Способ получения производных имидазола

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ 4

О

; Ы

: СО

; 6д

1 (21) 4613489/04 (22) 07.02.89 (31) 19336A/88 (32) 08.02.88 (33) IT (46) 28.02.93. Бюл. N 8 (71) И.С,Ф., С.п.А,(IT) (72) Марио Пинца, Карло Фарина, Альберто

Черри и Мариа Тереза Риккабони (IT) (56) Марио Пинца, Карло Фарина, Альберто

Черри и Мариа Тереза Риккабони (1Т) (56) Гетероциклические соединения. Под ред. P. Эльдерфильда, M,: Мир, 1968. (54) С ПОСО Б ПОЛУЧЕНИЯ П РОИ3 В ОДНЫХ ИМИДАЗОЛА (57) Использование; в качестве ноотропных средств в медицине. Сущность изобрете.ния: продукт: производные имидазола обИзобретение относится к способу получения новых производных имидэзола, обладающих ценными фармакологическими свойствами и которые могут найти применение в медицине, Цель изобретения — способ получения новых производных имидазола, обладающих более высокой ноотропной активностью.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных имидазола общей формулы 1 Н1 Rii, х, где при и = 2; R> — водород, CI-Ñ4-алкил, СЙ2СОКН2 или CHzCOOR4. где R4 — С1-С4алкил; Rz — водород, С1-Св-алкил, бензил или гидроксиметил; Вз — водород, C>-C4-ал„„! 3 „„1799383 АЗ (Я) 5 С 07 0 487/04 // А 61 К 31! 395 (487/04, 235;02, 209:02) щей формулы й11 (cn,1„.+н 0 3 — N+q где при и = 2;

R> — водород. С1-С4-алкил, CHzCONHz или

CHzCOOR4, R4 — С1 — С4-апкил; Rz — водород, C> — Сб-алкил, бензил или гидроксиметил; Яз — водород, С1 — С4-алкил, аминокарбонил, карбоксил или группа COOR4, при n = 3 или

4; R>, Rz и Яз — водород. Реагент 1: имидазолалкилкарбоновая кислота общей формулы

Ri

"з о „ „, где КБ — водород, 2)3 ОР5

С1-С4-элкил или бензил. Реагент 2: эфир галоидуксусной кислоты Hà HalCHzCOOR4, Условия проведения процесса: нагревание при 120 — 130 С. 1 з.п.ф-лы, 3 табл. кил, аминокарбонил, карбоксил или группа

COOR4, где R4 — указанные значения; при n=

- 3 или 4 R>, Rz и йз — водороды, заключающийся в том, что циклизуют соединение общей формулы Il g

oNR3

ВЯ "-Вн )„сося, где R> — водород или С1-С4-алкил; Кз — водород, Ci — С4-алкил; Rz — указанные значения при условии, что и принимает указанные значения, а ЯБ — водород, С1-С4-алкил или бензил, и выделяют полученное соединение, или при необходимости алкилируют соединение i, где R> = Н, соответствующим сложным эфиром галоидуксусной кислоты

HiICHzCODR4 для получения соединения I, где R> — группа CHzCOOR4, или ри необходимости в последнем превращают сложноэфирную группу в аминокарбонильную; или

1799383

-10Сп иатпри необходимости соединение !, где Яз — барботируют водород при 5-10 С при аткарбоксил, превращают в соединение !, где мосферном давлении втечение 20ч. КаталиРз — сложноэфирная или амидная группа. затор удаляют и раствор упаривают, в

Предпочтительно проведение циклиза- результате получают 97,6 r (99 ) целевого ции в присутствии гидроокиси аммония. 5 соединения: Rf = 0,41 (пластинки с силикаП имеры иллюстрируют способ по изо- гелем, элюент:циклогексан-этилацетат 6:4). бретению и фармакблогическую активность ЯМР (СРС!з): д, м,д. = 12,5 (д, = 1 Гц, рим р

1Н

СНО);3,85(д, I=6 Ãö,2 Н, СООСН);2.80-2,40

Получение 1; (c.а„4 Н; СНгСHzCO); 2,10 — 1,70 (с.а„1 Н, А) Изобутил (Е)-4-гидрокси-2-бутеноат, 10 CHgCHMez); 0,90 (д, = 6 Гц. 6 Н, СНз). MC

К охлажденному льдом раствору изобу- (E.I„70 эВ, 1,5 мА) m/z = 103 (M-СзНзО)+, 85 тил 3,4-эпоксибутаноата (300 г, 1,9 моль) в (M — СзНь02)+, 57 (М-С!НьОз), толуоле (2,5 л) добавляют частями гидрид Пример 1. А) Изобутил(Е)-1-бензилокнатрия (55 суспензия в масле, 3 r, 0,07 сикарбонил-4-оксо-2-имидазолдинакрилат. моль). Раствор перемешивают при 0-5 С в 15 К раствору изобутил (Е)-4-оксо-2-бу етечение 1 ч, затем снова добавляют 55 .ноата (11 r, 70,43 ммоль) в толуоле добавлягидрид натрия (3 г, 0,07 моль). После пере- ют бензилоксикарбонилглицинамид (14,67 мешивания при комнатной температуре в r, 70,4 ммоль) и моногидрат р-толуолсульфотечение 1 ч раствор промывают раствором кислоты (0,67 г, 3,5 ммоль). Смесь кипятят в (0,4 л}, содержащим 10 хлористоводород- 20 колбе с обратным холодильником в аппараную кислоту (60 мл), а затем еще два раза те Дина-Старка в течение 4 ч. (300 мл каждый раз). Органический раствор Полученный раствор охлаждают, осадок высушивают безводным сульфатом натрия отфильтровывают, а фильтрат промывают и упаривают досуха. В результате перегон- насыщенным раствором бикарбоната наки остатка получают 175 г(58,3 ) целевого 25 трия (50 мл) и солевым раствором (50 мл). соединения в виде бесцветного масляни- Органическую фазу. высушенную безводстого вещества, т. кип. 89 — 90 С (0,5 мм рт. ным сульфатом натрия, упаривают досуха. ст,). ЯМР (СОС!з): д, м.д. 7,05 (д, = 15 и 4 Осадок хроматографируют на колонке с сиГц, 1 Н, CH = СН вЂ” C0); 6,12 (д, = 15 и 2 Гц, ликагелем (этилацетат-циклогексан 1:1), 1 Н, СН - СН вЂ” СО),4,40(с.а.,2 Н, СН ОН). 30 Собранные фракции упаривают, а остаток

