Способ получения производных 4-аминопиридина

 

Изобретение касается производных 4- аминопиридина. в частности, получения соединений общей формулы 1 МН2 Ю& -. N где А-группа: -СН СН-СН СН - или -СН-СН-|-СН Ь1-; R R: 2 при R - Н, а в другом случае R -ICi-4-аякил, С1-С4-алкокси или галоген, В-группа: ь-нс-сн,-сн-, Ч / HjСН , СН2-Х-СН2-СН2-при Х-кислород.или сера, -S-CHa-CHaили -CH2-S-CH2-, которые подавляют ацетилхолинэстеразу мозга, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут циклизацией соединения ф-лы | CN JOCJO ...... N в присутствии основания, новые вещества малотоксичны и по активности превосходят известные аналоги. 1 табл. S fe

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (l9) (I I) (я>з С 07 0 215/42, 219/10, 487/04, 495/04; А 61 K 31/33, 31/47

ГОСУДАРСТВЕН.ЮЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ "

К ПАТЕНТУ

Х-кислород,или сера, -S-СН2-CHzИ

А с;В 8 у, ) ИАИ $ (A) 1 в которой А обозначает группу

ИАИ а где Х вЂ” атом кислорода или серы, которые подавляют ацетилхолинстеразу мозга и полезны при лечении болезни Альцгеймера. (21) 4356604/04 (22) 04,10.88 (31) RST/US 87/02546 (32) 05.10.87 (33) US (46) 15.05,93. Бюл. % 18 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Манолж Чандрасинхджи Десай (jN) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХХ 4-АМИНОПИРИДИНА (57) Изобретение касается производных 4аминопиридина, в частности, получения соединений общей формулы 1

Ин

А О В

N где А-группа: -CH=CH-СНСН» или -сн-сн сн=и-; р

Р, Изобретение относится к способу получения новых производных 4-аминопиридина общей формулы 1 2

Ф

f при Я - Н. а в другом случае R -iC1<-алкил, С>-С4-алкокси или галоген, В-группа: НС СН2 СН

/ . -СН2-Х-СН2-СН2-при

Н -СН2

2 или -CH2 S-CH2-, которые подавляют ацетилхолинэстеразу мозга, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ведут циклизацией соединения ф-лы I Сй

A+i.( и в присутствии основания, новые вещества малотоксичны и по активности превосходят известные аналоги. 1 табл. 00 где СН фрагменты в положениях а, формулы, (, А могут быть замещены атомом азота; р и, в этом случае И является только атомом водорода; в других случаях Я может быть также С1-(алкилом, С1-2 элкоксигруппой или атомом галогена; и 8 означает группу:

1816283

Указанные свойства дают возможность предположить их использования в медицине.

Целью данного изобретения является получение новых производных 4-аминопи-. 5 ридина, обладающих более высокой биологической активностью..

Эта цель заключается в том, что соединение формулы И

СМ

А где А и В имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации в присутствии основания.

Пример t. 9-Амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-мета ноакридин.

Раствор антранилонитрила (3,6 r, 30,0 20 ммоль), норкам — фары (3,3 г, 30,0 ммоль) и и-толуолсульфоновой кислоты (50 мг} в бенэоле(50 мл) нагревают при кипячении в приборе Дина-Старка. После нагревания в течение 18 часов реакционную смесь охлаж- 25 дают (25 С) и удаляют отделившуюся воду (приблизительно 1,5 мл). Затем избыток бензола отгоняют в вакууме (1 мм рт. ст., 15 минут). Полученный таким образом маслянистый остаток растворяют в тетрагидрофу- 30 ране (ТГФ, 10 мл) и охлаждают до температуры 0 С, затем добавляют раствор литийдиизопропиламида в ТГФ (1М, 36 мл, 36 ммоль). Потом эту реакционную смесь перемешивают при температуре 0 С в тече- 35 ние 3 часов. К концу этого периода времени реакцию прекращают путем добавления к. реакционной смеси 40 мл воды и реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом . (200 мл). Полученную органическую фазу 40 промывают водой (2 х 50 мл) и сушат (безводный сульфат магния). Метиленклорид отгоняют в вакууме и получают остаток, который помещают в силикагельную колонку для флеш-хроматографии. Элюируют 5$ 45 метанола в метиленхлориде, содержащем

1% триэтиламина, и получают целевой продукт в количестве 1,6 г (25$) в виде масла, твердеющего при стоянии. Т. пл.

