Способ получения производных алкансульфониланилида или их фармацевтически пригодных солей
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (51) 5 С 07 С 311/21
ГОСУДАР СТ В E HHbl Й КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР .
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ I
Снз-С=МИНСОМН2
QWg MAN I 1
SO К.F, Swingle ап д al, Arch Iì Pharmacodyn 221, 1976, с.132-139. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНСУЛЬФОНИЛАНИЛИДА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЪ|Х СОЛЕЙ (57) Использование: в медицине s. качестве противовоспалительных, болеутоляющих и Изобретение относится к сульфамидам, в частности к способу получения производных алкансульфониланилида общей формуВг -4) 6 4 : или их фармацевтически пригодных солей, где R1,R2,Rå — каждый водород, галоген или один из них низший алкил, низший алкилтио, низшая алкоксигруппа или низший алкилсульфинил, а другие — водород; Яз — низший алкил; R4 - низший алканоил, циано, низший алкилтио. карбамоил, моно- или ди-низший алкилкарбамоил, бенэоил, моно-низший алкоксикарбамоил, гидроксизтил или группа формулы „„5U 1799378 А3 2 жаропонижающих средств, Сущность изобретения; производные,алкансульфониланилида, СБН1(Й1Я2Яз)-О-СФ 1(В4Яь)-NHS02Ra-п, где R1,В2ЯБ — каждый водород, галоген или один из них низший алкил, низший алкилтио, низшая алкоксигруппа, низший алкилсульфинил, а другие водород; Рз — низший алкйл; R4 — низший алканоил, циано, низший алкилтио, карбамоил, моно- или ди-.низший алкилкарбамоил, бенэоил, моно-низший алкоксикарбамоил, гидроксиэтил или Г ппа орму ы СНз-С=ИМНСОИН2 и и -g=N-С(3О2СН2СНз, где Й5 — водород, галоген, низший алкил, низший алканоил. Реагент 1: соединение формулы (В1Я2Яб)С6Н1-О-Cg H.I(R4У5)-NH2-п. Реагент 2: сульфонирующий агент формулы ВЗЯО2ОН. 6 табл. где ЙБ- водород, галоген, низший алкил или низший алканоил, которые обладают противовоспалительной и болеутоляющей активностью. Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих более высокой противовоспалительной, болеутоляющей и жаропонижающей активностью. Поставленная цель достигается предложенным способом получения =оединений формулы 1, заключающимся в том, что соединение формулы 11 1799378 где R1,йг,Rg,R4,Rq имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с сульфонирующим агентом формулы PgS0>0H или его функционально. активным производным, где Вз имеет указанные значения, с выделением целевого продукта или, в случае необходимости, используют обработку основанием. Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами, Пример 1. Смесь 4-амино-3-(2,4-дифторфенокси)-ацетофенона (2,2 r) метансульфонилхлорида (0,96 г) в пиридине (10 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Пиридин выпаривают при пониженном давлении и полученное масло перемешивают с разбавленной соляной кислотой, в результате чего получают кристаллы (2,8 г). Эти кристаллы перекристаллизовывают из этанола и получают бледно-желтые кристаллы 4 -ацетил-2 -(2,4дифторфенокси)-метаносульфонанилидэ (2,3 г}. Температура плавления 117-118 С. ИК-спектр (Нуйол): 3220, 1685, 1605, 1590, 1505, 1345 см Спектр ЯМР (СОС!з, д): 2,50 (ЗН,с), 3,11 (3H.