МС(Е.I..70ýB,1,5MA) m/z=127(M-СЙ ОН), растирают с диизопропиловым эфиром, в

85 (M-СзНьОз) результате получают 7,72 r (31,6 ) целевого

B) Изобутил (Е)-4-оксо-2-бутеноат. соединения в виде белого твердого вещестК суспензии хлорохромата пиридиния ва,т, пл,97 — 100 С, ЯМР(СОС!з): д, м.д. 6,80 (100 г, 0,463 моль) в дихлорметане (350 мл) 35 (АВХ, !дБ = 15 Гц, !дх = 7 Гц. IH,СН = СН-СО), добавляют раствор изобутил (Е)-4-гидро- 6,15 (с.а., IH, СН вЂ” СО), 5,70 (ABX, !дц=7 Гц, ксикротоната (50 г, 0.316 моль) в дихлорме- СН=СН вЂ” СН), 4;10 и 3,97 (кв. типа АВ, = 16 тане (150 мл). Внутренняя температура Гц, COCHER), MC(E.I.,70ýÂ,1,5мА)m/z=346

Постепенно возрастает до 40 С и переме- (М), 239 (М-С7Н70), 91 (С7Н7 ). шивание продолжают в течение 2 ч без ох- 40 В) Изобутил 4-оксо-2-имидазолидинплаждения. Затем добавляют диэтиловый ропаноат. эфир, а всплывший слой декантируют. Не- К раствору изобутил (Е)-1-бензилоксирастворимый осадок дважды промывают карбонил-4-оксо-2-имидазолидинакрилата

300 мл порциями диэтилового эфира. Ком- (7,7 г, 22,2 ммоль) в 96 этаноле (220 мл) бинированные органические растворы про- 45 добавляют 5 палладий на угле (0,5 r) и о пускают через рыхлую прокладку из барботируют водород при 20 С при атмосфлоризина, фильтрат упаривают и остаток ферномдавлении втечение 2ч, Катализатор перегоняют, в результате получают 45,3 г удаляютирастворупаривают,а полученный (91,6 ) целевого соединения в виде масля- осадок растирают с диизопропиловым эфинистого светло-желтого вещества, Rf - 0,5 50 ром и получают 4,1 r (86 ) целевого соеди(пластинки с силикагелем, циклогек- нения, т. кип. 50 — 52 C, SIMP (СОС!з): д, м.д, сан/этилацетат 6:4). ЯМР (СОС!з): д, м.д. 4,5(т, I = 6 Гц, N — СН-N), 3,10 (с, 2 Н. N-СНг9,80 (АХ, 1 Н, СЦО), 6.98 и 6,75 (ABX, IAB - СО). MC (Е.!., 70 эВ, 1,5 мА) m/z = 214 (М ), 15 Гц. 2 Н, СН = СН). MC(Е,IÄ 70 эВ, 1,5 MA) 157(М-СnНg) . 85(M-СтН зОг) .

m/z - 155 (M — Н . 85 (М вЂ” СЗНз02), 55 С) 2,5-диоксогексагидро-1Н-пирроС) Изобутил 4-оксобутаноат. ло(1,2-а)имидазол;

К раствору изобутила (E)-4-оксо-2-буте- Изобутил 4-оксо-2-имидазолидинпроноата(97 r,0,62 моль) в 96 этаноле(800 мл) паноат (4 r, 18,7 ммоль) перемешивают при добавляют 5 палладий на угле (9,7 г) и 120 — 130 С(внешняя температура) в вакууме

1799383 в течение 3-5 ч. Остаток растирают с этилацетатом и получают 0,75 r (28,6%) целевого соединения, т. пл. 155-157 С, ЯМР (СОС!з): д, м.д. 5,45 (т, I = 6 Гц, 1 Н, СЦ). 4,23 и 3,60 (кв. типа АВ, I = 16 Гц, 2 Н; COCH2N), МС(Е.I., 70 эВ, 1,5 мА) m/z = 140 (М ), 97 (М вЂ” CONH) .

Пример 2. 2,5-Диоксо-7а-метилгексагидро-1Н-пирроло{1,2-а)имидазол.

К раствору глицинамидгидрохлорида (18,4 г, 0,166 ммоль) в воде, рН которого доведен до 9,5 добавлением 10% гидроокиси натрия (около 60 мл), добавляют этил

4-оксопентаноат (20 r, 0,139 моль). Раствор кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения растворитель упаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорометан — метанол 9;1), в результате получают

4,5 r (21%) целевого соединения, т. пл.—

187 — I89 С. ЯМР (СОС!з): д, м.д. 4,17 и 3,53 (кв. типа AB, = 16 Гц, 2 Н, ИСН2СО), 1,5 (с, 3 Н, С Н з). М С (Е, I., 70 э В, 1,5 мА m/z = 154

{M ), 139 (М вЂ” СНз), 111 (С вЂ” СО Н) .

Пример 3, (ЗЯ-3.7а-Диметил-2,5-диоксогексагидро-1Н-и ирроло(1,2-а)имидазол.