185-186 С. 50

Пример 2. 9-Амино-8-фтор-1,2.3,4тетрагидро-1,4-мета ноакридин.

Ilo методике, описанной в примере 1, но с заменой антранилонитрила на 2-амино-6фторбензонитрил получают целевой про- 55 дукт, 237, т. пл. 173 С.

Пример 3. 9-Амино-7-хлор-1,2,3,4-тетра гидро-1,4-мета ноакридин.

llo методике, описанной а примере 1, но с заменой ентранилонитрила на 2-амино-5Ъ хлорбензонитрил получают целевой продукт, 14%, т. пл. 183-184 С.

Пример 4. 9-Амино-1,4-дигидро-1,4мета нов кридин

По методике, описанной в примере 1, но с заменой норкам-фары на 5-норборнен-2он получают целевой продукт 26%, т. пл.

123 С.

Пример 5, 9-Амино-2-окса-1,2,3,4-тетрагидроакридин.

Антранилонитрил (2,95 r, 25 ммоль), хлорид цинка (3,1 г, 25 MMQRb) и тетрагидро-4Нпиран-4-он растворяют в толуоле (40 мл) и нагревают с рефлюксом в течение 2,5 дня. К концу этого периода реакционную смесь охлаждают(25 С), разбавляют водным раствором гидроксида натрия (70 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (4 х 60 мл).

Соединенные органические фазы промывают водой (2 х 100 мл) и высушивают (безводный сульфат магния). Органические растворители удаляют в вакууме и получают желтый остаток, который загружают в силикагельную колонку для флеш-хроматографии. Элюируют 5% метанола в метиленхлориде и получают целевой продукт в виде желтых кристаллов, 155 мг, 31%, т. пл. 195 — 196 С.

Пример 6. 9-Амино-2-тиа-1,2,3,4-тетрагидроакридин.

Антранилонитрил (2,6 г, 21,5 ммоль), тетрагидротиопиран-4-он (5,0 г, 43 ммоль) и хлорид цинка (2,54 г, 21,5 ммоль) соединяют и нагревают до температуры 120 С в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждают в твердый остаток, отфильтровывают с применением этилового эфира (100 мл).

Полученное твердое вещество оранжевого цвета (5,2 r) помещают в химический стакан, содержащий насыщенный раствор ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) в воде(125 мл) и рН доводят до 13 при помощи

12% водного раствора гидроксида натрия.

Затем водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (4 х 50 мл) и экстракт промывают водой (2 х 70 мл) и высушивают (сульфат магния}. После удаления метиленхлорида s вакууме получают желтую пасту (2,0 r), которую растирают с эфиром и фильтруют, получают твердое вещество светло-желтого цвета, 1,36 г, 29%, т. пл. 205 С (разлагается).

Пример 7. 9-Амина-4-окса-1,2,3,4-тетрагидроакридин.

К перемешиваемому при температуре

-20 С раствору дельта-,,валеролактона (1,0 г, 10 0 ммоль} в метиленхлориде (10 мл) добавляют 1 М раствор хлорида титана (И) в метиленхлориде(20 мл). Реакционная смесь приобретает темно-желтую окраску, и к ней добавляют смесь триэтиламина (2,0 г, 20

181 б? 83 ммоль) и антранилонитрила (1,2 г, 10,0 ммоль) в метиленхлориде (30 мл). Реакционная смесь сразу же становится темной, ее оставляют нагреваться до комнатной температуры (приблизительно 25 С) и затем перемешивают в течение 15 часов. К концу этого периода реакционную смесь обрабатывают

25;(, водным раствором гидроксида натрия (40 мл) и метиленхлоридом (100 мл) и фильтруют через прокладку из диатомовой земли толщиной 2 дюйма (торговое название целит, СеИт), которую промывают метиленхлоридом (50 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяют, промывают один раэ водой (30 мл) и высушивают (безводный сульфат магния). Метиленхлорид отгоняют в вакууме и получают масло, которое растирают с эфиром, получают целевой продукт в виде белого твердого вещества, 565 мг, 28 .