с), 6,7 — 7,8 (7Н,м). Масс-спектр (m/е); 341 (M+), 326,262. Указанные соединения получают осуществляя процесс таким же образом, как описано в примере 1. Пример 2. 4 -пропионил-2 -(2,4-дифторфенокси)метансульфонанилид. Температура плавления 107-109 С. ИК-спектр (Нуйол): 3240, 1675, 1610, 1505, 1445, 1350 см Спектр ЯМР(СОС!з, д ): 1,17(ЗН; т,Т= 7 Гц), 2,83 (2 Н, кв., J = 7 Гц),.3,12 (ÇH,с), 6,8 — 7,8 (7Н,м). Масс-спектр (m/е): 355 (M ), 326 (основной пик). Пример 3. 4 -Циано-2 -(2.4-дифторфенокси)метансульфонанилид. Температура плавления 185 — 187 С. ИК-спектр (Нуйол): 3330, 2250, 1610, 1585, 1510 см, Спектр ЯМР (СОС!з+ СОз00, д ): 3,14 (ЗН,с), 6,9-7,8 (6Н,м). Пример 4; Смесь.4-амино-З-(2,4-дифторфенокси)-бензэмида (0,82 г) и метансульфонилхлорида (0.39 r) в пиридине (5 мл) перемешивают 15 мин при 5 С и 30 мин при комнатной температуре. Пиридин выпаривают при пониженном давлении и остаточный продукт выпаривания растворяют в этилацетате, промывают разбавленной со5 ляной кислотой и насыщенным водным рас-" твором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаточный продукт выпаривают (1,1 г) подвергают разделению в .10 хроматографической колонке, наполненной силикагелем (20 г), осуществляя элюирование смесью толуола с этилацетатом (в соотношении 1:2). Ф р акции, содержащие желаемое соединение, соединяют и выпари15 вают, и в результате получают бесцветные . кристаллы 3-(2,4-дифторфенокси)-4-(метансульфонэмидо)-бензамидо (0,74 г). Температура плавления 1.47 — 150 С; ИК-спектр (Нуйол); 3460, 3280, 3170, 20 1680, 1615, 1585,. 1505 см Спектр ЯМР (СОС!з, д ): 3,10 (ЗН,с,), 5,94 (2Н, широкий с.), 6,8-7,9 (7Н, м,), Масс-спектр (m/e), 342 (M ), (основной пик), 25 Пример 5. Смесь M-метил-4-амино-3- (2,4-дифторфенокси}бензамидэ (0,77 r) и метансульфонилхлорида (314 мг) в пиридине (5 мл) перемешивают 30 мин при 5 С и в течение 1 ч при комнатной температуре. Пири30 дин выпаривают- при пониженном давлении, и остаточный продукт выпарива-. ния растворяют в этилацетате, промывают разбавленной соляной кислотой и насыщен-. ным водным раствором хлорида натрия в 35 последовательном порядке,. высушивают над сульфатом магния; и выпаривают, и в результате получают сироп (1 г). Этот. сироп кристаллизуют из смеси этилэцетата с гексаном, и в результате получают бесцветные 40 иглообразные кристаллы N-метил-З-(2,4дифтор фен окси)-4-(метан сул ьфо н а м идо) бензамида (0,79 г). Температура плавления 137-139 С. ИК-спектр (Нуйол): 3460, 3270, 1650, 45 1615, 1550, 1505 см, Спектр ЯМР (СОС!з, д ): 2,92 (ЗН, д., 3 = =5 Гц), 3,06 (ЗН, с.), 6,05 (1Н, широкий, с.), 6,7 — 7,7 (1Н, м.). Масс-спектр (m/e): 356 (M, основной г 50 пик), 326, 277. Пример 6. Смесь 4 -амино-3 -феноксиацетофенона (0,96 г) и метансульфонилхлорида (0,58 г) .в пиридине (10 мл) перемешивают 3 ч при комнатной темпера55 туре. Смесь вливают в смесь лед-вода и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 2 н.соляной кислотой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаточный продукт 1799378 выпаривания (1,4 г) подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (40 r) при элюировании смесью толуола с этилацетатом (в соотношении 20;1). Фракции, содержащие желаемое соединение, соединяют и выпаривают при повышенном давлении, и в результате получают кристаллы (1,15 r), Эти кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанола с водой (в соотношении 1. 