1.-Аланинэмид гидрохлорид (20,7 г, 0,166 моль) и атил 4-оксопентаноат (20 г, 0,13 моль) подвергают взаимодействию в соответствии с методом, описанным в примере 2, и получают 4,5 г (19,1%) целевого соединения, т. пл, 228-230 С (с разложением), (а )о = + 50,7 (с = 3, HzO). ЯМР (СОС!з): д, м.д. 7,95 (шир, с., 1 Н, NH): 4,30 (кв., = 8

Гц, 1 Н, СНСНз); 3,00 — 2,10 (с.a„4 Н, CHzCHz); 1,60 (с, 3 Н, С вЂ” СНз); 1,45 (д, I = 8

Гц, 3 Н, СНзСН). MC (Е.!., 70 эВ. 1,5 MA) m/z

= 168 {M ), 153 (М-СНз)+, 125 (М вЂ” CHNO), 112 {М вЂ” СзН40)+, Пример 4. {3R, S)-3,7а-Диметил-2,5диоксоге кса гидро-1 Н-и и ррол o{1,2-а)имидазол, 0,,1-Аланинамид гидрохлорид (6,9 г, 0,055 моль) и атил 4-оксопентаноат (6,7 r, 0,043 моль) подвергают взаимодействию в соответствии с методом, описанным в примере 2, и получают 1,65 r (22,8%) т. пл. 184192 С. ЯМР (DMCO — dg): д, м,д. 8,80 (шир. с., 1 Н, Н); 3,90 (кв, = 7,5 Гц, 1 Н. СНСНз)

3,00 — 2,00 (с.а., 4 Н, CHzCHz); 1 42 (с, 3 Н, С вЂ” СНз); 1,22 (д, = 7,5 Гц, 1 Н, СНСНз).

Пример 5. А) Изобутил (4S)-4-метил5-оксо-2-имидазолидинп ропаноэт, К суспензии L-эланинамидгидрохлорида (2,4 г, 19,3 ммоль) в бутаноле (20 мл) добавляют изобутил 4-оксобутаноат (3 г, 18,96 ммоль) и карбонат натрия (1 г, 9,4 ммоль) и смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в те <ение 7 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха. Остаток хроматогрэфируют на силикагеле (дихлорметан-метанол

9:1) и получают 0,87 r (20%) целевого соеди5 нения, Хлористоводороднэя соль: т, пл. 146148 С (с разложением). ЯМР (DMCO-dr): д, м.д. 9,20 (шир. с., 1 Н, CONH); 4,80 (т, = 6

Гц, 1 Н, HN-СН-NH; 4,00 (кв., = 8 Гц, 10 СНСНз); 3,83 (д, I = 6 Гц. 2 H. COOCHz): 3,40 (шир. c„1 Н, СНИЦСН); 2,90-2,65 (c,а„1 Н, СН2СО); 2,25 — 1,75 с,а., 3 Н, CHzCHzCO u

СН(СНз)2); 1,37 (д, I = 6 Гц, 3 Н, СНзСНИН);

0,87 (д, I = 6 Гц. 6 Н. СН(СНз)2), MC (Е.l., 70

15 эВ, 1,5 мА) m/z = 228 (M ), 171 (M — С4Нд) . 155 (M — C4HgO), 99 (М вЂ” СтН зОг)

В) (ÇS)-2,5-Диоксо-Ç-метилгексагидро1 Н-и и ррол о(1,2-а)и мида зол.

Изобутил (4S)-4-метил-5-оксо-2-имида20 золидинпропаноат (0,870 г, 3,8 моль) перемешивают без растворителя в течение 5 часов при 110 — 120 С (внешняя температура), Остаток хроматографируют на силика25 геле(дихлорметан — метанол 9:1). Собранные фракции упаривают и остаток растирают с диэтиловым эфиром, в результате получают

0,4 г (68,2%) щелевого соединения, т. пл.

126 — 129 С. ЯМР (СОС!з): д, м.д, = 8,02 (шир.

30 с., 1 Н, CONH); 5,35 (ò, = 5 Гц, 1 Н, NCHNH), 4,30 (кв., I = 8 Гц, 1 Н, ИСНСНз); 2,90 — 1,80 (с,а., 4 Н, COOCHzCHz); 1,38 (д, = 8 Гц, 3 Н, СНЗСН). MC (Е.I.. 70 эВ, 1,5 мА) m/z = 154 (M ),.139 (M — СНз), 111 (M — CHNO) . 98 (M35 СзН О) .

Пример 6, (ЗВ, S)-2,5-Диоксо-Ç-метилгексагидро-1Н-пирроло(1,2-а)имидазол, !

=Аланинамид гидрохлорид (6,9 г, 0,055моль) и изобутил 4-оксобутаноат (7,3 г, 0,046

40 моль) подвергают взаимодействию согласно методу, описанйому в примере 2, и получают целевое соединение, 1,7 г(24%), т. пл.

84 — 86 С. ЯМР (0МСО-de): д, м,д. 8,55 (шир; с„1 Н, NH): 5,20 (т, = 5 Гц. ПСНПН); 3,92

45 (кв., = 6,5 Гц. 1Н. СНСНз): 2,85-1,50 (с.а., 4

Н, CHzCHg); 1.17 (д, = 6 5 Гц, 3 Н, СНСНз).

MC (Е !., 70 эВ, 15 мА) m/z = 154 (M ), 111 (М вЂ” CHNO) . 98 {М вЂ” СзН40) .