IH — ЯМР (СООз, 300 МГц, д ); 2Н, в, 2,02 — 2,18м.д.; 2Н, t,2,63 м.д. (J =6,0Гц);2Н, t, 4,36 M.ä. O = 6,0 Гц); 2Н, $, 4,64 м.д.; IH, t, 7,25(f =9,0 Гц), IH, t,7,5(} = 8,0 Ã÷); IH, d,7,72

Ц = 8,0 Гц).

Пример 8. 9-Амино-8-фтор-4-окса1,2,3,4-тетрагидроакридин.

По методике, описанной в примере 7, но с заменой антранилонитрила на 2-амино-6фторбензонитрил получают целевой продукт, 8, т,пл. 195-196 С.

Пример 9. 9-Амино-7-хлор-4-окса1,2,3,4-тетра гидроа кридин.

По методике, описанной в примере 7, но с заменой антранилонитрила на 2-амино-5хлорбензонитрил получают целевой продукт, 2, т.пл. 278 — 279 С.

Пример 10. 9-Амино-4-окса1,2,3;4,5,6,7,8-октагидроа кридин.

По методу, описанному в примере 7, но с заменой антранилонитрила на 2-амино-1циа но-1-ци клогексен получают целевой продукт, 8, т.пл. 145 С.

Пример 11. 9-Амино-2,3,7,8-тетрагидро-! Н-цикло пента(е)-6Н-пирано(-)2, 3 -в) пиридин.

По методу, описанному в примере 7, но с заменой антранилонитрила на 2-амино-1циано-1-циклопентен получают целевой продукт, 22, т.пл. 164 С.

fl р и м е р 12. 2,3-Дигидротиено(3,2в)хинолин-9-амин, К перемешиваемому при температуре

-78 С раствору тетра гидротиофен-3-îíà (1,1

r, 11 моль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют 1 М раствор хлорида титана (IV) в метиленхлориде (11 мл). Затем к реакционной смеси добавляют в течение 5 минут смесь триэтиламина (2,2 г. 22 ммоль) и антранилонитрила (1,2 г, 10,0 ммоль) в метиленхлори10

45

55 де (30 мл) После этого реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов.

Потом добавляют к реакционной смеси тетрагидротиофен-3-он (1 мл) и хлорид титана (IV) (1,0 мл) и смесь перемешивают при температуре 25 С в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси быстро приливают 12 водный раствор гидроксида натрия (100 мл), после чего реакционную смесь энергично перемешивают с дополнительным количеством метиленхлорида {300 мл). Затем реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю,(торговое название целит) и органическую фазу отделяют. Органические растворители удаляют в вакууме и получают остаток, который загружают в флеш-хроматографическую колонку. Элюируют 5 метанола в метиленхлориде. содержащем 1 триэтиламина, и получают целевой продукт. (13 r, 64 ), которое кристаллизуют из хлороформа, 560 мг, 32, т.пл. 208 — 210 С.

Пример 13. 9-Амино-1,2,3,4,5,6,7,8-окта гидро-1,4-мета ноакридин.