1) и в результате получают иглообразные кристаллы 4 -ацетил-2 -феноксиметансульфонанилида (О;98 r), Температура плавления 113-114 С. ИК-спектр (Нуйол): 3250, 1690, 1610; 1505 см ЯМР-спектр (СОС!з, д ); 2,49 (3H, с.), 3,07 (ЗН, с.), 6,9 — 7,8 (9 Н, м.). Масс-спектр (m/е): 305 (М ), 226 (основной пик). Пример 7. 4 -ацетил-.2 -(2-фторфенокси)метансульфонанилид получают согласно способу, описанному в примере 6. Температура плавления 92-94 С. ИК-спектр (Нуйол): 3220., 1680, 1600, 1585, 1520, 1500 см ". Спектр ЯМР (СОС!з, д ); 2,50 (ЗН, с.), 3,11 (ЗН; с.), 7,1 — 7,8 (8Н, м,). Масс-спектр (m/å): 323 (М+), 308,244, Пример 8. 4 -ацетил-2 -(4-фторфенокси)метансульфонанилид получают согласно. описанию примера 6, Температура плавления 95 — 96 С. ИК-спектр (Нуйол); 3250, 1680, 1605, 1500 см Спектр ЯМР (СООз, д ); 2,49 (ЗН, с,), 3,10 (ЗН, с.), 6,9 — 7,7 (8Н, м,). Масс-спектр (m/е): 323 (M ), 244, Пример 9. 4 -ацетил-2 -(2-хлорфенокси)метансульфонанилид получают согласно описанию примера 6. Температура плавления 102-103 С, ИК-спектр (Нуйол); 3350, 1675, 1605, 1580, 1500 см Спектр ЯМР (СОС!з, д); 2,50(ЗН, с,), 3,12 (ЗН, с.), 7,0 — 7,9 (8Н, м.). Масс- спектр (m/е): 339 (M j; 324,325 (основной пик). Пример 10, 4 -ацетил-2 -(4-хлорфенокси)метансульфонанилид получают согласно описанию примера 6. Температура плавления 103-104ОС. ИК-спектр (Нуйол): 3150, 1675, 1605, 1575. 1510, 1485 см . Спектр ЯМР (СОС)з, д ): 2,50 (ЗН, с,), . 3,08 (ЗН, с.). 6,9-7,8 (8Н, м.). Масс-спектр (m/е): 339 (M ), 325,225 (основной пик). Пример 1. 4 -ацетил-2 -(2.4-дихлорфенокси)метансульфонанилид получают согласно описанию примера 6. Температура плавления 119-121 "С. 5. ИК-спектр (Нуйол): 3300, 1680, 1580, 1500 см ". Спектр ЯМР (СОС!з. д ): 2,50 (ЗН, с.), 3,11 (ЗН, с.), 7,0 — 7,8(7Н, м,), Масс-спектр (m/е): 373 (М ), 353,259 (ос10 новной пик). Пример 12, N N-диметил-3-(2,4-дифторфенокси)-4-(метансульфонамидо)бенза-мид получают согласно описанию примера .6. 15 . Температура плавления 165-167ОС; ИК-спектр (Нуйол); 3100, 1630, 1580, 1505, 1490 см - СпектрЯМР(СОС!з,д ); 3,00(ЗН, с.),3,12 (ЗН; с.), 6,7 — 7,8 (7Н, м.}, 20 Масс-спектр (m/е): 370 (М ), 326 (основной пик). Пример 13, 4 -ацетил-2 -(2,4-дифторфенокси)этансульфоналид получают согласно описанию примера б, 25 Температура плавления 103-105 С. ИК-спектр (Нуйол); 3200, 1680, 1605, 1585, 1500 см Спектр SIMP (СОС!з, д ): 1.40 (ЗН, т., I = - =5 Гц), 2,49 (ЗН, с.}, 3,24 (2Н, кв., I = 7,5 Гц). 30 6,8-7,9 (7Н, м.). Масс-спектр (m/е): 355 (М ), 362. Пример 14. 5 -ацетил-2 -(2,4-дифторфенокси)метансульфонанилид получают согласно описанию примера 1, 35 Температура плавления 142 †1 С. ИК-спектр (Нуйол): 3240, 1680, 1610, 1590, 1500 см Спектр ЯМР(CÎC4, д ); 2,56 (ЗН, с.). 3,10 (ЗН, с.), 6,72 (1 Н, д.,1 = 9 Гц), 6,9 — 7,4 (4Н, м.), 40 7,73 (1 Н, д.д., J = 9 Гц). 8,30 (1 Н, з., I = 2 Гц). Масс-спектр (m/е): 341 (M ), 326,262. Пример 15. 