Пример 7. А) Изобутил {4S)-4-изобу50 тил-5-оксо-2-имидазолидйнпропаноат, L-Лейцинамид гидрохлорид (3,2 г, 19,2 ммоль) и изобутил 4-оксобутаноэт (3 r, 18,96 ммоль) подвергают реакции по методу, описанному в примере 5А и получают 1,7 г (33%)

55 целевого соединения, Хлористоводородная соль: т.пл. I87-188 С (с разложением). ЯMP (ДМСО-бв): д, м.д, 9,23 и 9,18 (шир. с.,1Н

CONH): 4.92 и 4,85 (т., I = 6 Гц, 1 Н. Н С HNH);

4,10-3.80 (с.а., 1Н, СОСНИН); 3,82 (д. = 6

1799383

50 ре 2, и получают 1 г (22,6%) целевого соединения, т. пл. 154-157 С.

Пример 10. Этил-2,5-диоксогексадро-1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол-1-ацетат, . Смесь 2,5-диоксогексагидро-1Н-пирроло (1,2-а)имидазола (0,5 г, 3,57 ммоль), бромид тетрабутиламмония (О;57 r, 1,78 ммоль) и карбонат калия (2,5 г, 17,8 ммоль) в сухом ацетонитриле (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Этилбромацетат (0,5 мл, 4,53 ммоль) добавляют к смеси и суспензию нагревают в течение 2,5 ч при 60 С. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле

Гц, 2Н. COOCHz); 2,70 — 2,40 (с.а., 2Н, СН2СО); 2,20-1,55 (с.а„СНСН2СН(СНз)2, ИНСНСН2СНг и СООСН2СН(СНз)2); 0,92 и

0,87 (д, I = 6 Гц, 12Н, СН(СНз)2. МС (Е.l., 70 эВ, 1,5мА) m/z= 270(M ),213(М-С<Нg), 141 5 (M Ñ7Í qOz)

В) (3S)-2,5-Диоксо-З-изобутилгексагидро-1Н-пирроло(1,2-а)имидазол, Изобутил (4)-4-изобутил-5-оксо-2-имидазолидинпропаноат (1,4 г, 5,4 ммоль) на- 10 гревают при 130 — 140 С (внешняя температура) в-течение 5 ч. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол 9:1) и получают 0,45 г (45%) целевого соединения, т. пл. 156 — 157 С, ЯМР 15 (СОС!з); д, м.д, 7,35 (шир, с., 1H, CONH);

5,30 {с, l = 6 Гц, 1Н, NCHNH); 4,22 (с.а., 1Н, NCHCO); 2,75-1,40 (с.а„7Н, СН2СН); 1,03 и

0,90 (д, l = 6 Гц, 6Н, С Нз). MC (Е.!., 70 эВ, 1,5 мА) m/z = 196 (M+), 140 (M-СзН О), 84 (M- 20

С6Н1оПО) .

Пример 8. 2,5-Диоксо-1-этилгексагидро-1 Н-пирроло(1,2-а-)имида зол.

Глицинэтиламидгидрохлорид (2,1 r, 15 ммоль) и изобутил 4-оксобутаноат (2 г, 12,6 25 ммоль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, и получают 0,5 г (23,5%) целевого соединения в виде вязкого маслянистого вещества. Rf = 0,51 (пластинки с силикагелем, 30 элюент; дихлорметан-метанол 9:1).

ЯМР (СОС!з): д, м.д.5,27 (т, = 6 Гц, 1Н, N-CH-N); 4,20 и 3,45 (кв, типа АВ, l = 17 Гц, 2Н, N — CHz — СО). 3,25 (кв„ l = 7 Гц, СН, NCHzCHa); 2,70 — 1,75 {c.à., 4 Н, 35

СОСН2СН2СН); 1,12 (т, l = 7 Гц, ЗН, СНз). MC (Е,l., 70 эВ, 1,5 мА) m/z = 168 (М ), 112 (МСзН40)+, 97 (M — С4НтО) .

Пример 9. 2,5-Диоксогексагидро-1Нпирроло(1,2-а)имидазол. 40

Глицинамид гидрохлорид (4,2 г, 38 ммоль) и изобутил 4-оксобутаноат (5 r, 31,6 ммоль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в приме(этилацетат-ацетон-метанол 6:3:1), в результате получают 1,7 г (92%) целевого соединения, т. пл, 75-80 С, ЯМР (СОС!з);д, м.д. 5,40 (с.а., 1Н, N—

СН вЂ” Н); 4,21 (кв, I = 7,2 Гц, СООСН2СНз); 4,32 и 3,68(кв. типа АВ, = 16,9 Гц, 2Й, NCHzCO);

4,30 и 3,80 (кв. типа AB, = 17,8 Гц, 2Н, СН2СООЕт); 2,80-1,70 (с.а„4Н, СН2СН2), 1,28 (т, = 7,2 Гц, 3Н, СООСН2СНз). MC (Е,l., 70 эВ, 1,5 мА) m/z = 226(M ). 153 (М вЂ” COzEt)+;

140 (M — СН2СОЕт) .

Пример 11, 2,5-Диоксогексагидропирроло(1,2-а)имидазол-1-ацетата (1,4 г, 6,18 ммоль) в метаноле (25 Mfl) насыщают аммиаком при 0 С. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают, получают 0,9 г (75%) целевого соединения, т. пл. 182-185 С, ЯМР (ДМСΠ— дв): д, м.д. 7,50, и 7,10 (2с, 2Н, СО! ч Нг); 5,25 (с,а., 1Н, N — СН вЂ” N); 3,94 и 3,55 (кв. типа АВ, i = 16 Гц, 2Н, N — CH2CO); 3,85 и

3,70 (кв. типа АВ, = 16,5 Гц, 2Н, N—

CHzCONHz); 2,90 и 1,90 (с.а., 4Н, CHzCH2).

МС (Е.А„70 эВ, 1,5 мА) m/z = 139 (M—

СН2СОМН2) .

Пример 12. А) Изобутил (4S)-4-бензил-5-оксо-2-имидазолидинпропаноат.