К перемешиваемому при температуре

-20 С раствору норкамфоры (0,9 г, 8,2 ммоль) в метиленхлориде (8,0 мл) добавляют смесь триэтиламина (1,7 г, 16,4 ммоль) и

2-амино-1-циано-1-циклогексена (1,0 r, 8,2 ммоль) в метиленхлориде (24 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре

25 С в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси быстро приливают 12 водный раствор гидроксида натрия (60 мл) и энергично перемешивают с метиленхлоридом (60 мл). После этого реакционную смесь фильтруют через прокладку из диатомовой земли толщиной 2 дюйма (торговое название целит). Органическую фазу отделяют, промывают, водой (2 х 50 мл) и затем сушат (безводный сульфат магния). Потом метиленхлорид удаляют при пониженном давлении и получают масло, которое растирают с пентаном, получают целевой продукт в виде беловатого твердого вещества, 225 мг, 13ф„ т.пл. 131-133 С.

Пример 14. 9-Амино-б-аза-1,2,3,4-тетрагидроакридин.

Хлорид титана (IV) (1,5 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 3-амино-4-цианопиридина (500 мг, 4,2 ммоль) и циклогексанона (0,05 мл) в 1,2-дихлорэтане (15 мл).

Затем реакционную смесь выдерживают при температуре 90 С в течение 12 часов. К концу этого периода к реакционной смеси добавляют циклогексанон (2,0 мл) и 1,2-дихлорэтан (5.0 мл) и нагревание продолжают в течение еще 12 чаеов. Затем добавляют дополнительные количества циклогексанона (2,0 мл) и хлорида титана (IV) (1.2 мл) и реа к1816283 ционную смесь выдерживают при температуре 90"С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и быстро приливают к ней

5% водный раствор гидроксида натрия (25 мл) и энергично перемешивают с метиленхлоридом (200 мл, 25 мин). Потом реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 8, и получают целевой продукт(170 мг, 95%-ная чистота, 20%) после флеш-хроматографии на силикагеле (элюент 95:5:1 метиленхлорид:метанол-гидроксид аммония), Этот материал дополнительно очищают методом хроматографии и получают целевой продукт, 75 мг, т.пл. 180-181 С.

П р.и м е р 15. 9-Амино-5-аза-1,2,3,4-тетрагидроакридин

По методу, описанному в примере 12, но с заменой 3-амино-4-цианопиридина на 2амино-3-цианопиридин получают целевой продукт, 38% т. пл, 225 — 228 С (разлагается).

I H-ЯРМ (СООЗ + С0300, 300 МГц, д )

:4Н, bS, 1,86 м.д.;

2Н, st, 2,5 м.д.; 2Н, et, 2,97 м.д.; 2Н, чв$, 3,0-3,3 .д.;

IH, dd,7,2 м.д. O-8,04,0 Гц); IH, dd,8,18

M.Ä. (} = 8,0, 1-2 Гц); IH, dd, 8,77 м.д. O = 4,0, 1 — 2 Гц).

Пример 16. 9-Амино-4,5-оксаза1,2,3,4-тетрагидроакридин

К перемешиваемому раствору 2-амино-.

3-цианопиридина (360 мг, 3,0 ммоль) и дельта-валеролактора (360 мг, 3,6 ммоль) в

1,2-дихлорэтане (7,0 мл) добавляют хлорид титана (И) (0,9 мл), после чего реакционную смесь выдерживают при температуре 90 С в течение 18 ч. После этого реакционную смесь быстро охлаждают путем добавления

15% водного раствора гидроксида натрия (200 мл) и энергично перемешивают с метиленхлоридом.(200 мл, 25 мин). Потом реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 15, и получают целевой продукт, 8, т.пл. 269-270 С (разлагается).

П. р и м е р 17. 9-Амино-4,6-оксаза1,2,3,4-тетрагидроакридин

По методу, описанному а примере 16, но с применением 3-амино-4-цианопиридина вместо 2-амино-3-цианопиридина получают целевой продукт, 16%, т.пл. 237-238ОС.

Пример 18. 9-Амино-5-аза-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метаноакридин

По методу, описанному в примере 16, но с применением норкамфоры вместо дельтавалеролактона получают целевой продукт, (29%, т.пл. 243-244 С).