4 -циано-2 -(2,4-дифторфенокси)-5-метилметансульфонанилид получают согласно описанию примера 1, 45 Температура плавления 193-194 С, ИК-спектр (Нуйол): 3250, 2230, 1615, 1580, 1505 см Спектр SIMP (СОС!з, д ): 2,53 (ЗН, с,), 3,16 (ЗН, с.). 6,8-7,7 (6Н, м,), 50 Масс-спектр (m/е): 358 (M+), 259 (основной цикл). Пример 16, Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают 4 ацетил-2 -(2,5-дихлорфенокси)мета нсул ьфо55 нанилид,.представляющий собой бледножелтые иглообразные кристаллы. Температура плавления 175-177 С. ИК-спектр (Нуйол): 3230, 1670, 1605, 1580, 1500 см 1 1799378 Спектр ЯМР (СОС!з, д ): 2,52 (3H, с.), 3,12 (ЗН, с.), 7,0 — 7,8 (7Н, м.). Пример 17; Осуществляя процесс согласно описанию примера 1 получают 4 ацетил-2 -(2,6-дихлорфенокси)метансульфо- 5 нанилид. Температура плавления 155-156 С, ИК-спектр (Нуйол): 3220, 1675, 1605, 1500 см Спектр ЯМР(СОС1з, д ): 2,49 (3H, с.), 3,12 10 (ЗН, с,), 7,0 — 7,9 (7Н, м.). Масс-спектр (m/е): 373 (M ), 259. Пример 18, Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают. 4 ацетил-2 -(2-бромфенокси)метансульфона- 15 нилид. Температура плавления 95 — 96 С, . ИК-спектр (Нуйол): 3200, 1670, 1610, 1580, 1500 см Спектр ЯМР (СОС!з, д ): 2,50 (ЗН, с.), 3,12 20 (ЗН, с.), 7,0 — 7,9 (8Н, м.). Масс-спектр (m/е). 383 (M ), 225. Пример 19. Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают 4 ацетил-2 -(2-метоксифенокси)метансульфо- 25 нанилид. Температура плавления 160 — 1610С. ИК-спектр (Нуйол): 3280, 1675, 1605, 150О см Спектр ЯMP (CDС1з, д ): 2,48 (ЗН, с.), 3,02 30 (ЗН, с.), 3,78 (ЗН, м.), 6,8 — 7,8 (7Н, м.). Масс-спектр (m/å): 385 (M+), 225. Пример 20. Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают 4 ацетил-2 -(2-хлор-4-фторфенокси)метансуль- 35 фонанилид, Температура плавления 96 — 98 С. ИК-спектр (Нуйол); 3230, 1680, 1605, 1580, 1515 см Спектр ЯМР (СОС1з, д ): 2,50 (ЗН, с.), 3,13 40 (ЗН, с.), 7,0 — 7,8 (7H. м.). Масс-спектр (m/е): 357 (M ), 342,243. Пример 21, Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают 4 циа но-2-(2,4-ди хлорфенокси) мета нсул ьфо — 45 нанилид. Температура плавления 164-1650С. ИК-спектр (Нуйол): 3320, 2230, 1610, 1510 см --Спектр ЯМР (СОС1з, д ): 3,14 (3H, с.), 50 6,8-7,9 (7Н, м.), Масс-спектр (m/е): 356 (M ), 242. Пример 22. Смесь 4-амино-3-(2,4дифторфенокси)-бензофенона (2,1 г) и метансульфенилхлорида (0,77 г) в пиридине (10 55 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Пиридин выпаривают при пониженном давлении и остаточный продукт выпаривания растворяют в этилацетате, промывают разбавленной соляной кислотой и водой в последовательном порядке, высушивают и выпаривают при пониженном давлении, остаточный продукт выпаривания (2 г) растворяют в метаноле (20 мл) и обрабатывают гидратом окиси натрия (0,2 r). Смесь выпаривают при пониженном давлении и остаточный продукт выпаривания отверждался из этанола. B результате получают бледно-желтый порошок натриевой соли 2 -(2,4-дифторфенокси)-4 -бензоилметансульфонанилида (1,5 r). Температура плавления 160-170 С (с разложением). ИК-спектр (Нуйол): 3450 (широкий), 1640, 1590, 1500 см Спектр ЯМР (DzO, д ) . 2,94 (3H, с.), 6,67,4 (11Н, м.). Пример 23. Осуществляя процесс, согласно описанию примера 1, получают 4 ацетил-2 -(3-хлорфенокси)метансульфонанилид.