К раствору 1-фенилаланинамидгидрохлорида (20 г, 0,1 моль) в.воде (200 мл), рН которого доведен до 8,2 с помощью 10% гидроокиси натрия (около 35 мл), добавляют изобутил-4-оксобутаноат (16 r, 0,1 моль), Раствор кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения раствор экстрагируют дихлорметаном (4 х 200 мл). Органическую фазу упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан-метанол 9:1) и получают 6 г (20%) целевого соединения в виде маслянистого вещества, которое было охарактеризовано гидрохлоридом, т. пл, 152 — 155 С (c разложением) после кристал,лизации из этанол-диэтиловый эфир), SiMP (ДМСО-с!в, СОС!3): д, м,д. 9,25 (шир,с„1Н, CONHj; 7,6 — 7,,1 (с.а., 5Н, Phg), 4,90 (т, = 6,1 Гц, 1Н, NHCQNH); 4,17 (т, =

-6,1 Гц, 1Н, CHCHzPh); 3,84 (д, l =. 6,9 Гц,2Н, COOCHzCH); 3,35 (с,а., 2Н. CHyPh); 2,501,60 {с.a„5H, СН2СЦ2СОО, СН2СН(СНз)2, MC (Е,l„70 эВ, 1,5 мА) m/z = 304 (M ), 213 (М-С7Н7), 84 {СЗН4! !20)

В) (3S)-3-Бензил-2,5-диоксогексагидро1 Н-и и рроло-(1,2-а)имидазол.

Раствор изобутила (4S)-4-бензир-5-оксо-2-имидазолидинпропаноата (2,3 г, 7,33 ммоль) в Топуопе (100 мл) кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 8 дней.

После упаривания растворителя остаток

1799383

10 хроматографируют на силикагеле (дихлорметан-метанол 9:1). Соответствующие фракции собирают и упаривают; остаток растирают с диэтиловым эфиром, в результате получают 850 мг (50%) целевого соеди. нения, т,. пл. 141 — 145 С, ЯМР (СОС!з): д, м.д. 7,25 (с, 5Н, PhH): 7,02 (шир,с., 1Н, Н);

4,52(т,1=4,5 Гц, 1Н, PhCHzCH): 4,37(т, 1=5

Гц, 1Н, КСНКН); 3 13 (д, 1 = 45 Гц, 2Н, PhCHz); 2,80 — 1,6 (c,à„4Í, СЦгСН !. МС(Е.I„

70 эВ, 1,5 мА) m/г = 230 (M+) 139 (M — С7Н 7) .

91 (С7Нт)+, 84 (С4НбКО) .

Пример 13. (3S)-Ç-Гидроксиметил-2,5диоксогексагидро-1-пирроло(1,2-а)имидазол.

1-Серингидрохлорид (10 г, 0,071 моль) и изобутил-4-оксобутаноат (11,25 г, 0,071 моль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, и после хромэтогрэфирования на силикагеле (дихлорметан-метанол 8 2) получают 2,3 г (19%) целевого соединения, т. пл, 150 — 162 С. ЯМР (ДМСΠ— dg): д, м,д, 8,57 (шир. с., 1Н, NH); 5,15 (т, 1 = 5 Гц, 1Н, N — СН—

NH): 4,97 (АВСХ система, 1Н, CHzOH): 3,883,81 (АВСХ система, 2Н, CHCHzOH);

3,87-3,40(АВСХ система, 2Н, CgzOH); 2,851,52 (с,а., 4Н, СНг — CHzj. МС (Е.!.. 70 эВ, 1,5 мА)m/z=140(M-СНБО),84(СзН4Н О и, как побочный продукт, 0,25 r изобутил (4S)-4гидроксиметил-5-оксо-2-имидазолидинпро пэноата, т, пл. 61-75 С, ЯМР (ДМСО-de): д, м.д, 8,1 (шир. с., 1H, CÎNH); (c.à., 2Н, NHCHNH, СН), 3,75 (д. I = 6.1 Гц, 2Н, СООСНрСН); 3,55-2,90 (с.а., 4Н, NH, СЦ—

СН2 — OH); 2,50 — 2,30 (с.а., 2Н, СНрСОО); 2,001,40 (с.а„ЗН, СН (СНз)г, СН СНгСОО): 0,84 (д, 1 = 6,1 Гц, 6Н, СН(СНз)2, МС (Е.1„70 эВ, 1,5 мА) m/z = 213 (М вЂ” СН20Н), 115 (С6Нзз02), 83 (СзН 5020), Il р и м е р 14. А) 2-Карбокси-4-оксо-2имидазолидинп ропионовая кислота.

Раствор 2-оксоглутаровой кислоты (10 r, 0,068 моль), глицинэмидгидрохлорида (8,3 r, 0,075 моль) и гидроокиси натрия (8,2 г, 0.205 моль) в воде (120 моль) кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч, После охлаждения раствор доводят до рН =2,5, и полученный осадок собирают фильтрованием, высушивают в вакууме при 60 С и в результате получают 5,9 г (43%) целевого соединения, т. пл, 202 — 205 С. ЯМР (ДМСО—

de): д, м.д. 8,5 (с. ";H, CONH): 7,00 — 4,00 (шир,с., ЗН, NH, СООН); 3,22 и 3,18 (кв, типа

АВ, 1= 16 Гц, 2Н, КНСНгСО); 2,40-1,75 fc.à., 4Н, CHzCQzCOOH). МС (Е.I„70 эВ, 1,5 мА)

m/z = 140 (М вЂ” HzO-СООН), 84 (CaH4z0) .

В) 2,5-Диоксогексагидро-1Н-пирроло(1.2-а)имидэзол-7а-карбоновая кислота, Смесь 2-ка рбокси-4-оксо-2-имидазолидинпропионовой кислоты (2 r, 9,89 ммоль), гексэметилдисилазана (20 моль) и триметал- хлоросилэна (10 мл) в сухом ацетонитриле

5 (50 мл) кипятят в колбе с обратным холодильником в токе азота в течение 4 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (20 мл), содержащем

10 несколько капель концентрированной соляной кислоты, и перемешивают в течение 10 мин. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха.

