4-(аренсульфамидо)- -ацетилбензолсульфамиды, проявляющие диуретическую активность
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
< 765261
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (6! ) Дополнительное к авт. свиЛ-ву(22) Заявлено 17.07.78 (21) 2648229/23-04 (51 } М. Кд.
С 07 С 143/82
А 61 К 31/18 е присоединением заявки №вЂ”
Гееудерстеенный квинтет (23) Приоритет— но денек нэобретеннй н втнрнтнй
Опубликовано 23.09.80. Бюллетень № 35 (5;3} УДК 547.541. .521(088.8) Дата опубликования описания 25.09.80
И. П. Банный, В. П. Черных, С. M. Дроговоз и A. H. Березнякова (72) Авторы изобретения
Харьковский государствешый фармацевтический институт (7l ) Заявитель (54) 4-(АРЕНСУЛЬфАМИДО)-К -АПЕТИЛБЕНЗЭЛСУЛЬ ФАМИДЬ1, ПРОЯВЛЯЮШИЕ ДИУРЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
SoqWg
Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу 4-(аренсульфамидо) - к-ацетилбенэолсульфамидов, проявляющих диуретическую активность.
Укаэанные свойства позволяют пред5 полагать воэможность применения их в медицине в качестве диуретических средств.
Известные замешенные амиды тО м-(п) -сульфамилбензолсульфокислоты об щей формулы где В = тт К МЬО ббХ4 >М Н ЖЬО СЬ 443 К
П !! — (мф - 3H sog се К -)
Э являющиеся наиболее близкими по структуре к новым соединениям, проявляют диуретическую активность (3 j .
Однако их диуретическая активность ниже или несколько превышает активность гипотиазида, широко применяемого в медицинской практике.
В медицинской практике в качестве диуретических средств широко применяются производные бензотиадиазинового ряда, в том числе гипотиаэпд 12).
Однако указанные препараты понижают содержание калия в организме; повышают концентрацию мочевой кислоты в сыворотке; вызывают гипергликемию; понижают выделение кальция с мочей с одновременным увеличением его содержания в сыворотке; способны вызывать ацидоз.
11елью изобретения является повышение диуретической активности, уменьшение токсичности, а также расширение арсенала средств воздействия на живой ор ганиэм.
765261
/ кнзо
Это достигается новой химической структурой 4»(а ренсульфамидо) -Ц-ацетилбензолсульфамидов общей формулы
С" з ") СООС) з и О, 5О2) Н g, СООН, Указанные соединения об цей формулы
1 получают при взаимодействии и-амино бензолсульфацетамида с аренсульфохлоридами в среде 5%-ного раствора щело чи при комнатной температуре по известной методике P). Выход целевых процуктов составляет 79-92%. Это бесцветтые кристаллические вещества, легко растворимые в водных щелочах и аммиаке, обычных органических растворителях.
Пример . 4-(4-Топуолсульфамидо) - Я -ацетилбензолсульфамид.
К раствору 0,8 г (0,02 г моля) КаОН в 15 мл воды прибавляют 2,14 r (0,01 г-моля) и-аминобензопсульфацетамица. После полного растворения послецнего к раствору по частям при перемешивании прибавляют 1,91 r (0,01 г-моля)
4 толуолсульфохлорида. Реакционную массу перемешивают в течение 3" х час, при комнатной температуре. Поцкисляют солян;iA .<ислотой (1:1} цо рН 5, осадок отфильтровывают и кристаллизуют. Выход
2Ä91 г (79,1% от теоретического) ..Аналогично получают остальные соединения, Б табл. 1 даны выход а ";0 от теорети- З5 ческого, температура плавления и данные элементного анализа полученных соединений, а в табл. 2 - цанные ИК-спектров..
Лиуретическую активность 4-(аренсульфамидо) - К -ацетилбензолсульфами лов исследуют на белых крысах по методикам первичного фармакологического пс-следования биологически активных веществ «4), Лиуретическая активность и острая токсичность 4-(аренсульфамидо) — М -ацетилбензосульфамидов общей формулы 1 и известного препарата гипотиазица в сравнении с исхоцными данными представлена в табл. 3.