в виде масла, Это масло (2,4 г) отверждают в водном растворе гидрата окиси натрия (10%, 20 мл), и в результате получают порошок натриевой соли 4-ацетил-2 -(3хлорфенокси)метансульфонанилида (2,3 г). Температура плавления 290-300 С (с разложением). И К-спектр (Нуйол): 1660, 1590, 1550 см Спектр ЯМР (диметилсульфоксид — ив, д ): 2,34 (З.Н, с,), 2,52 (3H, м.), 6,7 — 7,8 (7Н, м.). Пример 24. Осуществляя процесс согласно описанию примеров 1 и 23,. получают натриевую соль 4 -ацетил-2 -(2,3-дихлор-. фенокси)метансул ьфонанилида. Температура плавления 162-170 С (с разложением).: ИК-спектр (Нуйол): 1665, 1590, 1550, 1500 см ", Спектр ЯМР (диметилсульфоксид — бь, д): 2,40 (ЗН, с.), 2,55 (3H, с.), 6,55 (1Н, д.д.,3= = 6,5 Гц), 7,7 — 7 8 (5Н, M). Пример 25. Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают 4 ацетил-2 -(2,4-дихл арфе но кси)мета н сул ьфо†нанилид. Температура плавления 199-201 С. ИК-спектр (Нуйол): 3370, 1680, 1610, 1510 см Спектр ЯМР(СОС1з, д ): 2,50 (3H, с.), 3,12 (ЗН, с.), 7.0 — 7,9 (4Н, м.), 7,43 (2 Н, с,). Масс-спектр (m/е); 407 (M J, 392,293. Пример 26, Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают 4 ацетил-2 -(2-метилтиофенокси)мета нсул ьфонанилид. Температура плавления 122-1250С. 1799378 ИК-спектр (СОС!з, д ): 2,43 (3H, с.), 2,50 (ЗН, с.), 3,02 (3 Н, с.), 6,9 — 7,8 (8.Н, м,). Масс-спектр (m/å): 351 (М+ ), 225, 148. Пример 27. Осуществляя процесс : таким же образом, как описано в примерах 1 и 23 получают натриевую соль 4 -ацетил2 -(2-метилфенокси)метансульфонанилида. . Температура плавления 150-1600С (с разложением). ИК-спектр (Нуйол): 3450, 1650, 1590, 1550, 1495 см Спектр ЯМР (020, д ): 2,20(ЗН, с,),2,38 (ЗН. с,), 3,00 (ЗН, с.), 6,8 — 7,8 (7Н, м.). Пример 28. Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают . метокс и-3-(2;4-дифто рменокси)-4-(мета н сув льфонамидо)бензамид, Температура плавления 125 — 127 С. ИК-спектр (Нуйол): 3150, 1635, 1580, 1500 см Спектр ЯМ Р (СЭС1з, д ): 3,12 (ЗН, с.), 3,84 (3H, с.), 6,8 — 7,8 (8Н, м.), Масс-.спектр (m/å): 372 (M ), 342,326. Пример 29, Смесь 4 -амино-3 -хлор5 -(2,4-дифторфенокси)-ацетофенона (2,4 г) и ангидрида метансульфокислоты (2,5 r) перемешивают при 100 С в течение 1 ч. Эта смесь выпаривают досуха. Остаточный продукт выпаривания растворяют в хлорофор- ме, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают, и в результате получают масло (2,5 г). Это масло очищают путем пропускания его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем (50 r) при . элюировании хлороформом. Очищенный продукт (масло).растворяют в растворе гидрата окиси натрия (180 мг) в метаноле (20 мл), и раствор выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллизуют иэ этилацетата и в результате получают порошок натриевой соли. 4 -ацетил-2 -хлор-6 -(2,4дифторфенокси)метансульфонанилида (1,1 r), Температура плавления 270-272 С. ИК-спектр (Нуйол); 1665, 1585, 1545, . 1505см Спектр ЯМР (СОС!з, д ): 2,43 (3H, с.), 2,92 (ЗН, с.), 6,7 — 7,3 (4Н, м.), 7;77 (1 Н, д., J = 2 Гц).. Пример 30. Осуществляя процесс таким же образом; как описано в примере 1, получают 4 -ацетил-2 (2,4-дифторфенокси)5 -метил мета нсул ьфо на нилид. Температура плавления 116-117 С.. ИК-спектр (Нуйол). 