ОстатЪк растирают с ацетонитрилом и кри15 сталлизуют из тетрагидрофурана (250 мл), в результате получают 0,9 г (50%) целевого соединения, т. пл. 207 С (с разложением), ЯМР (ДМСΠ— бв): д, м,д. 9,20 (шир. с., 1Н, Ng): 3,82 и 3,46 (кв. типа AB, I = 16,8 Гц, 2Н, 20 NCHzCO); 2,90 — 1,80 (с.а., 4Н, СН вЂ” СНг). MC (Е, !., 70 эВ, 1,5 мА) m/z = 184 (М ), 139 (МCOOH), 83 (СзНзК20) .

Пример 15. Этил 2,5-диоксогексагидро-1Н-пирроло(1,2-а)имидазол-7а-карбокс

25 илат.

Раствор 2,5-.диоксогексагидропирроло1Н-(1,2-а)имидазол-7а-карбоновой кислоты (0,8 г, 4,34 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают до О С, добавляют окса30 лилхлорид(0,56 г,4,34 ммоль) и каплю диметилфармамида и перемешивают в течение 2 ч при 0 С, затем перемешивают в вакууме при комнатной температуре в течение 10 мин. После охлаждения до 0 С добавляют

35 4-диметиламинопиридин (0,53 г, 4,34 ммоль) и сухой этанол (2 мл). Суспензию перемешивают в течение.30 мин при 0 С и еще 30 мин при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают в ва40 кууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (этилэцетат-метанол 95;5), в результате получают 0,45 г (49%) целевого соединения, т. пл. 116 С. ЯМР (ДМСΠ— de): д, м,д. 9,22 (шир.с„1Н, КЦ), 4,16 (кв., I = 7,4 Гц, 45 2Н, СООСН2СНз); 3 85 и 3,48 (кв. типа АВ, 1

= 14,8, 2Н, NCHzCO); 2,95 — 2,05 (с,а., 4Н, Ctj2CUz); l,г (т, = 7,4 Гц, ЗН, СООСН СНз .

МС(Е.I., 70эВ, 1,5 мА) m/z= 183 (M-CzHg)

139 (М вЂ” C00CzHs), 83 (СзНзМО)

50 Пример 16, 2,5-Диоксогексагидро1 Н-пир роло(1,2-а)имидазол-7а-ка р боксамид.

Охлажденный льдом раствор этил-2;5диоксо-1Н-гексагидропирроло(1,2-э)имида

55 зол-7а-карбоксилата (2,55 г, 12 ммоль) в сухом метаноле (20 мл) обрабатывают насыщенным раствором аммиака в метаноле (40 о мл) и перемешивают в течение i ÷ при 0 С.

Осадок собирают, промывают ацетоном и

1799383

12 высушивают, получают 1,7 г (77 ) целевого соединения, т,пл. 295ОС (с разложением).

ЯМР (ДМСО-dg): д, м.д. 9,05 (шир. с., 1Н, NH); 7,50 (шир. с„ЯН, СОИНг); 3;80 и 3,50 (кв. типа АВ, I = 14,8 Гц, 2Н, NCHzCO): 2,85- 5

1,95 (с,а„4Н, СНгСНг). Мс (E.I„70 эВ, 1,5 мА) m/z = 139 (M-СОИНг), 83 (СзНзИгО) . . Пример 17. 2,5-Диоксо-1Н-октагидроимидазол(1,2-а)пиридин.

Глицинамидгидрохлорид (4,24 г, 38,4) и 10 метил-5-оксопентаноат (5 мл, 38,4 ммоль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, в результате чего получают 1,8 r (307) целевого соединения, т.пл, 170 — 174 С. ЯМР 15 (ДМСΠ— бв): д, м,д. 8,65 (шир. с„1Н, CÎNH);

5,10-4.85 (с,а„1Н, NCHNH); 3,90 и 3,55 (кв. типа АВ, - 14,8 Гц, 2Н, N-СНг-СО); 2,401,,10 (с.а„6Н, CHzCHzCkz). МС (Е.l„70 эВ, 1.5 мА) m/z - 153 (М-Н), .1 11 (M-.CONH)*, 84 20 (СзН4ИгО)+. .Пример 18. А) Метил-4-оксо-2-имидазолидинпентаноат.

Глицинамидгидрохлорид (6,73 г, 0,061 моль) и метил 6-оксо-гексаноат (8,9 мл, 0,061 25 моль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в приме. ре 2, в результате чего получают 0,93 r (7,6 ) целевого соединения, т. пл. 58-60 С(с разложением). ЯМР (ДМСО-бв): д, м,д. 8,10 30 (шир. с., 1Н, СОИЦ); 4,50 — 4,15 (с.а., 1Н;

NMCHNH); 3,55 (с, ЗН, COOCHg); 3,20 (шир. с., 1Н, CHzNHCH); 3.05 (с, 2Н, NHCHzCO);

2,45 — 1,10 (с.а., 2Н, СНгСОО); 1,80-1,10 (с.а., 6Н, CHzCHzCHzCkzC0O). МС(Е.I .. 70 эВ, 1.5 35 мА) m/z = 200 (M+), 169 (M-OCHP, 85 (СзН5ИгО)+, В) 2,5-Диоксо-1Н-октагидроимидазо(1,2-а/азепин.

Раствор метил 4-оксо-2-имидазолидин- 40 петаноата (1 г, 5 ммоль) в толуоле (300 мл) кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 80 ч. После охлаждения раствор упаривают. а остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан — метанол 9:1), пол- 45 учают 0,2 r (23%) целевого. соединения, т, пл.

