципрофлоксацин (Me-CPFX), соединение 44, соединение 46 и соединение примера 1, 45

Соединения 13а. 13Ь, 18а, 18Ь, 26bb и

56Ь проявляют высокую противобактериальную активность в отношении широкого круга инфекционных бактерий и повышенную противобактериальную активность в отношении грамположительной бактерии.

Таким образом, соединения изобретения проявляют более лучшую активность по сравнению с приведенными известными соединениями.

Формула изобретения

Способ получения N>-(1,2-цис-2-галогеноциклопропил)-замещенной пиридонкарбоновой кислоты общей формулы I

R1 0

Х1 . COOL

I (2 АЙ Х>

4 где R1 — аминогруппа или водород;

Rz — пяти- или шестичленная циклическая аминогруппа, содержащая один или два атома азота в ее кольце, может быть замещена алкильной группой, имеющей 1 — 6. атомов углерода, аминогруп пой или трет-бутоксикарбониламиногруппой;

А-С вЂ” Хз или азот;

Х> и Xz, одинаковые или разные, каждый гало ген;

Хз — галоген, алкильная группа с 1 — 6 атомами углерода, алкоксигруппа, с 1 — 6 атомами углерода или водород при условии: когда R1 — водород, Rz — не пиперазин или

4-алкилзамещенный пиперазин, отличающийся тем, что соединение формул II соон (" д м х, 4 где R>, X>, Xz и А имеют указанные значения;

Х4 — галоген, подвергают взаимодействию с циклическим аминосоединением общей формулы Rz-Н, которое может быть защищено трет-бутоксика(бонильной группой, при условии, когда Rz — Н имеет трет-бутоксикарбонильную группу, зта группа может быть удалена перед или после взаимодействия с соединением общей формулы II, 1792416

1792416

Таблица 2

Противомикробная активность ОМИК, мкг/мл, соон

I снз-н к н

cps ые-с2 о соон

А тЯФ йе Нй Фж

Таблица 3

I ротивомикробная активность (МИК. мкг/мл) 5БЬ

2БЬЬ!

8Ь

18а

13b

13а

< О.:

< О.l

< 0.1

< 0.1 < 0.1

< 0,1в, со!1., NIHJ

< 0.1 < 0.1

< 0,1

< 0.1 < 0.1

< 0.1 < 0.1

< 0.1

< 0.1 < 0.1 < 0.1

< 0.1

< 0.1 < 0.1 < 0.1

< 0.1

< 0.1 < 0.1

Ps. aeruginosa. 3210Л

< 0.1

< 0.1 я < 0.1

< 0.1

< 0.1 < 0.1

Рз. aeruginosa ° 32121

< 8,1 < 0.1

< 0.1 < 0.1

< 0.1 < О.I

< 0.1

< 0.1

S. aureus. 209 Г

S. epidernidIs. 56500

< 0.1

< 0.1 < 0.1 < 0.1

0.10

0,20

0.20

0.20

0.10

0,20

Pr. vulgarIs,.08601

Ser. Iarcescens, 10100

Str. fae:elis, hTCC 19ЛЛ3

Известные соединения: о о

F соон

I l

N N Ы

NH2 Д„У

1792416

Таблица 4

Составитель И. Дьяченко

Техред M,Ìîðãåíòàë Корректор Л.Филь

Редакто

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул, Гагарина, 101

За аз 169 Тираж Подписное, ВНИИПИ Госчдарственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5