3260, 1680, 1670, 1610, 1575, 1505 см . Спектр ЯМР (QD+i3, д ): 2,40 (ÇH, c.), 2,51(3H, с.), 3,10(ЗН, с.), 6,8 — 7,4(5Н, м.), 7,56 (1Н, с.). 15 Масс-спектр (m/е): 355 (M ). 340,276. Пример 31. Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают 2 (2,4-дифторфенокси)4 -(метилтио)метансуль. фонанилид. Температура плавления 76-78 С, ИК-спектр (Нуйол): 3300, 1610, 1580, 1500 см . Спектр SIMP(CDCfaд ); 2.35(3H, с), 3,00 (3H,.с.), 6,4 — 7,6 (7Н, м), Указанные соединения получают осуществляя процесс аналогично описанию примера 1. IT р и м е р 32. 4 -циано-2 -(2,4-дифторфенокси)-5 -хлорметансульфонанилид. Т.пл. 232-233 С. ИК-спектр (Нуйол): 3240, 2240, 1605, . 1575, 1510, 1490 см 1 ЯМР(ОМ$0 — бв,д ): 3,22(ЗН, с,), 6,9 — 7.6 20 (5Н, м.), 7,72 (1Н, с.). Масс (е/е) . 358 (М ), 279, Пример 33. 5 -ацетил-4 -циано-2 -(2,4дифторфенокси)-метансульфонанилид. т,пл. 174 — 176 С. 25. ИК-спектр (Нуйол): 3400, 2230, 1690, : 1605, 1575, 1510 см ЯМР (DMSO — da д ): 2,61 (ЗН, с.). 3;22 (3 Н, с.). 7,0-7,7 (5Н, м.), 8,14 (1H, с.). Mace(m/e): 366(M ), 351. 30 Пример 34. 4 -циано-2 -(2,4-дифторфенокси)метансульфонинилид (15 r) раство ряли в растворе гидрата окиси натрия (2 г) в воде (70 мл ) . Нерастворившийся ., материал отделяли фильтрацией и. 35 фильтрат концентрировали до сухо.го состояния, Остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и раствор фильтровали. Фильтрат перемешивали при комнатной температуре и осадок отделяли фильтра40 цией и промывали этилацетатом, в результате чего получали бесцветные кристаллы соли натрия 4 -циано-2 -(2,4-дифторфенокси)метансульфонанилида (14,8 г). Температура точки плавления 267-268 С, 45 ИК-спектр (Нуйол): 2240, 1600, 1500, 1330, 1250. 1120 см ЯМР(СОз00,д ): 2,89(ЗН, синглет), 6,8— 7,6 (6Н, мультиплет). Пример 35, 4 -циано-2 -(2,4-дифтор50 фенокси)метансульфонанилид (50 г) раство. ряли в этилацетате (1000 мл) при 50 С. а нерастворившиеся частицы удаляли фильтрацией. 8 фильтрат добавляли 25 / раствор гидрата окиси натрия (27,2 r), Полученный в 55 результате раствор концентрировали примерно до 500 мл при пониженном давлении и перемешивании при 30 С в течение 4 ч. Осадки отделяли фильтрацией и промывали этилацетатом (50 мл), в результате чего пол1799378 11 12 учали бесцветные кристаллы натриевой со- Спектр AMP (диметилсульфоксид — de. ли 4 -циано-2 -(2,4-дифторфенокси)мета- д ): 2;10 (ЗН, с.), 3.04 (3H, с.), 6,33 (2Н, с.), нсульфонанилида (48,2 r). 6,9-7,7 (6Н, м.), 9,26 (1 Н, с.). 9,43 (1Н, с.), Это целевое соединение было идентич- . Масс-спектр (m/е): 398 (М ). но целевому соединению из примера 34 при 5 Пример 41. 5(3-(2,4-дифторфенокси)сравнении соответствующих физических 4-метансульфонамидофенил)-3-зтилсульфоксил- 1,2,4-оксадиазол. Пример 36. 