Пример 19. 9-Амино-6-аза-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метаноакридин

50

Пример 22. 9-Бензиламино-8-фтор-4окса-1,2,3,4-тетрагидроакридин

По методу, описанному в примере 20, но с заменой циклогексилметилбромида на бензилбромид получают целевой продукт, 38%, т.пл, 134 — 135 С.

Пример 23. 9-Фенетиламияо-8-фтор4-окса-1,2,3,4-тетрагидроакридин

По методу, описанному в примере 20, но с заменой циклогексилметилбромида на (2бромзтил) бензол получают целевой продукт, 20%, т.пл. 225-126ОС.

Пример 24. 9-Фенпропиламино-8фтор-4-окса-1,2,3,4-тетра гидрса кридин

По методу, описанному в примере 20, но с заменой циклогексилмстилбромида на 1По методу, описанному в примере 16. но с применением норкамфоры вместо дельтавалеролактона и 3-амина-4-цианопиридина вместо 2-амино-3-цианопиридина получают

5 целевой продукт (16%, т,пл. 236 — 237 С).

Пример 20, 9-Циклогексилметиламино-8-фтор-4-окса-1,2,3,4-тетра гидроа к ридин

Смесь гидрида натрия (60% масло, 110

10 мг, 2,75 ммоль), указанного в заголовке примера 6 соединения (600 мг, 2,75 ммол ь) циклогексилметилбромида (487 мг, 2,75 ммоль) и диметилформамида (3,0 мл) нагревают при перемешивании при температуре 25 С в те15 чение 12 часов, затем при температуре 65 С в течение 12 часов. К концу этого периода реакционную смесь быстро охлаждают, выливают ее в воду (45 мл) и затем полученную смесь экстрагируют зилацетатом (3 х 40 мл)

20 и высушивают (безводный сульфат магния).

Этилацетат отгоняют в вакууме и получают остаток, который загружают в колонку с силикагелем, предназначенную для флеш-хроматографии. Элюируют атил-ацетатом и

25 получают масло, твердеющее при стоянии.

При растирании этого твердого вещества с пентаном получают целевой продукт (110 мг, 13%) в виде желтовато-коричневого кристаллического вещества, т,пл. 100 С.

30 Пример 21. 9-Циклогексилэтиламино8-фтор-4-окса-1,2,3,4-тетра гид ро акр иди н

По методу, описанному в примере 20, но с применением циклогексилэтилбромида вместо циклогексилметилбромида получа35 ют целевой продукт (34%).

IH-ЯРМ (CD С!з, 300 МГц, д ): 2Н, m, 0,8 — 1,02 м.д.; 4Н, m, 1,02 — 1,4 м.д.; 2H, m, 1,44 — 1,56 м.д.; 5H, Bd 1,56 — 1,8 м.д.; 2H, g 1,92 — 2,04 м. д, 0 =

40 6,0 Гц); 2Н, t, 2,8 м.д. g = 6 Гц); 2Н, вт, З,ЗЗ м.д.; 2 H, t, 4,36 м.д. (f = 6 Гц); I H Bd- 5,6 м.д, Д =20 Гц); IH, dd, 638 м, д.

O = 14 0, 7,5 Гц); IH, dd, 7,24 — 7,38 м,д.; IH, d, 7,48 м.д, 0 = 8,2 Гц).

181ГРЯЭ

10 бром-Э-ффенилпропан получают целевой продукт (53 )(, масло). !

Н-RMP (СОС!з, 300 Мгц, д ): 4Н, m, 1,82 — 2,02 м.д.; 4Н, m, 2.62 — 2,78 м.д.; 2Н, aS, 2,34 м.д.; 2Н, t, 4,35 м.д. (- 6,0 Гц); Н, в0, 5,7 м.д. Ц - 20 Гц); IH, dd, 6,86 м.д. g - 14, 7 5 Гц); 6Н, m, 7,04 — 7,4 м.д.; IH, d, 7.51 м.д, g =- 8,2 Гц).