175-176 С. ЯМР (ДМСО-бв): д, м,д. 8,60 (шир. с., 1Н, СОИ!,О; 5,35-5,10 (с.а„1Н, ИСНИН); 3,70 (с, 2Н, NCHzCO); 2,60 — 2,10 (с,а., 2Н, СфСНгСОИ); 2,10-1,10 (с.а., 6Н, 50

СНгСНгСНг); MC (Е,l., 70 эВ, 1,5 мА) m/z168 (M ). 85 (CzHzNzO) .

Пример 19, Изобутил 3-бензил-5-оксо-2-имидазолидинпропаноатгидрохлорид.

Раствор N-бензилглицинамида (3,7 r, 55

0,022 моль) и изобутил 4-оксобутаноата (4 г, 0.023 моль) в диоксане (40 моль) и воде 10 мл) нагревают в течение 10 ч при 100 С.

После охлаждения растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают 10 соляной кислотой (6 мл), полученный осадок собирают и растирают с ацетоном, получают

3,6 г (47 ) целевого соединения, т. пл. 177 С (с разложением).

ЯМР (ДМСΠ— dg): д, м.д. 9,2 (ш.с, 1Н, NH),7,80-7,30(са,5Н, PhH); 4,90(т, -5 Гц, 1Н, N-СН вЂ” NM); 4,50 и 4,30 (кв: типа АВ, =

=13 Гц, 2Н, CHzPh): 3,80 (д, I = 6,1 Гц, 2Н, СООСНгСН): 3,68 (с, 2 Н, CONHzN); 2,65 — 2,35 (с.а., 2Н, СНгСНгСОО); 2,20-1,50 (с.а.. ЗН, СН(СНз)г и CHzCHzCÎO); 0,88 (д, I = 6,1 Гц, 6Н, СН(СНз)г, MC (Е.!,. 70 эВ, 1,5 мА) m/z =

=304 (М ), 175 (М-С7Н!зОг), 91 (СтНт), В) Изобутил 5-оксо-2-имидазолидинпропаноатгидрохлорид.

К смеси 10 палладия на угле(1 r) и 99 муравьиной кислоты (1 мл) в метаноле (25 мл) в атмосфере азота добавляют раствор изобутил 3-бензил-5-оксо-2-имидазолидинпропаноатгидрохлорида (1 r, 2,83 ммоль) и

99о муравьиной кислоты (1,25 мл) в метаноле (25 мл), Смесь перемешивают в течение 6 ч в атмосфере азота. После добавления воды (15 мл) и удаления катализатора растворитель упаривают, а остаток растирают с этанолом, получают 0,3 г (41 ) целевого соединения, т. пл. 136 — 140 С. Это же соеди-: нение получают также следующйм способом: водород барботируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 2 ч в смесь изобутил 2-бензил-5-оксо2-имидазолидинпропаноатгидрохлорида (2,2 г, 6,4 ммоль) и 10 палладия на угле (1,1

r) в воде-метаноле (2;1, 150 мл). Катализатор удаляют, растворитель упаривают при пониженном давлении, а полученный остаток растирают с этанолом, получают 1,4 г (90 ) целевого соединения, т. пл. 136-140ОС, ЯМР(ДМСО- сЬ):д, м.д. 11,1-9.50{шир. с„2Н, ИНг ); 9,20 (шир. с., 1H, CONH); 4,95 (т, = 62 Гц, 1Н, NHCHNH); 384 (д, =

=6,7,2Н, СООСНг); 3,65 (с, 2Н, ИСНгСО);

2,70-2,30 (с,а., 2Н, СНгСНгСОО); 2,25-1,60 (c.à., ЗН, СНгСНгСОО, СН(СНз)г); 0,87 (д, =

-6,7 Гц, 6Н, СН(СЦз)г. M С (Е. I „70 э В, 1,5 мА)

m/z = 214 (M ), 141 (М ОС Но), 85 (СЭН5ИгО)

С) 2,5-Диоксогексагидро-1Н-пирроло(1,2-а)имидазол.. Раствор изобутил 5-оксо-2-имидазолидин и ропаноатгидрехл о рида (1,4 г, 5,76 ммоль) в воде (100 мл) обрабатывают бикарбонатом натрия (0,54 г, 6,4 ммоль) и нагревают в течение 20 ч при 100 С. Раствор упаривают, а остаток хроматографируют на силикагеле (этилацетат-ацетон-метанол

6 3:1), в результате получают 300 мг (37 ) целевого соединения. т, пл, 155-157 С, 14

1799383

5

Пример 20, А) Этил 1-бензил-4-оксо2-имидазолидинпропаноат;

Сусйензию N-бензилглицинамида (35,5 г, 0,22 моль) и этил-4-оксобутаноата (31 г, 0,24 моль) в толуоле (370 мл) нагревают в течение 4 ч в аппарате Дина-Старка. После охлаждения смесь дважды экстрагируют

10% серной кислотой (200+ 100 мл). Водные экстракты нейтрализуют бикэрбонатом натрия и экстрагируют два раза толуолом (250 мл каждый раз). Органический раствор промываютт водой (100 мл), высушивают сульфатом магния, упаривают в вакууме, а полученное в результате маслянистое вещество растирают со смесью диэтиловый эфир-петролейный эфир (1:2), в результате чего получают 45 г (75%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества, т. пл.