Из данных табл. 3 видно, что соецинения 4 и 5 приближаются по активности к широко применяемому в медицине гипотиазиду, а соединения 1,2 и 3 увеличивают диурез у крыс на 140-190% больше, чем у контрольной группы животных, и на 6-56% превосходят гипотиазид.
Изучение острой токсичности на белых мышах при внутрибрюшинном введении показывает, что LD>, вычисленная по формуле Кербера, для синтезированных веществ составляет 1 4 06, 1 9 35, 1 74 О, 1520 и 1430 мг/кг, в -.o время как для гипотиазида 1175 мг/кг, что в
1/2 - 1,7 раза выше ток"ичности полученных соединений. Гаким образом, 4 (аренсульфамицо)-К -ацетилбензолсульфамицы на 8-56О превосходят по диуретической активности гипотиазид и в 1,2 - 1,7 раза менее токсичны.
765261 о л
С0
1-1
° 03
1-(СЧ
С4
С0 о (O л о о
С0
С4
Я о л с
С0
CQ о
G)
С0
2 и о
CQ
03 а
1-
С4 с
Я
С 4
С0 о
С3
СО
CO
G3
O о о х
kf о
Я о .8 о (ч
Ж х о с
u„
О о
Л
С 4
С4
С4
С0
Т-(о х
З и
Я х
С4 о
С4 1
CQ о (О Ф
Я
С 4
1 с
СЧ
С 3
Я !
С4
О о
С4
С)
С 3
М
СЧ о
Ж о о
С о
М х х о
О х
С 4
РЭ
I о о л (2
СЧ
Л
%9 х о Ф
1-1 (Q л
03
CQ
G3 о
С4 о у (1 х и
CQ
С 4
CO л л(CQ с
1-1
С 4
С0
С0 (C)
Ж о о
И
М х
U (Ч
Ж х о
К
ы
Ю х
ы
tf
0) о
О) 765261
Таблица 2 данные ИКспектров, см
- 1
Соединение йН-3330, 3290 "СО 1710, 1695
as S
ЯО 1360 502 1165
ЯН -3300, 3295 СО -1675, 1630 ав з
5О2 1380 бО2 1180
Ч
MH 3320, 3280 СО - 1670, 1620
ЙО2 - 1530, 1355 5О2- 1170
СО- 1680, 1630
SO2 1165 сн
М НСООСН
NO<
О9
КН - 3330, 3290 ав аО2 - 1360
OH 3500
5Og СООН ) Я NH - 3320, 3280 СО 1675,1620 «) Qg c 5О - 1365- О - 1160 1406 1,2 2 К НСООСН 1935 1„7 ХО< 290 1740 1,5 2 2 COOH 225 1520 1,3 1430 217 1,2 Гипотиа234 1175 1,0 эид Обьем мочи, выделенный контрольной группой крыс, принят за 100%. 9 7 65261 Формула изобретения 4-(Аренсульфамидо) - Я -ацетилбенэолсульфамиды общей формулы: сн,сонного 3 мизо X a СНЭ N HCO0CHÇ н О BOg К Н g СООН, проявляющие диуретическую активность. Источники информации, принятые во внимание при еспертизе 1. Авторское свидетельство СССР М 531802, кл. С 07 С 143/78, 1976. 2. Машковский М. Q. Лекарственные средства, иэд. Медицина", М., кн. 1, с. 426-431, 1977 г. 3. Авторское свидетельство СССР по заявке М 2589031/23-04, кл. С 07 С 143/825 с приоритетом от 06.03.78. и 4. Гацура В. В. Методы первичного фармакологического исследования биоло гически активнык веществ Изд. "Медицина," М., с. 103, 1974 г. Составитель Г. Антонова Редактор В. Голышкина Техред Ж. Кастелевич. Корректор,Н. Григорук Заказ 6445/25 Тираж 495 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35,, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