Пример 25. 9-(Э,З-Дифенил и роп ил амино)-8-фтор-4-окса-1,2,3,4- тетрагидроакридин

По методу, описанному в примере20, но с заменой циклогексилметилбромида на 1. бром-3,3-дифенилпропан получают целевой продукт, 32, т.пл. 134 — 135 С.

Пример 26. 9-Амино-4-тиа-1,2,3,4-тетрагидроакридин

По методу, описанному в примере 7, но с заменой дельтавалеролактона на дельтатиовалеролактон получают целевой продукт

4, т.пл. 190 С.

Пример 27. 9-Амино-3-метил-4-окса1,2,3,4-тетрагидроакридин

По методу, описанному в примере 7, но с заменой дельтавалеролактона на 6-метилтетра гидро пи ран-2-он пол уча ют целевой продукт, 23, т.пл. 202 — 203 С.

Пример 28. 9-Амина-3-метил-8-фтор4-окса-1,2,3,4-тетра гидроа кридин

По способу, описанному в примере 7, но с заменой дельта-валеролактона на 6-метилтетрагидрапи ран-2-он и антранило-нитрила на 2-амино-6-фторбензонитрил получают указанное в заголовке соединение, 13, т.пл, 217 — 218 С.

Пример 29. 9-Амина-8-фтор-2-тиа1,2,3,4-тетрагидроакридин

По способу, описанному в примере 7, но с заменой дельта-валеролактона на тетранитротиопиран-4-он и антранилонитрала на2-амина-6-фторбензонитрил получают целевой продукт 19, т,пл. 175-176 С.

Пример 30. 9-Амина-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-зта н оа кр иди н

По способу, описанному в примере 1, но . с применением дицикло (2.2.2) октан-2-она вместо норкамфоры получают целевой продукт, 20, т .пл. 197 — 199 С.

Пример 31. 2,3-Дигидрофуро(2,3-в)хинол и н-4-амин

По способу, описанному в примере 7, но с применением гаммабутиролактона вместо дельта-валеролактона получают целевой продукт, т.пл. 300 С (разлагается).

IH-ЯМР (СОС!з, 300 МГц, д ): 2Н, а, 3,17 м,д. Ij -8 Гц);

2 H, aS. 4.6 м.д.; 2M, t, 4,69 м.д. O = 8 Гц);

lH,t, 7,28 м.д.O=8 Гц); IH, t,7,53 м.д, g "В

Гц); IH, d, 5 762 мд.0 8 Гц); !Н, d 777 мд.0 8

Гц).

Пример 32. 6Н 1)Бензопирано(4,3в)хинолин-7-амин

10 По способу, описанному в примере 7, но с применением 4-хроманона вместо дельтавалеролактона получают целевой продукт, 3, т.пл. 275 С (разлагается).

lH-ЯМР (ДМСО, 300 МГц, д ): 2Н, S, 15 5,3 м.д.; IH, d, 6,97 м.д. (j = 8,2 Гц); IH, t, 7-08 м.д. {J = 7,0 Гц); 2 Н, m, 7,15 — 7,4 м.д.; Н, t, 7,57 м.д. (j = 7,0 Гц);

IH, d, 7,78 м.д.

20 (J = 7,0 Гц); Н, d, 8,16 м,д. (f = 8,0 Гц); I Í, CI Cl, 8,24 м.д 0=70 2 О Гц)

Пример 33. 6Н-(1)Бензотиопирано(4,3-в)хинолин-7-амин.

25 По способу, описанному в примере 7, но с применением тиохроман-4-она вместо дельта-валеролактона получают целевой продукт, 13, т.пл. 21".— 212 С.

Пример 34. 9-Метиламино-8-фтор-430 окса-1,2,3,4-тетрагидроакридин

По способу, описанному в примере 20, но с применением иодметана вместо циклогексилметилбромида получают целевой продукт (для гидрохлорида т.пл. 240 С).