60-62 С, ЯМР(СОС!з): д, м.д.7,5(шир. с., 1Н, NH):

7,30 (шир, с., 5Н, PhH); 4,5 — 4,25 (ABX, 1Н, СН™); 4,13 (кв., I = 6 9 Гц, 2Н, ОСНг): 4,00 и .3,52 (кв, типа АВ, I =- 12,4 Гц, 2Н, PhCHz); 3,37 и 3,02 (АВХ, I = 14,9 Гц, 2Н, ИСНгСО); 2,65—

2,30(с.а„2Н, СНгСНгСО); 2,20 — 1,15(с.а., 2Н, CHzCHzCO); 1,24 (т., I = 6,9 Гц, ЗН, СНз), MC (Е.l., 70 эВ, 1,5 мА) m/z = 276 (M ), 231 (M—

ОЕ), 185 (M — PhCHz) 175 (M — C5HgOz), 91 (PhCHг)

В) 2,5-Диоксогексагидро-1Н-пирроло(1,2-а)и мида зол;

К суспензии 10% палладия на угле (11,6 г) в воде (60 мл) добавляют раствор атил-3бензил-5-оксо-2-имидазолиди нпропаноата (58 r, 0 21 моль) и формиата аммония (52,9 r, 0,84 моль) в метаноле (580 мл). Смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в . течение 1 ч в токе азота.-После охлаждения до 40 С добавляют раствор 32% аммония (145 мл) и в течение 1,5 ч поддерживают температуру в пределах 40 — 50 С. После охлаждения до комнатной температуры удаляют катализатор, а раствор упаривают досуха. Остаток разбавляют водой (700 мл) и перемешивают в присутствии ионообменной смолы Amberlite IR 120 Н (200 мл) и

AmberIIte IPA 68 (200 мл) в течение 1,5 ч, Смолы отфильтровывают и промывают водой (600 мл). Чистый раствор упаривают в вакууме при 60 С и полученное в результате маслянистое вещество высушивают путем азеотропной дистилляции с этанолом, Полученный осадок растирают с ацетоном (75 мл) и получают 19,7 r (67%) целевого соединения в аиде белого твердого вещества, т, пл. 154 — 157 С, Фармакологическая активность, Соединения формулы были испытаны нэ крысах на активность против амнезии, вызываемой скополамином и выявляемой

55 по влиянию энграмму и на снижение концентрации ацетилхолина в гиппокампе.

Оценка воздействия на познавательную функцию и память проводилась на крысахсамцах Wistar (150 — 160 г) при помощи одноэтапного теста на пассивность при избегании.

При прохождении из светлого помещения в темное на конечности животных воздействовали электрическим током. После однократного воздействия животные должны были научиться избегать прохождения из светлого помещения в темное. Через 30 мин пбсле первой стадии (стадии обучения) оценивали познавательную способность (контрольная стадия) посредством пассивного поведения животных (в секундах) в период между введением животных в светлое помещение и вхождением в темное помещение, Познавательная способность значительно снижалась при введении

cK0n0ëàìèíà (0,63 мг/кг,c) за 60 мин до стадии обучения. За 30 мин до введения скополамина вводили внутрибрюшинно физиологический раствор или испытуемое соединение. Контрольную группу обрабатывали таким же способом, но только физиологическим раствором. В табл.1 приводятся результаты испытаний для соединений А (I, R1 = Rz = R3 = H u n = 2), В (I, R1 = Rz = H, R3= Ме и n = 2) и С (!, R t = H, Rz =- Яз = Me, n =

=2 и конфигурация при углероде в положении 3 является S) в сравнении с оксирацетамом, Табл,2 и 3 относятся к неотропной активности других соединений I.

Как следует из приведенных данных, минимальная активная доза оксирацетама

10 мг/кг, тогда как для соединений I она составляет 1 мг/кг.

Соединения относятся к числу малотоксичных.

Формула изобретения

1.Способ получения производных имидазола общей формулы

R1

В 1 . ?i, ° где при п = 2 Rt — водород, С1-С4-алкил, CHzCONHz или CHzC00R<, где  — С1 — С4алкил;

Rz — водород, Ct — С -алкил, бензил или гидроксиметил;

R3 eo40ðoè, С1 — С4-алкил, аминокарбонил. карбоксил или группа СООТГ !, где R4 имеет указанные значения; а при n = 3 или

4 Rl. RZ и ВЗ вЂ” водород, 1799383

15 2,Способ по п.1, отличающийся тем, что циклизацию проводят в присутствии гидроокиси аммония.

Таблица1

Испытание на крысах методом пассивного избегания. состоящим из одной стадии; действие соединения А и оксирацетама против амнезии вызванной скополамином (0,63 мг/кг с. ) а) В каждой экспериментальной группе использовалось двадцать крыс. в) Интервал времени=120 с. х) Тест Даннетта: меньше чем 0,05 против скополамина. хх) Тест Даннетта: меньше чем 0,01 против скополамйна. о т л и ч. а ю щ.и и с я тем, что циклизуют соединение общей формулы И

К1

О

R NH

Х -(сн24сООрь где R> — водород или С>-С4-алкил;

Вз — водород, С>-С4-алкил;

Rz имеет указанные значения при условии, что принимает указанные значения, а

Rs — водород, С>-С4-алкил или бензил, и выделяют полученное соедийение, или, при необходимости; алкилируют соединение I, где R> = Н, соответствующим сложным эфиром галоидуксусной кислоты

NalCHgC00R4 для получения соединения I, где й1 — группа CHgCOOR4, или при необ5 ходимости в последнем превращают сложноэфирную группу в аминокарбонильную или при необходимости соединения 1, где

Вз — карбоксил, превращают в соединение

I, где йз — сложноэфирная или амидная

10 группа.

1799383

17

18

Таблица2

Соединения формулы!

Таблица3

Испытание, проводимое на крысах, в целях оценки пассивного избегания.

Активность против амнезии, индукцированной скополамином (0,03 мгl кг)

Соединения 10-S а) Для каждой экспериментальной группы использовали 20 крыс, в) Промежуток времени составлял 120 с. х) Ounnett-тест< 0,05 по сравнению со скополамином. хх) Dunnett-тест< 0,01 по сравнению со скополамином,