4 -циано-2 -(2,4-дифтор- Температура плавления 168-169 С. фенокси)мет®нсульфонанилид (48,6 r) рас- ИК-спектр(йм)о1): 3310, 1615, 1565, 1510 творяли s растворе гидрата окиси натрия (12 10 см . г) в воде(486 мл), Смесь фильтровали и филь- Спектр ЯМР (диметилсульфоксид — dg, трат перемешивали при комнатной темпе- д): 1,30(т.,3 = 7 I ц), 3,30 (ЗН, с.), 3,6$(2H, кв., рэтуре 1 ч, Осадки отделяли фильтрацией и. 3 = 7. Гц), 7,2-8,0 (6Н, м,), 10,15 (1Н, с,). промывали водой (96 мл), в результате чего Масс-спектр (m/е): 459 (M+), 367, 326. получали бесцветные кристаллы соли на- 15 Для того,чтобы проиллюстрировать потрия 4 -циайо-2 -(2:4-дифторфенокси)мета- лезность соединения (I), ниже приводятся. нсульфонанилида (46 r). данные фармакологического испытания тиЭто соединение было идентично целе.- пичного соединения формулы (I). вому соединению .из примера 34, что уста- . Противовоспалительная активность; йавлйвалось сравнением физических 20 Испытание 1, Действйе данного препарата на стимуПример 37, 4 -циано-2 -(2;4-дифтор- лированный артрит. фенокси)метансульфонанилид (10 r) раство- Методика: ряли в 5 (, растворе гидрата окиси натрия На каждую йспытываемую группу ис(100мл). Растворэкстрагировалиэтилацета- 25 пользовали десять крыс самок Sprague том(250 мл). Экстракт концентрировали до . Oawley. Путем подкожной инъекции в 100 мл и. полученную в результате смесь заднюю правуюлайкувводили микробактеперемешивали при комнатной температуре. рии туберкулеза(штамм Acyama В) дозой 0,5 в течение 30 мин. Осадки фильтровали и мг, суспензированные в 0,05 мл жидкого промывали этилацетатом, в результате чего 30 парафина. Инъекция микробактериального получали бесцветные кристаллы натриевой. средства вызывала местные воспалительсоли 4 -циано-2 -(2;4-дифторфенокси)мета- ные поражения (первичные поражения) и нсульфонанилида (6 г).. затем примерно через 10 дней наблюдались Это целевое соединение было"идентич- вторичные поражения как нэ инъектируе- но целевому соединейию, что устанавливэ-. 35 мых, так и не нэ инъектируемых лапках. Разли сравнением физических данных.: личие в объеме обеих лапок до и после Il р и м е р 38, 2 -(2,4-дифторфенокси)- инъекции стимулятора рассматривается кэк 4 -(1-оксиэтил)метансульфонанилид (0.97 г). степень артрита. Данное лекарство вводили Т.пл;: 103-1050С. орально раэ в день последовательно в тече-. ИК-спектр(йм)о!): 3480, 1615, 1585, 1500 40: ние 23 дней,.начиная с первого дня. Резульсм:., . : таты приведены в табл.1. Спектр ЯМР (СООз): 1,37 (ЗН, д.,3 6 Гц), 2,10 (1Н, д.;3-4 Гц), 3,00 (ЗН, с.), 4,6-4,9 (1 Н, Обезболивающая активность. м.), 6,7-7,7 (7Н, м.);: Испытание 2. Масс-спектр (m/e): 343 (М ), 328, 222. 45 Синдром Райтинга (Writhing) у мышей, Пример 39. 4 -Ацетил- 2 -(2-метил- .вызванный уксусной кислотой. сульфинилфенокси)метансульфонанилид . Методика: (0.77 r). Т.пл. 113-1160C, - На каждую группу, подвергаемую испыИК-cnexrp(NujoI): 1690, 1610. 1580, 1505 танию, использовали десять мышей-самцов см .. 50 ddy. Синдром Райтинга (Writhing) был выСпектр ЯМР: (СООз, д ): 2;57 (ЗН, с.), зван путемвнутрибрюшиннойиньекциив ор2,98(3H. с.), 3,00 (3H, с.), 6,8-7,9 (7Н, м.), 8,98 ганиэм мышей 20 мл/кг 0,6,6-ной уксусной (1Н, с.). кислоты. МыШей наблюдали с 3 до 13 мин Масс-спектр (в/е): 367 (M ), 270, 225. после инъекции уксусной кислоты и регистПример 40. Семикарбазоно-3 {2,4- 55 рировали общее число болевых ощущений . дифторфенокси)-4 -метансульфонамидоац- Райтинга. Лекарство вводили орально эа 1 ч етофенон (1,1 г), до инъекции уксусной кислоты. Частоту боТемпература плавления 187 — 189 С. левых ощущений Райтинга у подвергнутых ИК-спектр (Nujol): 3500, 3200, 1710, лечению животных сопоставлали с частотой 1580. 