35 I H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц, д ): 2Н, m, 2,0 м.д.; 2 Н, t, 2,95 м.д.

Я=6,5 Гц);ЗН, ad,3,3 M,ä.;2Н, t,4,53 м.д.

O-6,5 Нц);

I H, dd, 7,34 м.д. (f = 8,14 Гц); Н, dd, 7,44

40 м.д. (j = 8,0 Гц); fH, m, 7,7 — 7,8 м.д.; IH, am, 7,94 — 8,06 м.д.

Пример 35. 2,3-Дигидро-8-фтортиено(3,2-в)хинолин-9-амин (соединение А) и

45 1,3-Дигидро-8-фтортиено(3,4-в)хинолин-9амин

По способу, описанному в примере 12, но с применением 2-амино-6-фторбензо50 нитрила вместо антрацилонитрила получают смесь I:1 обоих целевых продуктов.

Соединение А, т.по. 137 С, соединение 8 (т. пл. 198 С, разлагается):

IH-ЯМР (СОС!3, 300 МГц, д ); 2Н, S, 55 4,09 м.д., 2Н, S, 4,38 м.д.; 2Н, eS, 5,3 м.д.; IH, dd, 7,0 м.д.

O = 7,3, 14,5 Гц): IH, dd, 7,47 м.д. (! = 7,3, 10,5 Гц);

I Н, б, 7,68 м.д. Q - 10,5 Гц).

1816283

5

30

40

Примор36.

9-Амина-1,2-дигидроакридин-4(3H)-он

По способу, описанному в примере 1, но с применением 1,2-циклогександиона вместо норкамфоры получают целевой продукт

11 7 „т, пл, 240 С (разлагается).

IH-ЯМР (СОС1з,300 МГц, д }: 2Н, р1п, 2,31 м,д.;

4Н, mt, 2,8 — 2,95 м.д.; 2Н, aS, 4,95 м.д.;

1H, t, 7,29 м.д.

0 = 8,5 Гц)1 Н; t 7,64 м.д. 0 = 8,5 Гц); IH, d, 7,74 м.д. ()-8,5 Гц); IН, d. 8,2 м.д,0=8,51 Гц), Пример 37. 8-Фтор-9-амино-1,2,3,4тетрагидроакридин

К перемешиваемому при температуре

-20 С раствору циклогексанона (1,0, 100 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют

1 M раствор хлорида титана (IV) в метиленхлориде(20 мл). Реакционная смесь приобретает желтую окраску, и к ней добавляют смесь триэтиламина (2,0 г, 20 ммоль) и 2амино-б.-фторбензонитрила.(1,36 r, 10,0 ммолв) в метиленхлориде (30 мл). Реакционная смесь сразу же становится темного цвета, и ее оставляют нагреваться до комнатной температуры (приблизительно

25ОС) и перемешивают еще в течение 15 часов. К концу этого периода реакционную смесь обрабатывают 12 g водным раствором гидроксида натрия (100 мл) и метиленхлоридом(100 мл). Затем реакционную смесь фильтруют через прокладку из диатомовой земли толщиной 2 дюйма (торговое название целит) и прокладку промывают метиленхлоридом (50 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (1 х 30 мл) и сушат(безводный сульфат магния). Метиленхлорид удаляют в вакууме и получают целевой продукт в виде белого твердого вещества, 218 мг, 10, т.пл. 175ОС.

Пример 38. 9-Амино-8-метил-1,2,3,4тетрагидроакридин

По способу, описанному в примере 37, но с применением 2-амино-6-метилбензонитрила вместо 2-амино-6-фторбензонитрила .получают целевой продукт, 11, т.пл.

143-145 С.

Пример 39. 9-Амино- 8-хлор-1,2,3,4тетрагидроакридин

По способу, описанному в примере 37, но с применением 2-амино-6-хлорбензонитрила вместо 2-амино-6-фторбензонитрила получают целевой продукт, 23, т.пл. 144145оС.

Пример 40. 4-Амино-5-фтор-2,3-пентаметиленхинолин

По способу, описанному в примере 37, но с применением циклогептанона вместо циклогексанона получают целевой продукт, 22, т.пл. 203 С.