1505 см . 14 1799378 13 болевых ощущений у контрольных животных, Результаты приведены в табл.2. Обезболивающее действие; синдром Райтинга (Writhing), индуцированный у мышей уксусной кислотой (см. табл,З), На каждую испытываемую группу использовали десять крыс самцов SpragueОаМ уЛихорадочное состояние крыс было вызвано путем инъекции (подкожной) 10 мл/кг 5%-ной суспензии пивных дрожжей. Лекарство вводили орально через 4 ч после, инъекции пивных дрожжей. Измеряли температуру прямой кишки через 1 и через 2 ч после ввода лекарства и рассчитывали разницу температуры прямой кишки от значения температуры до инъекции дрожжей. Результаты приведены в табл.4. Болеутоляющая активность, Испытание 4. Воспалительная гипералгезия, вызванная пивн ыми дрожжами. Метод: Самцов крыс Спрэг-Даули использовали в количестве десяти животных в группе. 0,1 мл 5% пивных дрожжей, суспендированных в 0,5 мл метилцеллюлоэы, инъ. ектировали в правую заднюю лапку. Болевой. порог определяли через 3 ч после инъекции дрожжей, осуществляя давление на лапку и фиксируя усилие, с которым крыса отдергивает лапу. Лекарственные препараты вводили стоматическим способом через 2 ч после инъекции дрожжей. Болевой порог у обработанных животных сравнивали с болевым порогом контрольных животных, Результаты приведены в табл.5. Степень токсичности, Почти все соединения формулы 1 имеют низкую степень токсичности, B табл,6 в качестве примера даются вызывающие язву эффекты некоторых соединений, Таким образом, предложенный способ позволяет получить соединения формулы I„ обладающие более высокой противовоспалительной, болеутоляющей и жаропонижающей активностью Ilo сравнению с известными аналогами. Формула изобретения 5 Способ получения производных алкансульфониланилида общей формулы о+ 2 6 Rg Я5 где R<, R2 и Rs — каждый водород, галоген или один из них низший алкил; низший алкилтио, низшая элкоксигруппа или низший 15 .алкилсульфонил, а другие — водород, Вэ — низший алкил; R4 — низший алканоил, циано, низший элкилтио, карбамоил, моно-. или динизший алкилкарбамоил, бензоил, мононизший ал20 коксикарбамоил, гидроксиэтил или группу общей формулы о -й СН3 С=ЙИНСОМИ2 ИМ 25 . $02СН2С11З и Rs — водород, галоген, низший алкил или низший алханоил, или их фармацевтически пригодных солей, 30 отличающийся тем, что соединение общей формулы Р ..2 6 4 5 где R>-Ввимеютуказанные значейия, или его соль подвергают взаимодействию с сульфонирующим агентом общей формулы 40 (1, яз 2 Н. :7 где Йз имеет указанные значения или его 45 функционально активным производным, с выдеЛением целевого продукта или, в случае необходимости, используют обработку основанием. 1799378 Таблица 1 Таблица2 ТаблицэЗ 1799378 17, Таблица 4 Таблица 5 Таблица 6 Составитель M.Ñàóáåíîâà Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор Н,Peac a Редактор А.Ходакова Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 Заказ 789 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва. Ж-35, Раушская наб, 4/5