Пример 41. 4-Амино-5-хлор-2,3-пентаметиленхинолин

По способу, описанному в примере 37, но с применением циклогептанона вместо циклогексанона и 2-амина-б-хлорбензонитрила вместо 2-амино-б-фторбензонитрила получают целевой продукт, 11 („т,пл. 194195 С.

Пример 42. 4-Амино-5-фтор-2,3-триметиленхинолин

По способу, описанному в примере 37, но с применением циклопентанона вместо циклогексанона получают целевой продукт, 6 т.пл. 179 — 181 С.

Пример 43. 9-Амино-8-хлор-4-оксо1,2,3,4-тетрагидроакридин

По способу, описанному в примере 7, но с применением 2-амино-6-хлорбензонитрила вместо антранилонитрила получают целевой продукт, 1,5 ь, т.пл. 205 С.

Пример 44. 9-Амина-8-метил-4-окса,1,2,3,4-тетрагидроакридин

По способу, описанному в примере 7, но с применением 2-амино-б-метилбензонитрила вместо антранилонитрила получают целевой продукт, 20ь, т.пл. 177 — 179 С, lH-RMP (СОС1з, 300 МГц, д ); 1Н, d, 756 м,д. 0=7 Гц);

I H, t, 6;95 м.д. 0 = 7 Гц); 2 Н, aS, 4,93 м.д.;

2Н,t, 4,29 м.д. (f = 6 Гц); 3H, $, 2,89 м.д.; 2H, t, 2,52 м,д.

0 = 6 Гц); 2Н, m,2,08 — 2,11 м,д.

Пример 45. 9-Амино-8-метокси1,2,3,4-тетрагидроакридин

По способу, описанному в примере 37, но с применением 2-амино-6-метоксибензонитрила вместо 2-амино-6-фторбензонитрила получают целевой продукт, 14 „т.пл.

187-188ОС.

Пример 46. 9-Амино-8-метокси-4-окса-1,2,3,4-тетрагидроакридин

По способу, описанному в примере 7, но с применением 2-амино-6-метоксибензонитрила вместо антранилонитрила получают целевой продукт, 11, т.пл, 205 — 207 С.

lH-ЯМР (СОСIз, 300 МГц, д ); 2Н, m, 7,33 м.д.; IH, dd, 6,57 м.д. 0 = 3,6 Гц); 2Н В S 5,92 м.д.; 2Н, t, 4,29 м.д.

0 = 2,6 Гц); ЗН, S, 3,95 м.д.; 2H, t, 2,5 м.д.

O2,6 Гц)

2Н, m, 2,13-2,07 м.д.

Пример 47. Способность соединений

1-16, 18, 26-29 и 35 — 46, подавлять ацетилхолинстеразу мозга была определена спектрофотометрическим методом. Для всех

1816283 соединений значений ИК50 (в молях) находились в интервале 5 мкмоль-0,1 мкмоль.

Приводится также таблица. в которой представлены данные ИК50, полученные в испытании по Еивап и др.

По данным таблицы соединения формулы 1 сравниваются с соединениями патента

США ALE 4550113 и 4631286.

Соединения формулы обладают низкой токсичностью.

Как видно иэ таблицы, по показателям

ИК50 соединения формулы 1 превосходят известные соединения.

Формула изобретения

Способ получения производных 4-аминопиридина формулы 1 ин а оа

N где А обозначает группу

Йс или ( а 2 где СН фрагмент в положении а формулы

А может быть замещен атомом азота и R этом случае является только атомом водорода, в других случаях R может быть также

5 Ci-С4-алкилом, С -С4-алкоксигруппой или атомом галогена; В означает группу

CH, }, мли Я

Х"

В где А и В имеют укаэанные значения, подвергают циклизации в присутствии основания. где Х вЂ” атом кислорода или серы, .о т л и,ч а ю шийся тем, что соединение

15 формулы И